乙肝治療和肝硬化患者管理北京肝病醫(yī)院

1、乙肝的治療及肝硬化患者的管理,,北京京科肝泰醫(yī)院,慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世,,,,1992,IFN 被批準CHB 治療1,,,1998,LVD2,REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細胞性肝癌的關系7,8,*核準上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 200

2、7. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Ja

3、n 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,,,,2

4、003,2005,,2007,,,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,,,,2004,,2006,,,,,Liaw, et al.: 抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展4,慢乙肝防治指南不斷更新,,,,,,,,,2001,2005,2007,2004,,,,,2006,,,2008,2003,APASL7,,AASLD9,Keeffe Algorithm10,APASL11,Keeffe Algori

5、thm8,Keeffe Algorithm5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,,,2000,APASL1,,,中國指南?,2009,EASL12,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825–841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF,

6、et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3–S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87–106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857–861. 7. Liaw YF, et al. Liv

7、er Int 2005;25:472–489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936–962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507–539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Li

8、aw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263–283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227–242. 13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357,中國指南13,各指南推薦內容的差異和共同點,相似相異: 地區(qū)、國家指南推薦的比較,相同源于病因一致疾病自然史相同能夠獲得的治療手段相似預防、干預的

9、臨床結局相似差異源于疾病人群特征不同治療、檢測手段受限經濟發(fā)展不均衡,,CHB臨床治療中的里程碑事件及最終治療目標,HBeAg(+) CHB,開始治療,,,,,PCR陰性,HBeAg血清學轉換,,HBeAg轉陰,維持PCR陰性,HBsAg轉陰,,HBeAg(-) CHB,開始治療,,ALT復常,,PCR陰性,維持PCR陰性,,HBsAg轉陰,,,肝臟炎癥和纖維化,,最終治療目標預防- 肝硬化-肝功能

10、衰竭- HCC延長生存期,1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507–539.3. Keeffe EM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936–962;,CHB治療目標： 08-09年最新指南,AASLD PRACTICE GUIDELI

11、NES HEPATOLOGY, September 2009 E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on lineEASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.

12、10.001,2009年最新AASLD共識聲明1因此，慢性HBV感染的首要治療目標是持久抑制HBV復制延緩疾病進展…. 最終長期治療目標是預防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延長生存期2008年最新CHB治療規(guī)范2 CHB的治療目標是清除或明顯抑制HBV復制，預防肝病進展到肝硬化...因此，治療的首要目的應為降低并維持血清HBV DNA在盡可低的水平 (即，達到持久的HBV DNA抑制)2009年最新EASL實踐指

13、南3乙肝的治療目標是預防肝病進展到肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質量，延長生存期。若能夠持久抑制HBV復制，則可以實現(xiàn)該治療目標……,核苷初治患者治療指征,,核苷初治HBeAg(+) 患者: 治療推薦,,核苷初治HBeAg(-) 患者: 治療推薦,,大多數HBeAg(+) 患者經過短期治療后無法達到HBeAg血清學轉換,*對照組HBeAg(+) 患者1年數據，除非另行說明,只有少數患者治療可達到HB

14、eAg轉陰和血清學轉換,Keefe E.. Clin Gastro and Hep 2008. doi:10.1016/j.cg,強效且高基因屏障核苷類似物時代的慢乙肝治療策略,,,慢乙肝治療的首要目標:持久HBV 抑制2-4,強效長期抑制病毒,高基因屏障避免耐藥,“雙重保護”的概念1,Jacobson I. J Hepatology 2008;48: pp687Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2

15、008) 2: pp266Keeffe E.B, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on lineEASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,在初治患者中使用正確的藥

16、物開始抗病毒治療,,1. J Fung et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 23 (2008) 1182–11922. EASL Clinical Practice Guideline: Management of CHB, J Hepatol 50 (2009), doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7,初治患者中，抗病毒藥物的最佳選擇應該

17、是抗病毒效力強且基因屏障高、可降低耐藥風險的藥物1恩替卡韋和替諾福韋是強效HBV抑制劑，且耐藥屏障高。因此，可作為可靠的一線單藥治療藥物2,小結,慢乙肝的最終治療目標是預防或延緩肝病進展1-3指南推薦強效低耐藥的藥物作為慢乙肝治療的首選多數患者可能需要長期抗病毒治療1，特別是肝硬化患者,E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 200

18、8 available on line pp15Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4,慢乙肝治療目標,慢乙肝是病原性疾?。璈BV 在目前的治療條件下， HBV 不

19、能完全被清除或“治愈”慢乙肝治療的臨床目標： 預防或逆轉并發(fā)癥，減少由于嚴重肝病引起的死亡率,臨床上達到治療目標面臨的問題和挑戰(zhàn),指南定義的治療終點明確，但治療療程不確定大部分患者難以在短期治療下達到治療目標長期治療中面臨的主要問題－耐藥問題 長期不規(guī)范治療產生的臨床耐藥人群 逐漸增多的多藥耐藥患者－難治人群,一旦耐藥出現(xiàn)……,耐藥的病毒可以”保

20、存”在cccDNA中甚至持續(xù)到抗病毒藥物停藥這些cccDNA在正常的HBV復制過程中不斷的傳播,,,,,機體,肝臟,肝細胞,細胞核,cccDNA,Locarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431,拉米夫定,恩曲它濱,替比夫定,克拉夫定,阿德福韋,替諾福韋,恩替卡韋,L- 核 苷,無環(huán)磷酸鹽化合物,環(huán)戊烷/烯,從藥物分子結構看耐藥通路,Locarnini et al. Journal of

21、Hepatology 44(2006) 593-606,由于HBV耐藥通路的存在限制了后續(xù)藥物的選擇,S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398,核苷類似物在核苷初治患者中的累積耐藥發(fā)生率,非頭對頭研究; 不同的患者人群和試驗設計,

22、EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20.,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,,,,,,降低耐藥的策略,挽救預測預防,Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507–539.,預

23、防耐藥策略,拉米夫定耐藥導致臨床難治群體,恩替卡韋單藥治療HBeAg(+) 初治患者(n = 354)和拉米夫定失效患者(n= 141) 48周的應答情況,* 所有HBV DNA值 通過Roche COBAS Amplicor® PCR 檢測。 未完成者 = 失效分析.,初治患者恩替卡韋0.5mg,LVD耐藥患者恩替卡韋1.0 mg,HBV DNA自基線的平均改變 (log10拷貝/ml),恩替卡韋4年基因型耐藥累計

24、發(fā)生率,ETV耐藥突變的患者比例 * (%),TT Chang el at. The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at. Gastroenterology 2006;130:2039-2049Colonno RJ,et al. J Hepatol.2007;46(suppl1):s294,1,0.1,核苷初治患者,LVD耐

25、藥患者,,,,,,,,10,HBV DNA自基線的平均改變 (log10拷貝/ml),ADV耐藥突變的患者比例* (%),阿德福韋單藥治療初治患者(n = 38) 和拉米夫定耐藥患者(n= 57) 48周的應答情況,p = 0.01,-4.04,-2.39,拉米夫定耐藥導致臨床難治群體,Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,核苷初

26、治患者,LVD耐藥患者,18%,10/57,0/38,*N236T 或 A181T/V,,預測耐藥需要準確的HBV DNA監(jiān)測和及時修正治療方案臨床實際：仍在采用晚期挽救治療預測耐藥的策略難以將耐藥降到最低,預防耐藥策略,Roadmap預測的概念,Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890–897.,,,,,,,,,,,12周檢測:原發(fā)應答判斷,病毒學應

27、答,早期治療失敗,依從性良好,依從性不好,24周檢測:早期應答,PCR 檢測陰性完全病毒學應答,介于≥300和<104copies/ml部分病毒學應答,≥ 104 copies/ml病毒學應答不好,,,,,,,,,,,,,,開始治療,加用第二種藥物,繼續(xù)原方案治療每6個月監(jiān)測一次,,,初始選擇低耐藥基因屏障藥物：加用不同變異位點的藥物,初始選擇高耐藥基因屏障藥物：每3個月監(jiān)測一次，持續(xù)超過48周,初始選擇抗病毒療效弱藥物：

28、每3個月監(jiān)測一次，持續(xù)至48周,,,,,,,,,48周時完全應答，繼續(xù)治療,48周時不完全應答，加用療效更強并且不交叉耐藥的藥物,,耐藥發(fā)生的動態(tài)表現(xiàn)基因型耐藥發(fā)生于病毒學突破之前,,最低點,時間,抗病毒藥物,HBV DNA (log10 IU/mL),,,,ALT (IU/L),,Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507–539.,4,6,5,3,2,目前耐藥監(jiān)測的現(xiàn)狀,HB

29、V DNA檢測下限不是指南所用的300拷貝/ml, 而是500或1000拷貝/mlHBV DNA檢測范圍不廣，3log10到7log10 拷貝/mlHBV DNA檢測敏感度不高，一般有1對數值的偏差尚未廣泛使用國際單位耐藥變異位點的監(jiān)測臨床應用很少,,預測策略的局限,預防耐藥策略,,,最大限度抑制病毒復制,提高耐藥基因屏障防止耐藥病毒“逃逸”,避免序貫治療避免中斷治療,選擇需要多個位點置換才耐藥的藥物,使用最強抗病毒療效的藥物

30、,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5):679–693.,,,提高藥動學屏障,提高藥物的暴露劑量提高病人的依從性,耐藥基因屏障--核苷類藥物發(fā)生耐藥所需置換位點數目,注: LdT說明書報告細胞培養(yǎng)中L180M/M204V二個位點置換和A181V位點置換分別顯示≥ 1000-和 3- 到5-倍敏感度的下降,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9(5

31、):679–693.,,,耐藥管理－預防策略,,1. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263–283. 2. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507–539.3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterology Hepatol 2008;6:268–274.,小結,挽救策略-臨床應用最多，但后續(xù)治療效果不佳

32、，費用增加預測策略-可減少部分耐藥，但無法從根本上避免耐藥。且受檢測技術準確性的局限，影響后續(xù)治療方案預防策略-各指南推薦的最佳方案，初始選擇強效高耐藥屏障的藥物，防微杜漸,總結,2009最新指南均推薦強效高耐藥屏障藥物作為慢乙肝治療首選在核苷患者中開始抗病毒治療是保證持久抑制病毒復制的最佳治療策略，并帶來組織學的改善最佳耐藥管理策略是選用強效且高基因屏障的抗病毒藥物3,E.B. Keeffe, et al Clin

33、ical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.0

34、01 pp4,HBV攜帶者的肝病病程進展,死亡,2-6% HBeAg(+) 慢乙肝8-10% for HBeAg(-) 慢乙肝,,20-50%,Modified from Fattovich et al, Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S35,1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et a

35、l, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5,肝硬化的結局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率),R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBV DNA水平密切相關,隨訪年數,肝硬化累積發(fā)生率 (%受試者),Baseline HBV DNA level, copies/ml,Log rank test of trendp<0.001,,,,,,≥106 (n=602)10

36、5–<106 (n=333)104–<105 ( n=628)300–<104 ( n=1,150)<300 (n=869),,20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,40,30,,,,,,,,,,,,,,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582),Iloeje UH, et

37、 al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,相關風險系數 (95% CI),9.8(6.7-14.4),5.9(3.9-9.0),2.5(1.6-3.8),1.4(0.9-2.2),1.0(reference),影響肝硬化惡化的因素,HBV DNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、 ALT反復增高門靜脈高壓：血小板、脾腫大,Realdi G, et al. J Hepatol, 199

38、4,21:656-66,基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(無HCC),,,1.00,,0.96,,0.92,,0.88,,0.84,,0.80,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,11,,12,生存分布函數,生存時間（年）,低HBV DNA (+)1.6x103– <105 copies/mLRR=1.5 (0.2–12.1),HBV DNA (-) <1.6x103 c/mL

39、,高HBV DNA (+)≥105 copies/mLRR=15.2* (2.1–109.8),,,,,,,Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803,*p trend < 0.001,乙肝失代償肝硬化的治療,是否還有必要治療？是否還有必要抗病毒？應選擇何種抗病毒藥物？,長期抑制病毒復制是乙肝治療的重要目標,2005年中國慢乙肝防治

40、指南1慢性乙肝的治療目標是最大限度的長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質量和延長存活時間2007年AASLD指南2乙肝治療的目標是防止肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的發(fā)生….實踐中，達到這些目標需長期抑制病毒復制2009年EASL指南3 慢乙肝的治療目標是預防肝病進展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而

41、改善生活質量，延長生存期。若能夠持久抑制HBV復制，則可以實現(xiàn)該治療目標……,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～3572. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-15943. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (200

42、9),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,代償期肝硬化: 核苷類藥物長期治療，干擾素慎用；失代償期肝硬化： 核苷類藥物，不可輕易停藥，干擾素禁用；,肝硬化抗病毒藥物治療,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357,CHB失代償性肝硬化的管理,,賀普丁開創(chuàng)了核苷類似物治療慢性乙肝的新紀元,,,血清轉換,中止

43、治療后隨訪,復發(fā),臨床終點,終止,中止治療后隨訪6個月,,,,,,,,,,,,,,分析主要終點數據; 研究對象平均 29 歲(± 9.5, SD); 研究中位時間 32 (0-42) 個月,雙盲治療,,,,拉米夫定一年開放試驗,隨訪6個月,,,,脫落,n: 651,,,,NUCB4006 研究設計,Liaw et al, NEJM 2004,賀普丁顯著延緩疾病進展,3年內賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進

44、展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進展*的風險概率降低了55％ (Hazard Ratio 為0.45),Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,17.7%,7

45、.8%,*疾病進展的定義為首次出現(xiàn)下列任何一種情況：Child-Pugh評分增加≥2分，證實伴有敗血癥的自發(fā)性細菌性腹膜炎，腎功能不全， 胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關的死亡。,賀普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病進展(p=0.001)賀普丁降低了 HCC 的發(fā)生率(p=0.047) HBeAg(+) 與 HBeAg(-) 患者均受益賀普丁治療（ >3 年）的安全性與耐受性良好治療愈早獲益愈多，在失代償前

46、開始治療 (CP score ?6),NUCB4006 研究結論,拉米夫定和阿德福韋長期治療導致基因型耐藥增加,,阿德福韋1,3 (N236T/A181V),拉米夫定2*(M204V/I),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,3%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,,,出現(xiàn)耐藥患者比例 %,28%,,Year 5,*Y

47、ear 5 data not available from this study,Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492,博路定治療核苷初治患者達到<300 拷貝/mL,博路定治療2-3年:核苷初治患者達到HBV DNA不可測,Cumulative evaluation of ETV-treat

48、ed patients w/ PCR measurements on treatment,% Patients w/HBV DNA <300 Copies/mL,10,20,30,40,50,70,60,80,90,100,0,0,50,100,150,Treatment (Weeks),N = 319,N = 345,,,,,,,Naïve HBeAg neg,Naïve HBeAg pos,,>90%

49、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2年91%3年94%,,拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率,Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al.

50、Hepatology 2005; 42:573A–574A.,核苷初治患者1年 (n = 679)2年 (n = 310)3年 (n = 152),因耐藥引起的反彈,<1%,,LVDr 耐藥置換是發(fā)生 ETVr 病毒學反彈的必要條件ETVr 主要置換在 RT位點T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有LVDr置換的病毒中ETVr 主要置換可以被LVD治療選擇出來，并證實基線時LVD失效患者中有6%出現(xiàn),博路定:目前治療初

51、治患者 耐藥發(fā)生最低的核苷類藥物,博路定III期臨床研究肝硬化患者*亞組分析,Chang TT， APASL 2006,*肝硬化定義為基線Knodell纖維化評分=4,基線(肝活檢),48周(肝活檢),LVD 100 mg (N = 9),ETV 1.0 mg (N = 14),LVD 100 mg (N = 28),ETV 0.5 mg (N = 19),ETV 0.5 mg (N = 25),LVD 100 m

52、g (N = 27),,,,,博路定治療肝硬化患者48周HBV DNA < 300拷貝/毫升的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,博路定治療肝硬化患者48周獲得組織學改善的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,博路定治療肝硬化患者48周ALT復常的患者比例高于拉米夫定,Chang TT, APASL 2006,聯(lián)合抗病毒治療肝硬化策略演變,第一階段：單藥治療 + 耐藥后換藥第

53、二階段：單藥治療+ 耐藥后聯(lián)合第三階段：優(yōu)化治療 或者初始聯(lián)合治療,耐藥后的挽救聯(lián)合治療,HBV DNA (log cp/ml),,ADV 10 mg/daily,Months,ALT levels150402527252223252026,,LLQ,LAM 100 mg/daily,Lampertico P et al. Hepatology 2005; 42: 1414–9; and Gastroenterol

54、ogy 2007; 133: 1445–51.,,,,,聯(lián)合治療節(jié)點前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒學應答率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學應答率 ）,,,,0,20,40,60,80,100,LAM ± ADV for LAM-Rcli(2001–2003),LAM ± ADV for LAM-Rvbk(2003–2005),35%,LAM mono(1996–2001),,,,Respond

55、ers to LAM mono,,100%,% patients with HBV DNA < 3.3 log cp/ml,,,83%,,,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.,N = 124,Months,Patients with decompensation (%),Patientsstill

56、at risk,124,123,121,119,115,112,109,98,91,78,65,47,31,No.FUPDecomp.LAM responders4356 0 LAM-Rcli+ADV42668 (19%)LAM-Rvbk+ADV3963 0,8%,,,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. A

57、bstract 499.,聯(lián)合治療節(jié)點前移可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者6年累計失代償發(fā)生率 ）,Months,Patients developing HCC (%),Patientsstill at risk,124,117,112,108,104,103,103,94,83,74,61,45,30,No.FUPHCCLAM responders435611 (26%) LAM-R

58、cli+ADV426614 (33%)LAM-Rvbk+ADV3963 6 (15%),31%,,,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186. Abstract 499.,聯(lián)合治療節(jié)點前移可降低乙肝肝硬化患者HCC （HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者6年累計失代償發(fā)生率 ）,初始聯(lián)合治療: 提高代償性肝硬化患者HBV DNA

59、陰轉率,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,N=288,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,N=288,一項隨機對照研究，比較了LAM+ADV初始聯(lián)合與各單藥治療288例肝硬化患者隨訪4年結果表明，聯(lián)合用藥組（n=96）的病毒學突破發(fā)生率僅有6％,病毒學突破發(fā)生率：對抗病毒治療依從，且達到最初應答的患者維持治療，但經2次間隔1個月檢測，血清HBV DNA 由最低點上升1 log 10IU/m

60、l,初始聯(lián)合治療: 降低代償性肝硬化患者病毒學突破發(fā)生率,初始聯(lián)合治療失代償肝硬化：抑制病毒復制作用更強,*聯(lián)合治療組與LAM組比，P0.05,n=30,n=30,n=28,n=28,n=34,n=34,霍麗亞,實用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379,*,**,聯(lián)合治療：乙肝肝硬化抗病毒治療的趨勢,EASL，2009對于肝硬化患者，使用拉米夫定治療時，需考慮聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋。AASLD, 2009失代償

61、肝硬化患者，初始治療時可選用拉米夫定或阿德福韋酯,但推薦兩者聯(lián)合應用以減少耐藥風險和快速抑制病毒。,EASL，2009,慢乙肝防治指南薈萃,慢乙肝治療原則及抗病毒藥物選擇,各指南抗病毒治療適應癥對照,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw

62、 Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,*

63、ALT 的正常上限值設為男性30IU/L，女性19IU/L,,肝硬化患者抗病毒治療指征及療程對照,,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Kee

64、ffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,各指南對抗病毒藥物的選擇建議,1. Keeffe EB, et al. Clin Gastroente

65、rol Hepatol 2008;6:1315–1341. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263–283. 3. EASL. J Hepatol 2009;50:227–242.,各指南對慢乙肝初治患者抗病毒治療藥物推薦,,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroe

66、nterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2

67、009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,肝硬化患者抗病毒藥物推薦,,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeff

68、e EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,肝硬化患者治療指征,,肝硬化患者治療推薦,,慢乙肝/肝硬化患者治療終點,,病 例,男， 61歲，診斷