糖尿病神經病變治療與思考

1、糖尿病神經病變的思考與治療,濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌一科孫琳,目 錄,糖尿病神經病變發(fā)病率高，危害嚴重糖尿病神經病變漏診率高強化降糖治療對糖尿病神經病變無效,糖尿病神經病變發(fā)病機制,2,糖尿病神經病變是微血管病變,糖尿病神經病變流行病學,1,指南建議治療應改善微循環(huán)早期應用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應用凱時靶向改善病變血管微循環(huán),,3,糖尿病神經病變的治療,中國糖尿病防治指南2008,中國糖尿病微血管并發(fā)癥患病率高,,,中國糖尿

2、病防治指南2008指出，微血管并發(fā)癥眼部病變、腎臟病變、神經病變患病率都很高，特別是神經病變，高達60.3%。,KORA F4研究顯示：糖尿病前期人群也易發(fā)生周圍神經病變,IFG和IGT人群中多發(fā)性四肢末端感覺運動神經病變（DSPN）的患病率與糖尿病患者相似，其中IFG-IGT人群患病率接近正常人群的3倍,Diabetes Care. published online June 29, 2012,糖尿病神經病變的危害,周圍神經病變—可

3、致關節(jié)脫位、畸形，影響關節(jié)功能，并導致下肢潰瘍、壞疽甚至截肢，嚴重影響患者生活質量自主神經病變—可引起胃腸道、泌尿生殖系及心血管等癥狀，可導致無痛性心梗甚至猝死,2008年中國糖尿病防治指南,神經病變與病程呈正相關,Yagihashi S, Yamagishi S, Wada R. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy: correlation wit

4、h clinical signs and symptoms. Diabetes Res Clin Pract. 2007 ;77S184-9.,病變初期神經纖維變性或者髓鞘再生功能損害，臨床表現(xiàn)為疼痛或感覺異常等陽性癥狀晚期神經纖維數(shù)量逐漸減少，表現(xiàn)為感覺消失（陰性癥狀）的區(qū)域以及嚴重程度不斷增加神經內膜微血管的數(shù)量隨著神經纖維數(shù)減少相應降低，且基底膜增厚,,,,,致殘性,有癥狀,無癥狀,無證據(jù),N3：致殘性神經病變,N2：癥狀性神

5、經病變,N2a：有癥狀、體征且檢測異常 N2b：N2a+顯著踝關節(jié)內翻缺陷,N1：無癥狀性糖尿病神經病變,N1a：沒有癥狀或體征但神經病變檢測*異常 N1b：檢測異常且神經檢查（+）,N0：無糖尿病神經病變客觀證據(jù),無癥狀≠無神經病變,糖尿病神經病變分期,*神經傳導，定量感覺檢查 （QST）， 或自主神經檢測異常,ANDREW JMB, et al. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUN

6、E 2004.,糖尿病神經病變漏診率高,納入40歲以上糖尿病患者419例，調研其下肢病變發(fā)病率，顯示糖尿病神經病變無癥狀患者占患者總數(shù)一半以上，導致漏診率高，治療延遲。,EDWARD WG, et al. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 7, JULY 2004.,下肢動脈疾病,周圍神經病變,潰瘍,任何下肢疾病,糖尿病早期神經病變無癥狀患者比例較高，導致漏診率高,,,,,,,有神經病變主訴者—25%,

7、經音叉震動覺檢查—50%,電生理檢查—增至80%,經復雜的周圍感覺神經與自主神經功能檢查陽性率高達90%,,,,趙志剛. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會第14次全國學術會議.蘇州，2010年11月.,Steno-2研究-多因素干預治療13.3年神經病變患病率仍很高,Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008 ;358(6):580-91.,強化治療,傳統(tǒng)治療,,,應根據(jù)發(fā)病機制選擇合適的治療方法,ANDREW JM

8、, et al. DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005.,目 錄,糖尿病神經病變發(fā)病率高，危害嚴重糖尿病神經病變漏診率高強化降糖治療對糖尿病神經病變無效,糖尿病神經病變發(fā)病機制,2,糖尿病神經病變是微血管病變,糖尿病神經病變流行病學,1,指南建議治療應改善微循環(huán)早期應用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應用凱時靶向改善病變血管微循環(huán),,3,糖尿病神經病變的治療,糖尿病神經病變發(fā)生機制

9、,,N E Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.,神經血供不足,神經內膜缺氧,微血管損傷,神經病變,將糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟病變及神經病變列入微血管病變,微血管病變分為視網(wǎng)膜病變、腎臟病變及神經病變,各大指南明確指出-神經病變屬于微血管病變,Add your title in here,糖尿病神經病變是微血管病變,糖尿病神經病變屬于微血管病變,美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會指南

10、,美國糖尿病協(xié)會指南,蘇格蘭院際指南網(wǎng)絡,中國糖尿病指南,神經滋養(yǎng)血管血流受損,研究顯示，糖尿病神經病變患者神經血流顯著減少（熒光強度代表血流量）。,c-對照d-糖尿病n-神經病變,NE Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.,神經傳導速度與血流量密切相關,○抗氧化劑組△醛糖還原酶抑制劑組*血管擴張劑組●其他組（包括氨基胍及必需脂肪酸等）,NE Cameron, et

11、 al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.,將大鼠分為四個不同治療組（抗氧化劑、醛糖還原酶抑制劑、血管擴張劑及其他），結果顯示，血流量低時神經傳導速度較低，隨血流量增大神經傳導速度亦加快，到高血流量時達到漸近線，與正常大鼠一致。,目 錄,糖尿病神經病變發(fā)病率高，危害嚴重糖尿病神經病變漏診率高強化降糖治療對糖尿病神經病變無效,糖尿病神經病變發(fā)病機制,2,糖尿病神經病變是微血管病變,糖尿病神經病變流行病

12、學,1,指南建議治療應改善微循環(huán)早期應用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應用凱時靶向改善病變血管微循環(huán),,3,糖尿病神經病變的治療,ADA指南根據(jù)機理研究結果顯示：前列腺素類似物改善神經病變是有效的,,Bouhon AJ，et al．Diabetes Care，2005，28：956-62．,根據(jù)微血管因素導致神經組織缺血缺氧機制，微血管擴張劑是有效的根據(jù)其他機制研發(fā)的藥物，基本都是無效的,,2013年中國糖尿病防治指南,糖尿病神經病

13、變的治療改善微循環(huán)：提高神經細胞的血供及氧供。常用藥如前列腺素類似物（前列腺素E1）、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等,2013版中國2型糖尿病防治指南,凱時-靶向改善微循環(huán),凱時顯著減少內皮素-1，改善微循環(huán),。,Itoh Y, Yasui T, Kakizawa H,et al. The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-cha

14、nges in endothelin and various angiopathic factors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001;66(3):221-234.,,40例糖尿病神經病變患者分為凱時組和對照組，治療4周。凱時顯著降低ET-1(P<0.05)ET-1強力收縮血管、促進平滑肌細胞增生，與糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展顯著相關,凱時顯著提高不同部位神經傳導速度,Itoh

15、Y, Yasui T, Kakizawa H,et al. The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-changes in endothelin and various angiopathic factors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001;66(3):221-234.,,,40例糖尿病神經病變患者分為凱時組和對

16、照組，治療4周。凱時顯著提高感覺神經和運動神經速度（p<0.05），并提高手足皮膚溫度（p<0.05）,外周神經傳導速度（米/秒）,皮膚溫度（℃）,凱時顯著改善糖尿病伴神經病變患者癥狀評分,Akahori H, Takamura T, Hayakawa T, et al. Prostaglandin E1 in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neur

17、opathy: clinical usefulness of Semmes–Weinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality. Diabetes Res Clin Pract. 2004;64(3):153-159.,凱時組癥狀評分明顯改善(*P< 0.05)（●）凱時組11例使用脂微球PGE1（○）凱時組中的評分≥60的8例患者明顯改善

18、,對照組的癥狀評分沒有改善,。*P< 0.05,納入27例糖尿病神經病變患者分為凱時治療組與對照組，顯示凱時可顯著改善患者總體癥狀評分，而病情較重（評分較高）的患者亦有顯著改善,凱時顯著改善患者麻木與感覺缺失,*P<0.05,麻木評分,納入27例糖尿病神經病變患者分為凱時治療組與對照組，結果顯示凱時可顯著改善患者神經病變癥狀如麻木與感覺缺失癥狀。,H Akahori, et al. Diabetes Research and

19、 Clinical Practice 64 (2004) 153–159.,感覺缺失評分,凱時改善神經功能療效持久,對3例病人進行了長期隨訪， 凱時療效至少持續(xù)6個月，進一步說明了凱時對糖尿病神經病變的療效，不僅在治療的過程中療效很好，而且在停藥后也會持續(xù)很長的時間。,H Akahori, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 64 (2004) 153–159.,*P< 0

20、.05,前列腺素E1治療糖尿病周圍神經病變Meta分析,目的：系統(tǒng)評價前列腺素E1治療糖尿病周圍神經病變（DPN）的療效與安全性。方法：收集以PGE1為干預措施治療DPN的隨機對照試驗，按Cochrane系統(tǒng)評價方法，評價納入研究的方法學質量并提取有效數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果：共納入了31個RCT，包括2497例 DPN患者。,李 亞等 前列腺素E1治療糖尿病周圍神經病變的系統(tǒng)評價 Chin J Evid-based Med,

21、2006, Vol.6(6) :404-16,凱時顯著改善DPN癥狀及體征優(yōu)于B族維生素,李 亞等 前列腺素E1治療糖尿病周圍神經病變的系統(tǒng)評價 Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6):404-16,,凱時顯著改善DPN神經傳導速度優(yōu)于其他改善微循環(huán)的藥物,李 亞等 前列腺素E1治療糖尿病周圍神經病變的系統(tǒng)評價 Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6) :404-

22、16,,,,,總 結,糖尿病神經病變發(fā)病率高，危害嚴重神經病變漏診率高，應早診早治神經病變應根據(jù)發(fā)病機制—微血管病變選擇合適的治療方法凱時可有效改善微循環(huán)，治療糖尿病神經病變，改善患者臨床癥狀。,凱時上市至今，以其卓越的療效與安全性得到了廣大醫(yī)生的認可，,凱時®自上市以來獲得最廣泛的認可度,31,,高品質的脂微球粒徑 凱時療效的基礎,直徑0.2μm,研究表明脂微球粒徑在0.2 µm粒徑，有更強的懸浮性能，

23、最符合病變部位血管內壁環(huán)境，極易與血管內壁親和。 凱時®脂微球原研針劑，其卓越的生產工藝，良好的粒徑大小控制工藝，脂微球粒徑基本在0.2 µm粒徑，這是脂微球藥劑靶向性的保證，也是凱時®獨一無二的技術優(yōu)勢。,生產工藝,32,脂微球粒徑均一性差, 穩(wěn)定性和安全性的隱患,,,各仿制品由于在技術和工藝的限制，粒徑大小控制工藝欠佳，粒徑通常在0.12-028 µm之間。粒徑過大無法在血管

24、中順暢流動，無法到達血管病變部位，粒徑過小無法與血管內壁親和，并在血管內循環(huán)中分解，藥劑被肺循環(huán)滅活。脂微球起不到靶向作用，藥效也遠,直徑0.2μm,生產工藝,33,,凱時脂微球良好的粒徑分布 靶向性和安全性的保證,凱時脂微球粒徑呈正態(tài)分布，90%以上在0.122-0.223um符合粒徑要求，平均粒徑與中間粒徑相差2%。,凱時,此仿品脂微球，粒徑分布離散，只有60%符合粒徑要求，平均粒徑與中間粒徑相差56%。,,,此仿品脂微球粒

25、徑分布離散，僅有50%符合粒徑要求。平均粒徑與中間粒徑相差300%。,,,,,不同體積,不同體積體積,,不同體積,,,,粒徑直徑（μm）,粒徑直徑（μm）,粒徑直徑（μm）,,,,體積（%）,體積（%）,體積（%）,,,生產工藝,34,凱時®的完美選擇“終端滅菌法”,藥品GMP指南—無菌藥物：終端滅菌法國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心編寫,符合藥典的最高滅菌標準 凱時穩(wěn)定安全的保障,“終端滅菌法”為藥典滅菌方法