密蓋息腎性骨病毒治療

1、20040907,1,,密蓋息腎科應(yīng)用及安全性,20040907,2,面臨的問題,骨質(zhì)疏松、骨折骨痛活性VitD治療后引起的高鈣血癥（30-67%的患者用藥2-3個月后會出現(xiàn)高鈣血癥）；且促進成骨細胞的同時也促進破骨細胞形成并增強其活性，,20040907,3,密蓋息-鮭魚降鈣素,1961年，H.Copp首次發(fā)現(xiàn)降鈣素在哺乳類由甲狀腺濾泡旁細胞在低等動物類由腮體細胞分泌,20040907,4,降鈣素的結(jié)構(gòu),32個氨基酸組成的多肽

2、在所有降鈣素中鮭魚降鈣素的生物活性最高，是人降鈣素的40-50倍是鰻魚降鈣素的生物活性的2倍密蓋息為人工合成鮭魚降鈣素,20040907,5,降鈣素的生理作用,一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)減輕疼痛改善情緒緩解緊張,抑制骨吸收減少骨鈣釋放入血（調(diào)鈣的主要作用）,降鈣素維生素D3PTH共同調(diào)節(jié)血鈣,增加尿鈣排出促進尿鈉、鉀、鎂、氯的排泄,20040907,6,解決問題一,骨質(zhì)疏松、骨折發(fā)生率增加,20040907,7,友誼醫(yī)院

3、透析室資料,212例維持透析患者（6個月以上）腰椎 BMD 0.9±0.16 mg/cm2股骨干 BMD 0.77±0.11 mg/cm2 正常 22人 （10.4%） 骨量減少 76人 （35.8%） 骨質(zhì)疏松 63人 （29.7%）

4、 嚴重骨質(zhì)疏松 51人 (24.1%),20040907,8,破骨細胞在吞噬骨頭，在骨小梁上形成吸收陷窩,給予降鈣素后，破骨細胞萎縮并失去活性,,降鈣素抑制骨吸收 降低骨轉(zhuǎn)換率,,20040907,9,,,鮭魚降鈣素能夠適度抑制骨轉(zhuǎn)換,降鈣素通過抑制破骨細胞前體向破骨細胞的轉(zhuǎn)化，減少破骨細胞的數(shù)量，抑制骨吸收。這種過程是可逆的,雙膦酸鹽直接作用于破骨細胞，干擾細胞內(nèi)代謝并導(dǎo)致破骨細胞調(diào)亡。這個過程是不可逆的,雙膦

5、酸鹽,,干擾破骨細胞代謝，導(dǎo)致細胞死亡,郭世紱，《骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)與臨床》。天津科學(xué)技術(shù)出版社，2001年，P495廖二元，《代謝性骨病》。人民衛(wèi)生出版社，2003年，P633,降鈣素,兩種骨吸收抑制劑作用機制比較,20040907,10,鮭魚降鈣素長期應(yīng)用減少再骨折風(fēng)險,,Chesnut III et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenop

6、ausal women with established osterporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fracture study. Am J Med. 2000; 109: 267-276,至少一次再發(fā)椎體骨折百分率（％）,鮭魚降鈣素＋鈣劑＋維生素D,鈣劑＋維生素D,0,5,10,15,25,30,35,40,29.6%,19.3%,,,,,36%,相對危險性降低（P=0

7、.03）,,,,,,,,,,,,,已發(fā)生1-5次椎體骨折的患者,隨機、雙盲安慰劑對照研究，入選1108名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，每日給予100IU(273人)、200IU (287人) 、400IU (278人)的鮭魚降鈣素或安慰劑(270人)治療5年。評估鮭魚降鈣素對患者新發(fā)椎體骨折的影響,20040907,11,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,髖部骨折,其他非椎體骨折,鮭魚降鈣素顯著降低非椎體骨折危險性,PROOF

8、 Study—— Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,發(fā)生骨折的患者百分比（％）,安慰劑,鮭魚降鈣素,,,9.3%,1.5%,8.2%,4.8%,*P=0.08,,,,,54%,43%,,,*,**,危險性降低,危險性降低,**P=0.02（所有劑量組 合并統(tǒng)計）,20040907,12,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,第1年,第2年,

9、第3年,第4年,第5年,RRR= 與安慰劑相比的相對危險性,,,安慰劑,鮭魚降鈣素200 IU,鮭魚降鈣素持續(xù)降低椎體骨折發(fā)生危險性,新發(fā)一處椎體骨折的患者百分比%,1,1,已有1-5處椎體骨折的病人中，新發(fā)椎體骨折的事件發(fā)生率持續(xù)降低,PROOF Study—— Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,,,,,,1P<0.20, *p< 0.05,,,

10、,20040907,13,解決問題二,骨痛,20040907,14,友誼醫(yī)院透析室資料,212例維持透析患者（6個月以上）骨痛發(fā)生率: 110人 占51.9% 非骨折及腫瘤的骨痛發(fā)生率 : 79人 占37.3%,疼痛導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的惡性循環(huán),,疼痛 骨折,骨吸收 增加,病情 加重,,,骨質(zhì)疏松的惡性循環(huán),活動減少臥床,,,,,,,20040907,16,降鈣素多種途徑快速解除骨痛,降鈣素

11、,調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞內(nèi)鈣離子濃度,抑制炎癥組織生成前列腺素,升高β內(nèi)啡肽,CNS受體,快速、直接,長期、間接,逆轉(zhuǎn)骨丟失,急性疼痛,慢性疼痛,,,,,,Azria M, et al. Possible mechanisms of the analgesic action of calcitonin. Bone. 2002;30(suppl):80s-83s,注：以上部分結(jié)果為動物研究結(jié)果,20040907,17,鮭魚降鈣素能夠快速緩解骨痛

12、,G.P. Lyritis et al. Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,,,鮭魚降鈣素,,,安慰劑,*P<0.05 vs 安慰劑**P<0.001 vs 安慰劑***P<0.0001 vs

13、 安慰劑,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,基線,第一周,第二周,第三周,第四周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,**,**,***,VAS評分（臥位）,前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，入選32名老年男性患者和68名絕經(jīng)后女性患者，隨機接受鮭魚降鈣素鼻噴劑200IU/天(50人)或安慰劑(50人)治療28天，評估鮭魚降鈣素對非創(chuàng)傷性骨質(zhì)疏松性椎體骨折疼痛的止痛作用,20040907,

14、18,多個研究證實降鈣素肌注/鼻噴均能迅速止痛,Silverman SL, et al. The analgesic role of calcitonin following osterporotic fracture. Osteoporos Int. 2002;13:858-867,AVF:急性脊椎骨折； OP：骨質(zhì)疏松；n/m：未提到,20040907,19,友誼醫(yī)院透析室資料,密蓋息針劑 100IU qod im骨痛緩解

15、 /44 %緩解時間,20040907,20,解決問題三,高鈣血癥,20040907,21,鮭魚降鈣素防治高鈣血癥,抑制破骨細胞的過度活性降低骨轉(zhuǎn)換率，減少骨吸收促進腎臟對鈣離子的排泄減少胃腸道對鈣的吸收,20040907,22,,治療前,,治療一個月后,,180,160,140,120,100,80,Gennari C. et al. 1981,血鈣濃度(mg/l),16位患有腫瘤骨轉(zhuǎn)移伴高鈣血癥的病人每日肌注鮭

16、魚降鈣素100IU，治療30天治療前后對比p<0.001,,,,,,,,,,,,降鈣素治療沒有血鈣過低的危險,20040907,23,鮭魚降鈣素對血透患者腎性骨病的療效觀察(一),目的 觀察密蓋息皮下注射對長期透析患者并發(fā)腎性骨病的療效患者 伴不同程度骨關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)活動功能減退，血鈣升高及轉(zhuǎn)移性鈣化伴皮膚瘙癢的14例維持性血透患者，血透年限6-15年用藥 密蓋息注射液50IU第一周皮下注射Q，以后2-3次/周

17、，于透析后使用，療程3個月 上海第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院腎內(nèi)科 解放軍腎病中心 葉朝陽 付文成 中國骨質(zhì)疏松雜志 2004年2月第10卷第1期,20040907,24,鮭魚降鈣素對血透患者腎性骨病的療效觀察結(jié)論,有效降低血鈣、血磷、 iPTH：治

18、療4周后血清鈣顯著下降,12周后血鈣及血磷下降至正常范圍,血清iPTH 下降,與治療前顯著差別迅速有效緩解骨痛:13例患者治療后2-3天開始改善,12例患者療程結(jié)束后癥狀基本消失,隨訪發(fā)現(xiàn)停藥后1-2個月部分患者仍維持此療效骨密度升高,20040907,25,鮭魚降鈣素對血透患者腎性骨病的療效觀察(二),背景 45例CHD患者, PTH>220pg/ml,試驗組25人,鼻噴200IU/qod ; 對照組20人,觀察1年結(jié)

19、果治療組 BMD 增高,對照組 BMD下降血羥脯氨酸下降,證明抑制骨吸收,20040907,26,鮭魚降鈣素對血透患者腎性骨病的療效觀察(二),碳酸鈣 6g/d Al(OH)3 3g/d 磷結(jié)合劑透析液 1.75-2 mmol/L提示: 補充足夠的鈣后不會產(chǎn)生高鈣血癥,20040907,27,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,鼻炎,鼻出血,鼻竇炎,面紅,惡心,消化不良

20、,PROOF Study—— Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,安慰劑,*P<0.01,*,不良反應(yīng)發(fā)生率（％）,安全性鮭魚降鈣素不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng),鮭魚降鈣素,20040907,28,AMA:骨質(zhì)疏松治療中風(fēng)險及獲益的比較,增加,無,無,無,子宮內(nèi)膜癌,少許增加致癌危險,可能會降低雌激素受體陽性的乳腺癌的危險性,無,無,乳腺癌,乳房壓痛陰道

21、出血凝血障礙,靜脈血栓危險潮熱小腿痛性痙攣,消化不良食道炎（服藥后需保持直立30分鐘以降低危險）胃潰瘍,鼻腔刺激癥狀,特異性不良反應(yīng),每日一次口服任意時間,每日一次口服任意時間,上午餐前30分鐘口服需大量飲水,每日一次鼻噴 任意時間,給藥方式,十年以上的大型流行病學(xué)研究,3年隨機研究,4年隨機研究,5年隨機研究,長期應(yīng)用證據(jù),雌激素,雷洛昔芬,阿侖膦酸鈉,鮭魚降鈣素鼻噴劑,,,,,,,,,,,,,,,Americ

22、an Medical Association. Managing Osteoporosis. May 2001. P.15-17,20040907,29,友誼醫(yī)院透析室資料,所用病人中 惡心嘔吐者4例/44人多發(fā)于體重輕,除水量大的患者減量后好轉(zhuǎn),20040907,30,對于腎臟疾病患者,防治骨質(zhì)疏松、改善骨質(zhì)量、預(yù)防骨折緩解骨痛調(diào)節(jié)血鈣于正常范圍 解決腎科患者的三大問題,20040907,31,適應(yīng)癥

23、,骨質(zhì)疏松：老年性、絕經(jīng)期后、繼發(fā)性骨質(zhì)溶解或骨質(zhì)減少引起的骨痛變形性骨炎高鈣血癥可報銷的適應(yīng)癥： 骨質(zhì)疏松伴有骨痛（2005年10月1日實施） 腫瘤骨轉(zhuǎn)移 高鈣血癥特殊病報銷適應(yīng)癥 腎移植 透析 腫瘤放化療,20040907,32,密蓋息應(yīng)用方法,骨質(zhì)疏松、骨痛：50IU qd im急性高鈣血癥： 5-10 IU/kg.d 溶于 生理鹽水 500ml中 ，靜脈

24、滴注至少6小時以上或每日劑量分-4次緩慢靜脈注射慢性高鈣血癥： 5-10 IU/kg.d 一次或分兩次皮下或肌肉注射,20040907,33,密蓋息--理想的治療藥物,療效獨特迅速緩解癥狀，改善生活質(zhì)量降低骨折發(fā)生危險改善骨質(zhì)量，增加骨強度安全性好Endocrine review薈萃分析：降鈣素不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相同合并胃腸道疾病、腎臟疾病患者安全使用藥物間的相互作用極少，可安全與其它藥物合用,20040907,3