非酒精性脂肪性肝病劉林玲

1、非酒精性脂肪性肝病的指南學(xué)習(xí)（NAFLD）,威遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科 劉林玲,,參考指南,2015年日本胃腸病學(xué)會非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的循證醫(yī)學(xué)臨床治療指南2016年歐洲肝病學(xué)會、歐洲糖尿病學(xué)會和歐洲肥胖學(xué)會臨床實(shí)踐指南：非酒精性脂肪性肝病2016年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所非酒精性脂肪性肝病的評估和管理指南世界胃腸病學(xué)會全球指南：非

2、酒精性脂肪性肝及非酒精性脂肪性肝炎（2014年）非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）第15版《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》,目 錄,流行病學(xué)定義疾病譜發(fā)病機(jī)制診斷與NAFLD相關(guān)的常見代謝紊亂治療小結(jié),流行病學(xué),NAFLD和NASH的發(fā)病情況,from 世界胃腸病學(xué)會全球指南：NAFLD及NASH（2014年）,歐美等發(fā)達(dá)國家普通人群中NAFLD的發(fā)病率高達(dá)20%-40%，亞洲國家為12%-30%。肥胖癥患者NAFLD

3、的發(fā)病率為60%-90%，NASH為20%-25%。2型糖尿病患者和高脂血癥患者NAFLD的發(fā)病率分別為28%-55%和27%-92%。中國發(fā)達(dá)城區(qū)成人NAFLD的發(fā)病率為15%左右。西方國家，NAFLD/NASH相關(guān)HCC占所有HCC的10%-24%。 from 15版 實(shí)用內(nèi)科學(xué),,定 義,NAFLD是一種無過

4、量飲酒史，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪儲存為特征的臨床病理綜合征。—《14版實(shí)用內(nèi)科學(xué)》NAFLD是一種無過量飲酒和其他明確肝損害因素所致，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性為特征的臨床病理綜合征?！?5版實(shí)用內(nèi)科學(xué)》,NAFLD是一種胰島素抵抗相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，但患者無過量飲酒史?！?010中國指南》NAFLD以肝臟脂肪過量聚集，并伴胰島素抵抗為特征。（組織學(xué)分析存在5%以上肝細(xì)胞脂肪變性，或通過核磁共

5、振質(zhì)子波譜或定量脂肪/水選擇核磁共振成像評估質(zhì)子密度脂肪組分超過5.6%。)—《2016歐洲指南》,NAFLD三大要素,1,2,3,無過量飲酒史,肝脂肪變性,胰島素抵抗,疾 病 譜,NAFLD疾病譜,NAFLD主要包括單純性脂肪肝（NAFL）、NASH、非酒精性脂肪性肝纖維化和肝硬化（14版實(shí)用內(nèi)科學(xué)）NAFLD在組織學(xué)上分為非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH兩種類型。NAFL存在脂肪變性，無肝細(xì)胞損傷，多為良性、無進(jìn)展性。NAS

6、H存在脂肪變性，合并肝細(xì)胞損傷，伴或不伴肝纖維化，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝癌。（15版實(shí)用內(nèi)科學(xué)）NAFLD疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。（2010中國指南）,NAFLD疾病譜,NAFLD包括兩種預(yù)后不同的病理診斷，即NAFL和NASH，后者病變程度更為嚴(yán)重，包括纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌。（2016歐洲指南）NAFL被認(rèn)為良性、無進(jìn)展，NASH是疾病的進(jìn)展形

7、式，可進(jìn)展為肝硬化、甚至HCC。（2015日本指南）。,問題,NAFLD疾病譜的分型尚未完全統(tǒng)一。NASH是否包括肝硬化和肝細(xì)胞癌？NASH是否包括肝纖維化？,發(fā)病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制,二次打擊學(xué)說：初次打擊主要是指胰島素抵抗引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)，特別是甘油三酯沉積，引起線粒體形態(tài)異常和功能障礙。第二次打擊主要為反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，形成脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，導(dǎo)致?lián)p傷肝細(xì)胞內(nèi)磷脂膜氧化，溶酶體自噬異常，凋亡信號通路活化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，炎癥因子

8、通路活化，促進(jìn)脂肪變性。多重打擊學(xué)說：指多重打擊同時(shí)發(fā)揮作用。即遺傳因素（家族聚集、種族、adiponutrin酶突變）、環(huán)境因素（胰島素抵抗、腸道菌群紊亂、脂肪細(xì)胞因子失調(diào)、氧化應(yīng)激等）共同導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。from《15版實(shí)用內(nèi)科學(xué)》,發(fā)病機(jī)制,NAFLD通常不被認(rèn)為是一種原發(fā)性疾病，而被認(rèn)為是代謝綜合征的一個(gè)組成成分，即肝臟表現(xiàn)。二次打擊學(xué)說：第一次打擊為肝脂肪變性，第二次打擊為脂肪堆積的肝臟發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)、

9、脂質(zhì)過氧化損傷等，誘發(fā)炎癥和纖維化。多平行打擊學(xué)說：多重打擊同時(shí)發(fā)揮作用。這一假說的基礎(chǔ)是基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和內(nèi)因子介導(dǎo)的應(yīng)激能夠同時(shí)誘發(fā)脂肪變性和壞死性炎癥。from《 2015日本指南》,診斷標(biāo)準(zhǔn),明確NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)需符合以下三項(xiàng)條件，（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇<140g/周（女性<70g/周）；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)钭冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病；（3）肝臟組織學(xué)

10、符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD組織學(xué)定義為:(1)肝臟影像學(xué)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他的原因可解釋；和（或）（2）有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷

11、 from 《14、15版實(shí)用內(nèi)科學(xué)》 《2010中國指南》,NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)或組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性；（2）排除ALD；（3）排除其他肝臟疾病：如病毒性肝炎，自身免疫性肝病和代謝遺傳性肝病?！胺蔷凭浴钡臉?biāo)準(zhǔn)：酒精攝入量女性<20g/日，男性<30g/日。NASH的診斷依據(jù)肝活檢存在脂肪性肝炎。

12、 from 《2015日本指南》,NAFLD/NASH的診斷流程圖,from 2015日本指南,推薦意見,除了肝臟酶學(xué)外，所有存在脂肪變性的個(gè)體均應(yīng)篩查代謝

13、綜合征的特征。所有持續(xù)肝臟酶學(xué)異常的個(gè)體均應(yīng)篩查NAFLD，因?yàn)镹AFLD是肝臟酶學(xué)升高的主要原因。存在代謝綜合征特點(diǎn)的個(gè)體，應(yīng)該常規(guī)通過肝臟酶學(xué)和（或）超聲篩查NAFLD。高風(fēng)險(xiǎn)患者（年齡>50歲，2型糖尿病，代謝綜合征）建議查找有無進(jìn)展期疾病。from《 2016歐洲指南》,推薦意見,伴胰島素抵抗和（或)代謝風(fēng)險(xiǎn)因子的患者,如肥胖、代謝綜合征，需要依靠過量的肝臟脂肪檢測進(jìn)行NAFLD排查。存在脂肪變性的個(gè)體需要篩查

14、NAFLD的繼發(fā)原因，包括對酒精攝入情況進(jìn)行認(rèn)真評估，也應(yīng)該考慮中等量酒精攝入和代謝因素在脂肪肝中的相關(guān)作用。為避免嚴(yán)重的肝損傷，應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能與NAFLD共存的其他慢性肝病。from《 2016歐洲指南》,推薦意見,超聲是NAFLD首選的一線影像學(xué)診斷方法。當(dāng)影像學(xué)方法不適用時(shí)（如大規(guī)模流行病學(xué)研究），血清學(xué)標(biāo)志物或評分可作為診斷脂肪變性的替代方法。NASH需要通過肝穿刺診斷，明確肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變和小葉炎癥（臨床

15、、生化或影像學(xué)不能區(qū)分NASH和脂肪變性，尚無有效的診斷NASH的非侵襲性方法）from《 2016歐洲指南》,推薦意見-進(jìn)展性肝纖維化,推薦為NAFLD患者提供進(jìn)展性肝纖維化的篩查。考慮應(yīng)用增強(qiáng)肝纖維化（EIF）檢測排除進(jìn)展性肝纖維化。EIF是根據(jù)血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型膠原（PⅢNP）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）1的數(shù)值，由公式計(jì)算得出的分值。研究表明EIF診斷肝纖維化的敏感度可達(dá)90%以上，但未講到特異性。

16、from《 2016英國指南》,與NAFLD相關(guān)的常見代謝紊亂,與NAFLD相關(guān)的常見代謝紊亂,肝外表現(xiàn),NAFLD是2型糖尿病、高血壓和慢性腎功能不全的危險(xiǎn)因素。對2型糖尿病而言，NAFLD是心房顫動、心肌梗死、缺血性腦卒中以及心源性死亡的危險(xiǎn)因素。from《 2016英國指南》,肝外表現(xiàn),NAFLD進(jìn)展與代謝紊亂的持續(xù)和惡化有關(guān)。20%-50%NAFLD患者可發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病，尤其是在肝穿刺證實(shí)的NASH患者中。

17、NAFLD也與結(jié)直腸癌、代謝性骨病（維生素D缺乏、骨質(zhì)疏松）和罕見的代謝疾?。ㄖ敬x紊亂、糖原儲積病）相關(guān)。from《 2016英國指南》,推薦意見-肥胖,肥胖是由胰島素抵抗驅(qū)動的，是NAFLD的主要表現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)因子，也會增加疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)診斷為NAFLD的體型偏瘦的患者，即使代謝紊亂沒有超重的NAFLD的患者嚴(yán)重，也會表現(xiàn)出胰島素抵抗和體脂的改變。因?yàn)榧膊∵M(jìn)展，仍然需要隨訪。from《 2016歐洲指南》,推薦意見-

18、糖尿病,NAFLD患者需要通過空腹或隨機(jī)血糖或糖化血紅蛋白篩查糖尿病，如有可能，在高危組通過OGTT篩查糖尿病。在2型糖尿病患者中，無論肝酶水平如何應(yīng)查找是否存在NAFLD，因?yàn)?型糖尿病患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)很高。from《 2016歐洲指南》,推薦意見-高血壓、心血管疾病,與高血壓相關(guān)的，伴隨肝纖維化的NASH患者應(yīng)該密切隨訪，因?yàn)槠浼膊∵M(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很高。心血管并發(fā)癥經(jīng)常決定NAFLD的結(jié)果，所有NAFLD患者均應(yīng)進(jìn)行心血管疾病的篩

19、查。from《 2016歐洲指南》,NAFLD與肥胖、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病等多種疾病關(guān)系密切。對于NAFLD患者應(yīng)注意篩查有無糖尿病、心血管疾病等。對于NAFLD，有高血壓、心血管疾病者，應(yīng)加強(qiáng)隨訪。,治 療,首要目標(biāo)為：改善胰島素抵抗，次要目標(biāo)為：減少肝臟脂肪沉積。關(guān)鍵是控制飲食和適量運(yùn)動藥物治療： （1）噻唑烷二酮可用于肝活檢證實(shí)的NASH患者。 （2）二甲雙胍并不能改善NAFLD患者肝組織學(xué)損害

20、，不推薦用于NAFLD。 （3）如無明顯肝功能異常、失代償期肝硬化，NAFLD患者可安全使用ARB和他汀類藥物。 （4）Omega-3可作為NAFLD患者高甘油三酯一線治療藥物。 （5）維生素E可作為無糖尿病患者NAFLD/NASH患者成人的一線治療藥物。 （6）無足夠證據(jù)推薦NAFLD/NASH患者常規(guī)使用護(hù)肝藥物?？筛鶕?jù)疾病的活動度及病期酌情使用。

21、 from 《14、15實(shí)用內(nèi)科學(xué)》,治療原則 NAFLD的治療取決于病理組織學(xué)改變。 如果肝活檢組織學(xué)檢查提示患者僅存在單純肝脂肪變性而無脂肪性肝炎或肝纖維化，建議改變生活方式、減肥以及增加運(yùn)動量；如果重度肥胖可以考慮進(jìn)行減肥手術(shù)。 對于NASH患者，治療取決于基礎(chǔ)疾病。如果未合并其他疾病，僅需調(diào)整

22、生活方式、減肥以及增加運(yùn)動量；如果患者存在其他基礎(chǔ)代謝紊亂，除了減肥需同時(shí)治療這些伴隨病。 from 《2015日本指南》,生活方式相關(guān)干預(yù)以及減肥手術(shù) 1、問：減肥對于NAFLD有效嗎？ 答：推薦采取飲食和運(yùn)動的方法，進(jìn)行3-12月，以改善NAFLD患者的肝功能和組織學(xué)。 2、問：什么飲食方法有益于改善NAFLD？

23、 答：進(jìn)食低熱量飲食可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪變性。為了改善NAFLD，建議優(yōu)化能量攝入，限制脂類攝入。 3、問：運(yùn)動對于改善NAFLD有效嗎？ 答：雖然運(yùn)動對于肝臟組織學(xué)改善的效果尚不清楚，但還是建議進(jìn)行運(yùn)動療法，因?yàn)檫\(yùn)動可改善NAFLD患者肝功能和肝臟中過多的脂肪。 4、問：減肥手術(shù)對于改善NAFLD有益嗎？ 答：對于重度肥胖的NAFLD，減肥

24、手術(shù)對于改善NASH的肝臟脂肪變性和炎癥有益。 from 《2015日本指南》,藥物干預(yù) 1、噻唑烷二酮 問：噻唑烷二酮 對于NAFLD患者是否有效？ 答：吡格列酮推薦用于存在IR的NASH患者。 2、維生素E 問：維生素E對于NAFLD患者是否有效？

25、 答：維生素E能改善NASH患者的肝臟生化和組織學(xué)指標(biāo)，推薦用于NASH患者。 3、二甲雙胍 問：二甲雙胍對于NAFLD患者是否有效？ 答：二甲雙胍對于肝臟組織學(xué)改善無明顯效果，不推薦其作為NASH患者的特殊治療。 4、熊去氧膽酸（UDCA） 問：UDCA對于NAFLD患者是否有效？ 答：不推薦常規(guī)劑量的UDCA用于NAFLD患

26、者的治療。 from 《2015日本指南》,藥物干預(yù) 5、降脂藥物 問：他汀類對于NAFLD患者是否有效？ 答：建議他汀類用于伴高膽固醇血癥的NAFLD患者。 6、ARB 問：ARB對于NAFLD患者是否有效？ 答：建議ARB用于伴高血壓的NAFLD患者。

27、 7、其他藥物 問：有沒有其他藥物對于NAFLD患者有效？ 答：建議己酮可可堿用于NASH患者。 from 《2015日本指南》,藥物治療二甲雙胍用于治療NASH的組織學(xué)療效證據(jù)不足。拋開安全性和耐受性，吡格列酮可用于特定的NASH患者，尤其是2型糖尿病患者。維生素E可用于無肝硬化、無糖尿病的NASH患

28、者，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。UDCA僅表現(xiàn)出生化改善，而無組織學(xué)改善。己酮可可堿的數(shù)據(jù)有限或不確定。降脂藥的數(shù)據(jù)有限，他汀類沒有被充分驗(yàn)證。 from 《2016歐洲指南》,推薦意見,服用他汀的NAFLD患者 （1）告知服用他汀的NAFLD患者應(yīng)繼續(xù)服用他汀。 （2）無論服藥前肝酶是否異常，在服用他汀3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝酶水平翻倍增高應(yīng)考慮停藥。

29、2. 藥物治療（1）對于出現(xiàn)進(jìn)展性肝纖維化成人患者，無論是否合并糖尿病，在二線或三線醫(yī)療方案中，考慮予以吡格列酮或維生素E治療。（2）考慮使用EIF評分作為復(fù)查指標(biāo)。（3）如果成人患者的EIF評分升高，則停用吡格列酮或者維生素E。 from 《2016英國指南》,各指南NAFLD藥物治療異同,To Cure Someitimes, To Relieve Often,To Comefort Always. 有時(shí)，去治

30、愈；常常，去幫助；總是，去安慰。 — 特魯多銘言,小 結(jié),NAFLD發(fā)病率高。 NAFLD主要有三大要素：無過量飲酒史，肝脂肪變性、胰島素抵抗。NAFLD分為NAFL和NASH兩種類型。NAFL多為良性、無進(jìn)展性。NASH指合并肝細(xì)胞損傷，伴或不伴肝纖維化，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝癌

31、。NAFLD的發(fā)病機(jī)制有二次打擊學(xué)說和多平行打擊學(xué)說兩種學(xué)說。胰島素抵抗是核心。,5. NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)或組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性；（2）排除ALD；（3）排除其他肝臟疾病。 6. NAFLD與肥胖、糖尿病、高血壓等多種疾病關(guān)系密切，應(yīng)注意篩查及加強(qiáng)隨訪。7. NAFLD患者建議改變生活方式，NAFL不建議特殊藥物治療，NASH主要針對基礎(chǔ)疾病進(jìn)行治療。8. 各指南NAFLD藥物推薦治