肝硬化患者治療

1、乙肝肝硬化長(zhǎng)期抗病毒，早治早受益,我國(guó)是肝硬化高發(fā)國(guó)家,全球有慢性乙肝感染者近3.5億 5年累積進(jìn)展為肝硬化的比例達(dá)8-20% 我國(guó)是肝硬化大國(guó)，發(fā)生比例是7.18%,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B. J Hepatol，2009; 50:227-242.,乙肝肝硬化是怎么發(fā)生的？,乙肝病毒是導(dǎo)致肝硬化最根本的原因,肝纖維化,肝

2、硬化,肝臟修復(fù)損傷的過(guò)程中發(fā)生纖維化，白色為纖維化的肝組織,,乙肝病毒在肝臟內(nèi)大量復(fù)制，肝臟在清除病毒的過(guò)程中導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,肝臟長(zhǎng)期發(fā)炎，肝細(xì)胞不斷壞死，使纖維化越來(lái)越嚴(yán)重，最終導(dǎo)致肝臟硬化,急性感染,慢性感染,,肝硬化,,,死亡,,5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1,,>30%的慢性乙肝患者2,,,>90%的受感染的兒童發(fā)展為慢性肝病<5%免疫功能正常的成年感染者發(fā)展為慢性肝病,肝硬化的患者中，23%的患者在5

3、年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1,肝癌(HCC),肝移植,,,,1.Fattovich G et al. Hepatology 1995,21(1):77 - 82 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8,,肝硬化，失代償肝硬化，肝癌是大部分HBV感染進(jìn)展的最后轉(zhuǎn)歸,肝硬化 失代償,肝硬化尤其是失代償期將引發(fā)各種并發(fā)癥,1. Garcia-Tsao G. Gastroen

4、terology. 2001; 120: 726-48.2. Gines P, et al. Lancet 2003;362:1819–27.3. Bruix J, et al. Hepatoloy. 2005; 42(5): 1208-36.4. Butterworth RF. Complications of cirrhosis III. Hepatic encephalopathy. J Hepatol 2000;32(1

5、Suppl): 171-80.,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B. J Hepatol，2009; 50:227-242.,HBV感染導(dǎo)致的終末期肝病或肝癌相關(guān)的死亡率可觀,死亡率100萬(wàn)/年,乙肝肝硬化患者的臨床治療目標(biāo),代償期肝硬化：延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期肝硬化：通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少

6、肝移植的需求,中國(guó)乙型肝炎防治指南2005年,各國(guó)指南均指出肝硬化的患者應(yīng)該接受規(guī)范的抗病毒治療我國(guó) 2011版慢性乙肝防治指南指出：代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBV DNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正常或升高。需要較長(zhǎng)期治療，應(yīng)選用核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。失代償期乙型肝炎肝硬化患者 對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出

7、HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。不能隨意停藥。,,Shamliyan TA： Ann Intern Med, 2009, 150:111-124.,肝硬化患者抗病毒治療是關(guān)鍵,威脅生命或終末期HBV相關(guān)肝病患者的治療建議,HEPATOLOGY,Vol.49,No. 5,Suppl.,2009,拉米夫定臨床研究顯示：肝硬化患者已從長(zhǎng)期抗病毒治療中獲

8、益,拉米夫定治療希望得出的結(jié)論：阻止或逆轉(zhuǎn)乙肝活動(dòng)與纖維化？阻止疾病進(jìn)展?長(zhǎng)期使用藥物安全性如何？,99年開(kāi)始拉米夫定治療前的狀況,,,肝硬化的治療效果差，多年來(lái)一直以對(duì)癥治療為主肝移植有可能治愈肝硬化，但肝移植的費(fèi)用昂貴，百姓難以負(fù)擔(dān)已知慢性乙肝的抗病毒治療可以改善肝臟的組織學(xué)，阻斷肝病的進(jìn)展,拉米夫定肝硬化治療研究：首次、長(zhǎng)期、大規(guī)模,拉米夫定治療慢性乙型肝炎嚴(yán)重肝纖維化和肝硬化大規(guī)模、長(zhǎng)期(5年)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑

9、對(duì)照臨床試驗(yàn) 覆蓋臺(tái)灣, 香港, 中國(guó)大陸, 新加坡, 泰國(guó), 馬來(lái)西亞, 澳大利亞, 新西蘭, 菲律賓等9個(gè)國(guó)家和地區(qū)的41個(gè)中心,中國(guó)大陸參加研究的醫(yī)院北京大學(xué)人民醫(yī)院解放軍302醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院上海華山醫(yī)院上海傳染病總院廣州南方醫(yī)院,拉米夫定肝硬化研究設(shè)計(jì),Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,拉米夫定肝硬化研究3年結(jié)果,,3年數(shù)據(jù)證實(shí)：拉米夫定可延緩疾病進(jìn)展5

10、5%,3年治療中位數(shù)為32.4個(gè)月。拉米夫定組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，拉米夫定治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展*的風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55％,Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;3

11、51: 1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評(píng)分增加≥2分，BSP，腎功能不全， 胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡,3年數(shù)據(jù)證實(shí)：拉米夫定顯著降低肝癌發(fā)生率51%,3年治療中位數(shù)為32.4個(gè)月。拉米夫定組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047) 發(fā)生肝癌，使肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率降低了51％,Liaw YF, Leung N, Gua

12、n R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,7.4%,3.9%,隨機(jī)化之后的時(shí)間 (月),即使出現(xiàn)耐藥，疾病進(jìn)展依然被延緩,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,拉米夫定長(zhǎng)期治療安全性良好,,,,* 僅列出發(fā)生5項(xiàng)或以

13、上事件的系統(tǒng),,系 統(tǒng)*,安慰劑,n=215,拉米夫定,n=435,所有事件,38,(18%),54,(12%),消化道,11,(5%),14,(3%),肝膽、胰腺,9,(4%),11,(3%),非特定部位,5,(2%),7,(2%),創(chuàng)傷,5,(2%),6,(1%),心血管,2,(<1%),6,(1%),泌尿系統(tǒng),2,(<1%),5,(1%),血液、淋巴系統(tǒng),3,(1%),2,(<1%),拉米夫定肝硬化3年研究結(jié)論,

14、拉米夫定長(zhǎng)期治療延緩了慢性乙肝肝硬化患者的疾病進(jìn)展 55%(p=0.001)拉米夫定長(zhǎng)期治療降低了肝細(xì)胞癌的發(fā)生51% (p=0.047)拉米夫定長(zhǎng)期治療安全性與耐受性良好治療愈早獲益愈多，應(yīng)在失代償前開(kāi)始治療即使在病毒變異的患者中，發(fā)生疾病進(jìn)展的比例仍比安慰劑組低,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,拉米夫定研究首次證實(shí)：長(zhǎng)期抗病毒可明確延緩疾病進(jìn)展基于此研究結(jié)果全球

15、乙肝治療指南都將：延緩疾病進(jìn)展，減少肝癌發(fā)生作為乙肝治療目標(biāo),拉米夫定肝硬化研究10年隨訪結(jié)果,拉米夫定肝硬化治療10年隨訪研究,39例慢性乙型肝炎患者均于1999年納入NUCB4006研究,,10 年,肝活檢,患者比例（％）,Ishak評(píng)分,n=16,賀普丁長(zhǎng)期治療(10年)肝纖維化明顯改善， 18.8%的患者肝纖維化完全逆轉(zhuǎn),P=0.011,謝青等. 拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪

16、研究. 2010,16例經(jīng)過(guò)兩次肝穿的患者由賀普丁治療10年，有12例（75％）達(dá)到了組織學(xué)改善，其中有3例患者肝纖維化被完全逆轉(zhuǎn),*組織學(xué)改善的定義：炎癥活動(dòng)指數(shù)較治療前減少2份以上，而纖維化評(píng)分無(wú)惡化。**肝纖維化被完全逆轉(zhuǎn)：纖維化評(píng)分由5分降至0分,,患者比例（％）,Knodell HAI壞死炎癥評(píng)分,患者比例（％）,10年隨訪結(jié)果證實(shí)：拉米夫定長(zhǎng)期治療肝臟組織學(xué)，壞死炎癥顯著改善,治療前(F5)

17、 隨訪末(F0),HE染色,網(wǎng)狀纖維染色,長(zhǎng)的纖維間隔,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),重度界面性肝炎,正常肝組織,無(wú)纖維組織增生,4006十年隨訪研究結(jié)果中，1例LAM耐藥加用ADV聯(lián)合治療的患者肝組織學(xué)纖維化評(píng)分從5分降至0分,謝青等. 中華傳染病雜志. 2010；28（11）：656-661.,10年數(shù)據(jù)證實(shí)： 拉米夫定長(zhǎng)期治療療效出色,謝青等. 拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪

18、研究. 2009,60%的患者保持10年單藥治療而未發(fā)生耐藥,27例患者中，有60%的患者沒(méi)有發(fā)生耐藥即使發(fā)生耐藥，通過(guò)加藥治療也獲得很好療效，與無(wú)耐藥組無(wú)差異,謝青等. 拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究. 2009,,* 僅針對(duì)基線HBeAg陽(yáng)性者；# 僅針對(duì)接受2次肝組織學(xué)檢查者,,拉米夫定10年隨訪數(shù)據(jù)證實(shí),拉米夫定長(zhǎng)期治療明顯改善組織學(xué)，3例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)拉米夫定長(zhǎng)期治療血

19、清轉(zhuǎn)換率高，83%的患者E抗原消失，39%患者E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換拉米夫定長(zhǎng)期治療病毒學(xué)應(yīng)答率高，所有患者HBV DNA均小于1000copy/ml,拉米夫定肝硬化治療研究啟示1治療要堅(jiān)持長(zhǎng)期，選藥注重“三少”,長(zhǎng)期抗病毒治療，患者受益,研究3年：延緩疾病進(jìn)展,研究10年：早期肝硬化完全逆轉(zhuǎn),10年,,保障長(zhǎng)期抗病毒治療的因素是什么呢？,保障長(zhǎng)期治療的因素：三少,藥物被證實(shí)肝硬化、肝癌少,在治療的過(guò)程中，藥物安全可靠，不良反應(yīng)少,藥物

20、的花費(fèi)少，使患者可以長(zhǎng)期服用下去,拉米夫定研究證實(shí)：拉米夫定抗病毒治療：肝硬化、肝癌少,3年的研究結(jié)果證實(shí)了口服抗病毒藥物通過(guò)抑制病毒，可使疾病進(jìn)展減少55%，肝癌的發(fā)生減少51% 10年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)拉米夫定不僅延緩疾病進(jìn)展，同時(shí)也能夠逆轉(zhuǎn)早期肝硬化，抗病毒療效出色,長(zhǎng)期抗病毒治療安全性十分重要,,口服抗病毒藥物的安全性1-6,,1.賀普丁現(xiàn)行產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 2.賀維力現(xiàn)行產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 3.博路定現(xiàn)行產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 4.素比伏現(xiàn)行產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

21、5.Hoofnagle JH，Doo E,Liang TJ，et al.Management of hepatitis B:summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007 Apr；45（4）：1056-756.Jonas MM,et al.Long-term treatment of children with chronic hepatitis B:durab

22、ility of therapetutic response and safety.Joural of Viral Hepatitis,2008；15：20-27,不良反應(yīng)少的藥物是長(zhǎng)期治療的保障,長(zhǎng)期治療，應(yīng)選擇使用經(jīng)驗(yàn)多，安全性好，不良反應(yīng)少的藥物對(duì)有CK升高、動(dòng)物致癌性，乳酸酸中毒等副作用的藥物，應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè),萬(wàn)名患者口服抗病毒治療依從性調(diào)研結(jié)果顯示,70%的患者月收入在3000元以下29%的患者因“無(wú)法承受長(zhǎng)期用

23、藥的費(fèi)用”而不規(guī)范服藥（自行停藥，間斷服藥或隔日服藥） 12%的換藥患者是因?yàn)椤敖?jīng)濟(jì)上不能堅(jiān)持”而換藥的,換藥的原因,乙肝治療要選自己能承擔(dān)的藥物,1.國(guó)家發(fā)展改革委員會(huì)關(guān)于制定青霉素等99種等抗微生物藥品最高零售價(jià)格的通知。 發(fā)改價(jià)格2006【2006】1542號(hào)。2.關(guān)于申請(qǐng)核定阿德福韋酯片（賀維力）藥品價(jià)格的函。津價(jià)醫(yī)藥【2005】133號(hào)3.上海市物價(jià)局關(guān)于公布部分政府定價(jià)藥品最高零售價(jià)格的通知。滬藥字2006第1號(hào)

24、4.關(guān)于濟(jì)南市醫(yī)療機(jī)構(gòu)集中議價(jià)采購(gòu)藥品臨時(shí)零售價(jià)格的通知。濟(jì)價(jià)格字【2007】41號(hào),堅(jiān)持長(zhǎng)期，獲得滿意療效三少原則是保障,只有綜合考慮了這三個(gè)因素才能保障堅(jiān)持長(zhǎng)期治療,三少原則1.肝硬化、肝癌少2.不良反應(yīng)少3.治療費(fèi)用少,拉米夫定研究發(fā)現(xiàn)：早期肝硬化的患者，堅(jiān)持長(zhǎng)期治療可使疾病逆轉(zhuǎn)因此，肝硬化患者應(yīng)該盡早開(kāi)始抗病毒治療，治療越早，時(shí)間越長(zhǎng)，效果越好,拉米夫定肝硬化治療研究啟示2管理耐藥得當(dāng)，長(zhǎng)期益處顯著,耐藥可

25、防可治，并不可怕,拉米夫定研究3年結(jié)果證實(shí)：即使出現(xiàn)耐藥，疾病進(jìn)展依然被延緩研究10年結(jié)果證實(shí)：拉米夫定10年單藥治療有60%的患者沒(méi)有發(fā)生耐藥， 即使發(fā)生耐藥，在加藥治療后仍然取得滿意療效,第24周（半年）,,,,優(yōu)化療效,優(yōu)化治療：預(yù)防耐藥，提高療效,優(yōu)選病人,,Ref：Man-Fung Yuen，et al.2009 international Medical Press 1359-6535,通過(guò)本次講座，請(qǐng)您牢記,病毒復(fù)制是導(dǎo)