洛鉑洛更順基礎(chǔ)介紹

1、BC市場部,海南長安國際制藥,洛鉑—最新第三代鉑類抗腫瘤藥,,2,鉑類發(fā)展史,3,順鉑,1845年，意大利化學家佩綸（Michel Peyrone）合成1893年，配位化學創(chuàng)始人維爾納（Alfred Werner）解析,cis-diamminedichloroplatinum(II) cisDDP,trans-diamminedichloroplatinum(II) trans-DDP,

2、,,4,發(fā)現(xiàn)“惰性鉑電極能抑制大腸桿菌分裂”發(fā)現(xiàn)了第一個具有抗腫瘤活性的金屬配合物,Barnett Rosenberg, PhD..,Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T. Platinum complexes. J Nature,1965,205:698,5,1974年，當時順鉑療效已被肯定，但由于其嚴重腎毒性，使臨床研究一度停頓下來。1976年，發(fā)現(xiàn)使用利尿劑可以大大緩解腎毒性，才將順鉑的臨床研究向前推進了

3、一步。第二次是在一段時間內(nèi)，順鉑的應(yīng)用被局限在睪丸腫瘤，卵巢癌等少數(shù)幾個癌種之中。1976年開始的順鉑與其它藥物（5-Fu等）聯(lián)合治療中晚期腫瘤的研究，發(fā)現(xiàn)順鉑與其它抗癌藥物有很好的協(xié)同作用，不但提高了對已有腫瘤的反應(yīng)率而且可以擴大抗癌譜，因而鞏固了順鉑在臨床中的地位。第三次是順鉑投入市場中，碰到的最大問題是使用順鉑后引起的惡心嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑，使其臨床應(yīng)用在80年代初期一度出現(xiàn)徘徊。此后，昂丹司瓊的出現(xiàn)使順鉑在癌

4、癥化療中的地位更加鞏固。,順鉑不順,6,近代抗癌藥物發(fā)展的第3個里程碑抗癌譜廣、抗癌活性強、易于聯(lián)合化療促進了化療“根治概念”的提出在過去30余年里有幾千個新的鉑類化合物進入篩選，其中有28個化合物進入臨床研究，有5個化合物已獲得批準進入市場，還有1～2個化合物或?qū)@得生產(chǎn)批文,高效、低毒,、不交叉耐藥,7,已上市的鉑類配合物,8,洛鉑的引進、消化吸收、再創(chuàng)新,德國ASTA Medica 創(chuàng)新原研；2004年9月海南長安國際制藥

5、成功轉(zhuǎn)化了洛鉑在中國的知識產(chǎn)權(quán)， 獲得“洛巴鉑三水合及其制備、應(yīng)用”獨家專利 (ZL94106670.3)；2005年9月獲SFDA批準50mg (國藥準字H20050308 )規(guī)格上市；2007年4月“洛鉑藥物研究與開發(fā)” 獲“十一五” 863計劃 立項資助 (課題編號：2006AA020608)2008年3月獲SFDA批準 10mg (國藥準字H20080359 )規(guī)格上市；2009年11月被遴選為國家醫(yī)保產(chǎn)品；2011年

6、7月“一類抗腫瘤新藥洛鉑二次研究開發(fā) ”獲貴州省科技重大專項立項資助 [課題編號：黔科合中藥字(2011) 5068] ；2012年9月“一類抗腫瘤新藥洛鉑IV期臨床研究”獲“十二五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項立項資助 (課題編號：2013ZX09014-001)。,,9,注射用洛鉑,通用名：洛鉑 英文名：Lobaplatin，LBP曾用名：D-19466，樂鉑，絡(luò)鉑 化學名：1,2 - 二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑,J.Weli

7、nk, et al.　Journal of Chromatography B,1996,675,107-111.Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422. R.Voegeli, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.,,鉑類抗腫瘤藥發(fā)展歷程,cisplatin,carbplatin,nedaplatin,oxal

8、iplatin,lobaplatin,sunplatin,10,11,分子特點,SSS (LP-D1),RRS (LP-D2),12,理化性質(zhì),微溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100--不到1000ml中溶解略溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑30--不到100ml中溶解,13,Adduct,作用機制,[Pt(Ⅱ)A2X2],,,[Pt(Ⅱ)A2X2],[Pt(Ⅱ)A2(H2O)2]2+,,,,,DNA/[Pt(Ⅱ)A2],Cellu

9、lar membrane,Nuclear membrane,Transmembrane,Dissociation,Migration,+,2X-(X22-),+ 2H2O,[Pt(Ⅱ)A2],DNA-,DNA-,14,藥代動力學,Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1

10、995 Jun; 71(6): 1302-7.史健,袁志芳,劉偉娜等.國產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動學的研究.中國藥學雜志,2007; 42(24): 1888-1891.,15,不經(jīng)肝臟代謝，藥效學不受肝功能影響不損害腎臟功能腎功能受損導(dǎo)致洛鉑半衰期延長，造成患者體內(nèi)藥物蓄積， 藥物蓄積導(dǎo)致血小板下降等不良反應(yīng)增加肌酐清除率可作為個體用藥劑量調(diào)整工具,Jan Welink, et al. Clinical Cancer

11、 Research,1999,5:2349-2358.,16,洛鉑對多種腫瘤細胞敏感,穩(wěn)定性,Guchelaar HJ, et al. Syability of the new anticancer platinum analogue 1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact (Lobaplatin;D-19446) in intravenous solutions. Phar

12、m Res,1992,9(6):808-811.方成玲,金描真,林曉泉,等.洛鉑在不同溫度生理鹽水中的穩(wěn)定性.中國新藥雜志,2012,21(19): 2321-2325.姜婧,楊水艷,任艷麗,等.注射用洛鉑與氯化鈉注射液配伍的穩(wěn)定性研究.中國藥事,2013,27(10),1088-1099.,18,不良反應(yīng),19,洛鉑的特性利益,組織分布快,血藥濃度高,洛鉑—蛋白結(jié)合率低,,,,腎臟清除快,毒副反應(yīng)低,洛鉑—尿液排泄率高,,,起效快

13、、作用強,,體內(nèi)不易蓄積,洛鉑—抗癌譜,,與順鉑相似,洛鉑—抗癌活性,,與順鉑相當，比卡鉑更強,洛鉑—乳酸合鉑,,水溶性好、穩(wěn)定,洛鉑—二氨甲基環(huán)丁烷,,不交叉耐藥,洛鉑更換順鉑？,洛鉑—“三高三無”,洛鉑—高療效 高周轉(zhuǎn) 高獲益,洛鉑—無需水化 無肝腎毒性 無（低）消化道反應(yīng),,22,洛鉑臨床應(yīng)用前景,整體方向,以鉑類為基礎(chǔ)的一、二線聯(lián)合化療；同步放化療，放療增敏；胸腹腔灌注化療；動脈灌注化療；術(shù)中、術(shù)后局部用藥。,

14、腫瘤內(nèi)科應(yīng)用前景,1.SCLC一線化療；2.NSCLC一線、二線化療；3.同步放化療、放療增敏；4.老年患者、合并肝腎功能I、II度障礙或者高血壓、糖尿病患者；5.三陰乳腺癌一線化療。等,25,劑量限制性毒性--PLT降低,為可逆性骨髓抑制,為洛鉑劑量限制性毒性,一般初次發(fā)生在化療第2或3個周期,化療后7-10天出現(xiàn)，10-14天達最低值，約3周后恢復(fù),血小板下降與肌酐清除率明顯相關(guān),化療周期越多血小板減低越嚴重，恢復(fù)越

15、慢,多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移癌患者較易出現(xiàn)血小板減低,IV度血小板抑制，恢復(fù)時間更長,肝癌或有凝血功能障礙者慎用,,26,洛鉑處方資料,27,用法用量,稀釋液4h內(nèi)應(yīng)用（2-8℃）,單獨用藥：50mg/m2 聯(lián)合用藥：30mg/m2 5ml 注射用水溶解5% Glucose或NS 250-500ml,iv. gtt 2h q3w,10mg/支 50mg/支,,28,,"洛鉑猶如一顆埋在黃沙中的鉑金，現(xiàn)已初露光芒，相信在以后