早期非酒精性脂肪性肝病小鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病理過(guò)程包括單純性脂肪肝(NAFL)、脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌五個(gè)階段，當(dāng)疾病處于NAFL、NASH階段時(shí)，通過(guò)合適的治療方式，病變可以逆轉(zhuǎn)。本文旨在建立一種模擬人類NAFLD病理特征的NASH小鼠模型，并探索可用于無(wú)創(chuàng)診斷肝脂堆積程度的實(shí)驗(yàn)技術(shù)。
　　本研究?jī)?nèi)容分為如下三部分:1.探索高脂高熱能飲食誘導(dǎo)的3種肥胖合并NAFL小鼠模型的糖脂代謝特點(diǎn)，并考察經(jīng)典調(diào)脂藥非諾貝

2、特對(duì)其糖脂代謝的影響;2.探索高脂飲食結(jié)合蛋氨酸膽堿缺乏飲食或結(jié)合藥物誘導(dǎo)小鼠形成NASH模型的實(shí)驗(yàn)方法。3.通過(guò)對(duì)小鼠肝臟甘油三酯含量與其肝超聲回聲衰減系數(shù)的相關(guān)性分析，建立測(cè)定小鼠肝臟脂質(zhì)堆積程度的超聲回聲衰減系數(shù)的半定量評(píng)價(jià)法。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，1.高脂飲食誘導(dǎo)的NIR小鼠和IR小鼠，以及2型糖尿病KKAy小鼠，均為單純性脂肪肝NAFL小鼠模型，呈現(xiàn)不同程度的胰島素抵抗和肥胖癥狀態(tài)。NIR和IR模型小鼠伴有高膽固醇血癥，而

3、KKAy模型小鼠則伴有混合型高脂血癥。非諾貝特對(duì)NIR和IR模型小鼠具有減少肝臟脂質(zhì)堆積、改善肥胖癥、和調(diào)節(jié)血脂紊亂的治療作用;但對(duì)KKAy模型小鼠，此治療作用不明顯，甚至加重病變程度。在改善胰島素抵抗方面，非諾貝特對(duì)上述3種模型小鼠的作用相似，均可明顯改善上述3種模型小鼠的胰島素敏感性。三種小鼠模型對(duì)同一種降脂藥——非諾貝特具有不同的反應(yīng)性。2.在高脂飲食誘導(dǎo)基礎(chǔ)上，選用MCD4飼料誘導(dǎo)C57BL/6j小鼠可形成具有肥胖、高膽固醇血癥

4、、肝臟脂質(zhì)堆積、血清轉(zhuǎn)氨酶升高等特征的NASH小鼠模型。3.肝超聲回聲衰減系數(shù)法與肝臟甘油三酯含量具有明顯相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)r=0.744(P＜0.01)，可以采用回聲衰減系數(shù)法反映小鼠肝內(nèi)脂質(zhì)堆積程度。
　　綜上所述，高脂飲食誘導(dǎo)的NIR、IR小鼠和KKAy小鼠均為NAFL小鼠模型，調(diào)脂藥非諾貝特對(duì)3種NAFL模型小鼠的脂代謝具有不同的作用效果;在NAFL的基礎(chǔ)上，經(jīng)MCD4喂養(yǎng)可成功建立了具有代謝綜合征特征的NASH模型;采用肝