非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)上海脂肪肝治療醫(yī)院講訴

1、非酒精性脂肪性肝病 診斷標(biāo)準(zhǔn) ---,上海脂肪肝治療醫(yī)院www.shgbyjw.com,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；有代謝危險因素（代謝綜合征）患者存在難以解釋的肝酶異常(血清ALT和GGT持續(xù)輕至中度升高)；存在體重增長迅速、內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓病等危險因素。無飲酒史或每周飲酒折

2、含乙醇量<140g；除外藥物、毒物、感染、或其他可識別的外源性因素導(dǎo)致的脂肪性肝??；,,,代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),B超診斷依據(jù),肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)（高于脾臟和腎臟），遠(yuǎn)場回聲衰減；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰；肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍；彩超見肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。,B超診斷依據(jù),肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)（高于脾臟和腎臟），遠(yuǎn)場回聲衰減；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰；肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍；彩超

3、見肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。凡具備第1項(xiàng)加第2-4項(xiàng)之一者可確診為彌漫性脂肪肝；僅具備第1項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝可能，需與肝硬化、彌漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸蟲病等相鑒別。,CT診斷依據(jù),肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1.0可考慮存在彌漫性脂肪肝，CT平掃的診斷價值大于增強(qiáng)掃描肝/脾CT比值≤1.0者為輕度；肝/脾CT比值≤0.7者為中度；肝/脾CT比值≤0.5者為重度。 彌漫性肝

4、臟密度降低也是肝硬化的CT征象之一。,顯性肝硬化的診斷依據(jù),肝裂增寬，肝包膜厚度增加，肝臟表面不規(guī)則；肝內(nèi)回聲/密度/信號不均勻，各肝葉比例失常；門脈主干管徑可增粗，脾臟體積增大；可能腹水和側(cè)支循環(huán)。,組織病理學(xué)診斷依據(jù),根據(jù)病變主體在肝小葉，以大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變?yōu)橹饕卣骺煽紤]脂肪性肝病的診斷；參照肝脂肪變、肝細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化的有無及其程度，可作出單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化及其程度的判斷

5、。,單純性脂肪肝組織學(xué)診斷依據(jù),低倍鏡下視野內(nèi)30%以上的肝細(xì)胞脂肪變，但無其他明顯組織學(xué)改變，即無炎癥、壞死和纖維化。視野內(nèi)脂肪變的肝細(xì)胞占30-50%為輕度，50-70%為中度，>70%為重度。視野內(nèi)脂肪變的肝細(xì)胞占5-30%者僅稱為肝細(xì)胞脂肪變。,脂肪性肝炎組織學(xué)診斷依據(jù),至少5%以上的肝細(xì)胞脂肪變；肝細(xì)胞氣球樣變；小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤，或小葉內(nèi)炎癥重于匯管區(qū)；可伴有或無肝細(xì)胞壞死、Mallory小體、肝竇周纖

6、維化。 其中第1項(xiàng)-第3項(xiàng)為診斷NASH的必備條件。NASH的分級分期標(biāo)準(zhǔn)建議參照改良的Brunt標(biāo)準(zhǔn)。,脂肪性肝纖維化和肝硬化,根據(jù)在脂肪性肝炎基礎(chǔ)上，肝腺泡3區(qū)纖維化、門靜脈纖維化、架橋纖維化的程度和肝硬化的有無可將脂肪性肝炎分為4期：S1為局灶或廣泛的肝腺泡3區(qū)竇周纖維化；S2為上述病變+局灶性或廣泛性門脈纖維化；S3為S2病變+局灶性或廣泛橋接纖維化；S4為彌漫性纖維化+假小葉，包括肝硬化合并NASH、脂肪性肝硬

7、化、隱源性肝硬化。,診斷策略,高危人群,長期過量飲酒肥胖癥：成人57.5％～74% ，兒童22.5％～52.8%體重變化：近期體重變化顯著（>5kg）糖尿病：NIDDM40％、IDDM4.5％高脂血癥：20％ ～ 92％為高TG血癥慢性肝損：不明原因性轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高（ ～ 90％）或肝腫大接觸工業(yè)毒物及特殊藥物：有機(jī)溶劑、激素、某些抗心律失常、抗有絲分裂類藥物、鈣通道阻斷劑多種因素并存者脂肪性肝病的發(fā)生概率增高，

8、肝病進(jìn)展加快,影像學(xué)診斷,方法：B超、CT平掃，必要時加做MRI、DSA、MRS等檢查 優(yōu)點(diǎn)：粗略判斷脂肪肝有無及其程度，反映肝內(nèi)脂肪分布類型，提示是否已發(fā)展至顯性肝硬化，明確有無肝內(nèi)占位性病變?nèi)秉c(diǎn)：存在假陽性和假陰性，不能準(zhǔn)確反映炎癥和纖維化及肝病的嚴(yán)重程度，不能提示脂肪肝的病因,實(shí)驗(yàn)室診斷,協(xié)助判斷脂肪性肝病的大致病因 GGT、MCV、A

9、ST/ALT、ASTm、dTF，HBV、HCV感染標(biāo)志有助于明確NAFLD的具體病因及其伴隨疾病的嚴(yán)重程度 血糖、血脂、尿酸、血常規(guī)、鐵蛋白、胰島素抵抗指數(shù)有助于區(qū)分NAFLD的類型及其嚴(yán)重程度 根據(jù)有無肝功能損害和血清纖維化指標(biāo)改變，初步反映 NAFLD是單純性脂肪肝

10、還是NASH，以及是否合并肝纖維化；根據(jù)有無TB↑、PT延長、A↓，判斷NAFLD肝功能代償程度、亞急性NASH或失償期肝硬化/肝癌？,NAFLD的實(shí)驗(yàn)室改變,常見改變 血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST>1）、GGT、ALP、BA、HA等輕至中度升高。

11、 ICG、TB、A、PT一般正常。 合并癥象 50％血清鐵蛋白增高，6％～11％轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加，但肝組織鐵含量大多正常。

12、 20％可有IgA增高和ANA陽性。,實(shí)驗(yàn)室改變,營養(yǎng)過剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、 BG、TG、胰島素、尿酸常升高、胰島素抵抗指數(shù)增加 營養(yǎng)不良：血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、TC等下降，并常伴

13、有營養(yǎng)性貧血,是否存在酒精性肝損害,飲酒史（飲酒量和持續(xù)時間）臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)表現(xiàn)肝活檢改變對戒酒及再次飲酒的反應(yīng)！?。?提示酒精性肝損害的線索,長期過量飲酒史（2，ASTm ↑(NAFLD多小于1.3)dTF/TF ↑13C-異酮已酸呼氣試驗(yàn)陽性,酒精性肝損害的臨床類型,單純酒精性肝病酒精性肝病合并其他肝病 合并病毒性肝炎 合并非酒精性脂肪性肝病酒精作為誘因參與肝損的發(fā)生和發(fā)展 肥胖（代謝應(yīng)

14、激）/酒精/病毒感染/藥物與毒物中毒,排除其他肝病,病毒性肝炎：血清HBeAg, HBVDNA, HCVRNA陽性Wilson病：血清銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶降低，角膜可見K-F環(huán)自身免疫性肝?。嚎购丝贵w、抗肝腎微粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體陽性,病毒性肝炎與脂肪肝 Francesco N,et al.Hepatology2002;36:759,HBV、HCV、HDV感染

15、在導(dǎo)致匯管區(qū)炎癥的同時，可引起肝細(xì)胞脂肪變，其中以HCV感染最為明顯。丙型肝炎脂肪變以基因型3a感染最多見，但伴隨的肥胖特別是內(nèi)臟性肥胖及DM與其脂肪變的關(guān)系可能比病毒本身更為重要。各型病毒性肝炎病程中由于過分強(qiáng)調(diào)營養(yǎng)和休息，導(dǎo)致短期內(nèi)體重增長或肥胖，可導(dǎo)致“ 肝炎后”脂肪肝。,病毒性肝炎與脂肪肝臨床分型,“ 病毒性肝炎后”脂肪肝或亞臨床型嗜肝病毒感染合并脂肪性肝炎（NASH），實(shí)質(zhì)上就是NAFLD病毒性肝炎與NASH合并存在

16、：約占慢性丙型肝炎的10％病毒性肝炎性脂肪肝：實(shí)質(zhì)就是病毒性肝炎，主要見于不伴有代謝綜合征的HCV3a型感染的慢性丙型肝炎患者,慢性HCV感染者肝細(xì)胞脂變 危險因素,Relationship between fibrosis progression and steatosis evolution between the two biopsies in the 96 patients studied,Gut 2003;52

17、:288–292,Host and viral factors implicated in the pathogenesis of hepatic steatosis in chronic hepatitis C patients and possible mechanisms involved inaccelerating hepatic fibrosis progression.,HEPATOLOGY 2001;33:1358-1

18、364,STEATOSIS,Stellate cells activation,HEPATOLOGY, 2003 , 38: 557-559,Obesity and Its Nurturing Effect on Hepatitis C,排除其他NAFL,特發(fā)性NAFLD和NASH與代謝綜合征和遺傳易感性有關(guān)，確診需排除眾多因素藥物性肝病中毒性肝病TPN相關(guān)肝膽并發(fā)癥營養(yǎng)不良減肥相關(guān)的外科手術(shù),高危人群,,B超和/或CT,彌漫

19、性脂肪肝,,,,飲酒史,有,無,,酒精性肝病,,,,轉(zhuǎn)氨酶異常(>1.5ULN),無,有（>2次),,非酒精性脂肪肝,,,隨訪,肝酶學(xué)異常,脂肪肝＋肝炎,,非酒精性脂肪性肝炎診斷流程圖,代謝綜合征？,,脂肪肝+肝炎,肝炎病毒感染標(biāo)志陽性,病毒性肝炎,K-F環(huán)、血清銅藍(lán)蛋白↓,Wilson病等先天性代謝性肝病,,,,,自身抗體陽性,,自身免疫性肝病,,NASH,,,,,藥物和毒素,,,營養(yǎng)不良,,,TPN,,,外科手術(shù)后,

20、,特發(fā)性NASH,,必要時肝活檢,,HIV、妊娠 Reye綜合征,改變生活方 式 隨訪半年,肝活檢的優(yōu)點(diǎn),有助于判斷ALT異常的原因，發(fā)現(xiàn)沉默性NASH；準(zhǔn)確區(qū)分單純性脂肪肝和NASH及其嚴(yán)重程度；發(fā)現(xiàn)一些其他未曾預(yù)料到的肝病，從而改變治療方案；提供最佳預(yù)后信息，活檢發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重組織學(xué)改變可剌激患者積極糾正危險因素。,肝活檢的缺點(diǎn),NAFLD目前缺乏有效治療措施；創(chuàng)傷性檢查，需要一定檢查費(fèi)用；不用肝活檢即可明

21、確90%以上的ALT升高者的病因；可能不需肝活檢就能明確NAFLD的診斷；存在抽樣誤差和標(biāo)本穿剌偏移現(xiàn)象。,肝活檢的指征,通過改善IR和減少腰圍后肝功能仍持續(xù)異常者；存在肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓等進(jìn)展性肝病的眾多危險因素者；存在慢性肝病癥象或病人強(qiáng)烈要求了解疾病嚴(yán)重程度時。,治療共識,治療目標(biāo),鑒于NAFLD的主要死因?yàn)閯用}硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相關(guān)殘疾和死亡幾乎僅見于NASH并發(fā)肝硬化的患者。為此，首要目標(biāo)

22、為控制代謝紊亂，防治2型糖尿病和血管事件；次要目標(biāo)為逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變，減少膽囊炎和膽結(jié)石的發(fā)生；附加要求為防治NASH，阻止肝纖維化進(jìn)展，減少肝硬化的發(fā)生。,最初評估,是否存在相關(guān)危險因素，并證實(shí)NAFLD診斷；單純性脂肪肝抑或NASH？ 肝臟脂肪變以及炎癥和纖維化程度；代謝綜合征累及的其他器官的病變狀態(tài)；其他，包括家族史、環(huán)境因素、生活方式改變、服藥史、醫(yī)患之間配合等方面進(jìn)行全面評估。,治療措施,健康宣教提高對疾病的認(rèn)識，改

23、變不良的生活方式；控制體重/減少腰圍、降低血糖和血壓、調(diào)整血脂；減少或避免“二次打擊”，保肝藥物防治脂肪性肝炎。,治療方法,糾正潛在的危險因素避免加重肝臟負(fù)擔(dān)；針對肝病的藥物治療。,糾正潛在的危險因素,控制體重、減少腰圍改善胰島素抵抗，降低血糖調(diào)整血脂降低血壓（氯沙坦？）改善血粘度，降低尿酸？抗炎、抗血板（玻立維、已酮可可堿）？,控制體重/減少腰圍 NHLBI guideline 1998,對于所有病人（內(nèi)臟性肥胖/超

24、重/體重增長迅速） 飲食控制、增加運(yùn)動+/-行為治療BMI>30或BMI>27+危險因素 減肥藥物（奧利司他、西布曲明）BMI>40或BMI>35+肥胖相關(guān)疾病

25、 減肥手術(shù)（胃成形手術(shù)、空回腸旁路術(shù)）,減肥對NAFLD的影響 J Hepatol 1997;27:103，Gastroenterology2002;123:1702,肥胖性脂肪肝患者體重漸減(0.45-0.9kg/wk,半年內(nèi)下降10％），血清轉(zhuǎn)氨酶多能復(fù)常伴肝脂肪變逆轉(zhuǎn)，50%患者肝內(nèi)炎癥和纖維化亦可改善。對于肥胖患者，減肥是單純性脂

26、肪肝唯一有效的治療選擇，并為針對NASH的藥物治療起效的前提條件，并可防止肝移植術(shù)后脂肪肝復(fù)發(fā)。減肥還可改善胰島素抵抗，降低血脂、血糖及血壓，減少心腦血管事件的發(fā)生。,改善胰島素抵抗,適應(yīng)人群 T2DM、IGT、空腹血糖增高、內(nèi)臟性肥胖治療措施

27、 減肥（包括減肥藥物？）、二甲雙胍、格列酮類、糖苷酶抑制劑治療目的 防治糖脂代謝紊亂及其相關(guān)事件包括脂肪性肝病？,調(diào)脂藥物治療,適應(yīng)人群

28、 合并高脂血癥的NAFLD患者，通過改變生活方式和（或）減肥藥物3-6月以上，仍表現(xiàn)為混合性高脂血癥或高脂血癥合并2個以上危險因素者推薦藥物 貝特類、他汀類、普羅布考？用藥目的

29、 主要為防治心腦血管事件，而非促進(jìn)肝內(nèi)脂肪消退和降低血清轉(zhuǎn)氨酶？,現(xiàn)存問題 Diabetes Metab2000;26:98-106，Gastroenterology2002;123:1702,對于肥胖患者，單純依靠控制糖脂紊亂很少能使脂肪肝逆轉(zhuǎn)，且需警惕噻唑烷二酮類的增重問題。不伴有體重增加的隱源性脂肪肝，節(jié)食運(yùn)動無助于脂肪肝的消退。盡管

30、肥胖是脂肪肝肯定的危險因素，但是減肥對NAFLD的改善并不總是有效，部分患者減肥后肝內(nèi)炎癥和纖維化加劇。減肥方法不當(dāng)、減肥速度過快（>5kg/m)與肝組織學(xué)惡化密切相關(guān)，中重度NASH患者尤易發(fā)生。治療代謝綜合征的相關(guān)藥物可導(dǎo)致肝臟毒性。,避免加重肝臟損傷,在治療IR及其相關(guān)疾病過程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應(yīng)盡可能選用對肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時預(yù)防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保

31、肝藥物。一般地，每天攝入20g乙醇不會造成明顯的肝臟損傷，但是對于NAFLD患者可能沒有安全的飲酒量，故應(yīng)盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。此外，應(yīng)盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物。,避免加重肝臟損傷,在治療IR及其相關(guān)疾病過程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應(yīng)盡可能選用對肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時預(yù)防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。一般地，每天攝入

32、20g乙醇不會造成明顯的肝臟損傷，但是對于NAFLD患者可能沒有安全的飲酒量，故應(yīng)盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。此外，應(yīng)盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物。,基礎(chǔ)治療相關(guān)藥物的肝毒性 Ghali P, et al. Seminar Liver Disease 2004;24:389-97,臨床上，很難區(qū)分肥胖及其相關(guān)代謝綜合征患者肝酶異常和肝臟病變的性質(zhì)。一方面，肥胖可導(dǎo)致

33、NAFLD和NASH，引起肝功能異常。另一方面，治療肥胖及多元代謝紊亂的許多藥物具有潛在肝毒性。相關(guān)藥物包括減肥藥、降糖藥、降脂藥和降血壓藥，一些可能為直接肝毒性，而更多的往往是特異質(zhì)反應(yīng)。肝毒性表現(xiàn)不一，包括肝炎、膽汁郁積、黃疸、肉芽性肝炎、肝纖維化、肝功能衰竭。,針對肝病的藥物治療,盡管目前尚無足夠證據(jù)表明保肝藥物能夠減少肝內(nèi)脂肪含量，但其有可能通過修復(fù)生物膜、拮抗氧應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化，抗炎、抗凋亡以及抗纖維化等機(jī)制，提高單純性

34、脂肪肝防范“二次打擊”的能力，減輕NASH時肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死程度，從而阻止慢性肝病進(jìn)展，避免肝硬化、肝癌和肝衰竭的發(fā)生。,針對肝病的藥物治療,保肝藥物作為輔助治療主要用于以下情況：伴有肝功能異常的NAFLD患者；合并代謝綜合征的NAFLD患者；肝活檢證實(shí)存在脂肪性肝炎和肝纖維化的患者；基礎(chǔ)治療半年仍無效或所采取的治療方法可能會誘發(fā)和導(dǎo)致肝病惡化的NAFLD患者；存在慢性肝病相關(guān)癥象的隱源性脂肪肝患者。,常用保肝藥物,趨脂物

35、質(zhì)：膽堿、蛋氨酸、VitB co、二氯醋酸二異丙胺、多烯磷酯酰膽堿抗炎：益生菌、已酮可可堿、 TNFα抗體、乳果糖抗氧化：Vit E、Vit C、β-甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸、GSH、SAMe、水飛薊素、多烯磷酯酰膽堿、?；撬岜Ｗo(hù)生物膜：多烯磷酯酰膽堿、水飛薊素消炎利膽：UDCA 、膽寧片、多烯磷酯酰膽堿？抗纖維化：扶正化淤膠囊、復(fù)方甲軟肝片、安琺特、甘利欣、多烯磷酯酰膽堿,針對肝病的藥物治療,推薦使用多烯磷酯酰膽堿、水飛薊素

36、、維生素E、熊去氧膽酸等中西藥物；一般不主張單獨(dú)使用五味子類藥物降低血清轉(zhuǎn)氨酶。通常選用1-2種保肝藥物，療程半年以上，或用至血清轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常、影像學(xué)檢查或肝活檢提示脂肪性肝病消退為止。,療效評估,NAFLD的治療效果應(yīng)綜合評估，考核指標(biāo)主要包括癥狀積分：原發(fā)疾病和肝病相關(guān)癥狀積分，生活質(zhì)量；人體學(xué)指標(biāo)：BMI、腰圍、血壓、肝脾大小；臨床事件：代謝綜合征相關(guān)事件的發(fā)生率；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血脂、血糖、肝功能，以及反映IR、氧應(yīng)激/脂

37、質(zhì)過氧化、炎癥、纖維化的血清學(xué)標(biāo)記物；影像學(xué)改變：主要指肝脾大小以及肝內(nèi)脂肪堆積程度；肝活檢：客觀評估治療前后肝脂肪變、肝細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化的改變。,,謝謝！,,,,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋。”通過閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過閱讀報刊，我們能增長見識，擴(kuò)大自