糖尿病痛性神經(jīng)病變

1、糖尿病痛性神經(jīng)病變Painful Diabetic Neuropathy,,糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷 糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療,目錄,PDNP的流行病學(xué)特點(diǎn),周圍神經(jīng)病變是最常見的DM慢性并發(fā)癥，約30-50%。16–26%的DM發(fā)生PDNP，占DNP的40–50%PDN： unreported (12.5%) untreated (39%).U.K的調(diào)查:英國(guó)住院患

2、者中，44%的 70-79歲的DN病程15-20年的DM患者，約50%發(fā)生PDNP 僅 65% 的患者接受治療其中77% 神經(jīng)痛持續(xù)5年以上，23%至少持續(xù)1年后緩解,Daousi C,et al. Diabet Med 2004;21:976–982. Boulton, A. J. et al. Diabetes Care 28, 956–962 (2005,評(píng)估美國(guó)神經(jīng)性疼痛的發(fā)病率*,*27億人接受調(diào)查,Adapted f

3、rom Bennett GJ. Hosp Pract.1998;33;95-114.1.Schifitto G et al. Neurology.2002.58;1764-1768.,%,NGT IFG IGT Diabetes,糖尿病及糖尿病前期神經(jīng)痛的患病率,MONICA/KORA Augsburg Surveys S2+S3,NGT= normal glucose t

4、oleranceIFG= impaired fasting glucoseIGT= impaired glucose tolerance,MNSI >2 and pain in the distal lower limbs,Ziegler et al., Pain Med 2009; 10: 393-400,Zhang B et al. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2002,

5、24:452-456.,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,并發(fā)癥,百分比 (%),31.5,39.7,51.1,41.8,9.3,,,17.3,25.1,下肢血管病變,,視網(wǎng)膜病變,,糖尿病腎病,,糖尿病神經(jīng)病變,,高血壓,,,冠心病,,心血管疾病,針對(duì)中國(guó)2型糖尿病患者并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)的回顧性研究 1991-2000年,中國(guó)糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)病率高,,N = 3469,80%以上的具有周圍神經(jīng)病變并發(fā)癥的

6、患者，正經(jīng)受著神經(jīng)痛的折磨,糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷 糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療,目錄,糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制,●遺傳因素●神經(jīng)缺氧/缺血●氧化應(yīng)激●多元醇旁路過(guò)度活躍：●晚期糖化終末產(chǎn)物增加（AGE-AGER-NFkB）●γ－亞麻酸缺乏●蛋白激酶C，特別是β－對(duì)碘氧基苯甲醚增加●NGF障礙●異常的免疫機(jī)制（炎癥反應(yīng)）,綜合機(jī)制假說(shuō),PDN的疼痛機(jī)制,DP

7、N的機(jī)制也參與PDN的發(fā)生根據(jù)基礎(chǔ)研究推測(cè)：傳導(dǎo)疼痛的有髓纖維(A．delta)和無(wú)髓纖維C(C纖維)受損或再生時(shí)可產(chǎn)生自發(fā)性神經(jīng)沖動(dòng)高血糖本身能夠增加疼痛感受。脊髓背角神經(jīng)元興奮性過(guò)高和自發(fā)性活動(dòng)過(guò)強(qiáng)：丫一氨基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓調(diào)制中主要是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。PDZ蛋白能調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體(GPRC)信號(hào)傳導(dǎo)特性，與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和弱化5一HT的作用相關(guān)。,糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)

8、病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷 糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療,目錄,PDN的診斷,DPN？疼痛的病史回顧疼痛的評(píng)價(jià)（嚴(yán)重程度、頻率）---量化生活質(zhì)量、精神情緒評(píng)價(jià)排除其它神經(jīng)疼的病因,癥狀性診斷,神經(jīng)痛的描述和常見術(shù)語(yǔ),患者對(duì)疼痛的常見表述:電擊樣、燒灼樣、發(fā)冷感、針扎樣、麻刺感和發(fā)癢感疼痛術(shù)語(yǔ)感覺倒錯(cuò)（Allodynia）對(duì)正常情況下不能誘發(fā)疼痛的刺激產(chǎn)生的疼痛反應(yīng)痛覺缺失（Analgesia）  

9、對(duì)正常情況下導(dǎo)致疼痛的刺激無(wú)反應(yīng)痛覺過(guò)敏（Hyperesthesia）對(duì)正常情況下導(dǎo)致疼痛的刺激產(chǎn)生疼痛反應(yīng)的增強(qiáng)對(duì)刺激的敏感度增加，除外特殊感覺痛覺過(guò)度（Hyperpathia）  一種以對(duì)刺激特別是重復(fù)刺激有異常疼痛反應(yīng)為特征的綜合征，伴有閾值的增加痛覺遲鈍（Hypoalgesia）  對(duì)正常情況下導(dǎo)致疼痛的刺激疼痛反應(yīng)的下降感覺遲鈍（Hypoesthesia）  

10、;對(duì)刺激的敏感度下降，除外特殊感覺dysethesias（不愉快的異常感覺）和paresthesias（異常感覺，并非不愉快）:癢感、麻木、麻刺感和針尖感,神經(jīng)痛患者評(píng)價(jià),起病及病程部位及分布性質(zhì)強(qiáng)度加重/緩解因素伴隨癥狀/體征相關(guān)因素情緒/情感困擾功能性活動(dòng)（如睡眠）對(duì)治療的反應(yīng),糖尿病痛性神經(jīng)病變的生理和心理癥狀,生理癥狀,持續(xù)疼痛、燒灼和瘙癢復(fù)發(fā)性的嚴(yán)重針刺樣或切割樣疼痛輕觸摸的疼痛反應(yīng)痛覺過(guò)敏感覺過(guò)敏

11、（對(duì)觸摸過(guò)度反應(yīng)）感覺和/或睡眠異常,心理癥狀,失眠或思睡焦慮、抑郁厭食-體重下降性欲減退自殺傾向生活質(zhì)量下降,糖尿病痛性神經(jīng)病變表現(xiàn),急性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)時(shí)間在3-6個(gè)月內(nèi)（包括胰島素神經(jīng)炎綜合征）慢性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)3-6個(gè)月以上 細(xì)纖維神經(jīng)病變粗纖維神經(jīng)病變,急性痛性神經(jīng)病變(Acute Painful Neuropathy),insulin neuritis：胰島素（磺脲類）治療后，自限糖尿病早期感覺異常

12、和疼痛（細(xì)纖維病變）夜間加劇，足部比手多見疼痛的表現(xiàn)和程度異質(zhì)性明顯：嚴(yán)重的自發(fā)疼痛嚴(yán)重時(shí)可致殘；對(duì)疼痛的描述可以有燒灼、針刺、尖銳疼等；伴隨疼痛還有感覺異常和感覺扭曲：麻木、針刺、冷感,糖尿病性神經(jīng)惡液質(zhì)：嚴(yán)重抑郁和體重下降；男性多見；可發(fā)生糖尿病的任何階段；自限性，對(duì)簡(jiǎn)單的對(duì)癥治療反應(yīng)好急性痛性神經(jīng)病變需要通過(guò)排除其他多種急性痛性細(xì)纖維神經(jīng)病變而診斷,急性痛性神經(jīng)病變(Acute Painful Neuropat

13、hy),慢性痛性神經(jīng)病變(Chronic Painful Neuropathy),發(fā)生比較晚，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，衰弱癥狀從感覺傷失到發(fā)生自發(fā)疼痛，往往同時(shí)存在；且疼痛消失并不是癥狀改善而可能是神經(jīng)元損傷神經(jīng)痛：自發(fā)性疼痛、刺激依賴性疼痛和刺激誘發(fā)疼痛常導(dǎo)致對(duì)麻醉藥和止痛藥耐受，甚至成癮對(duì)各種治療抵抗,細(xì)纖維神經(jīng)病變(Small-Fiber Neuropathies),C纖維性疼痛燒灼或刀刺性痛 ，疼痛比較表淺觸覺疼（非疼痛刺激引起

14、）痛覺過(guò)敏感覺異常感覺遲鈍痛覺和溫度覺傷失內(nèi)臟痛覺傷失自主神經(jīng)功能異常：出汗、皮膚干等,粗纖維神經(jīng)病變(Large-Fiber Neuropathies),粗纖維支配：運(yùn)動(dòng)功能、震動(dòng)覺、位置覺、溫度覺感覺和/或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變深部“咬”痛震動(dòng)覺、位置覺傷失深腱反射傷失足部發(fā)熱-“hot foot”肢體無(wú)力癥狀比較輕微，包括麻木、踏棉花感等 發(fā)生“Charcot foot.”危險(xiǎn)增加,疼痛評(píng)分及問(wèn)卷量表,LANSS

15、 疼痛評(píng)分麥－吉疼痛問(wèn)卷視覺模擬及口頭描述評(píng)分神經(jīng)病變疼痛評(píng)分神經(jīng)病變總體癥狀評(píng)分Dyck’s 神經(jīng)病分級(jí),糖尿病神經(jīng)病變?cè)u(píng)分量表和生活質(zhì)量量表,糖尿病神經(jīng)病變?cè)u(píng)分量表下肢神經(jīng)損害評(píng)分(NIS-LL)密西根神經(jīng)病變篩選表(MNSI)密西根糖尿病性周圍神經(jīng)病評(píng)分(MDNS)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評(píng)分(NSS)生活質(zhì)量量表QoL（quality of life measures）:神經(jīng)病變患者生活質(zhì)量(NeuroQoL)諾漢丁健

16、康概況The Nottingham Health Profile The audit of diabetes dependent quality of life questionnaire (ADDQoL) The Problem Area Diabetes Scale,疼痛強(qiáng)度評(píng)估---直觀模擬量表,鑒別診斷,創(chuàng)傷性疼痛 非糖尿病原因的神經(jīng)痛繼發(fā)于腫瘤浸潤(rùn)的神經(jīng)病中毒 (e.g. 酒精)感染：皰疹后疼痛、HIV感覺神經(jīng)病

17、 醫(yī)源性：乳腺切除術(shù)后疼痛 、藥物相關(guān) (如化療)其它綜合征：幻肢痛、三叉神經(jīng)痛、中樞性神經(jīng)痛綜合征、中樞性卒中后疼痛綜合征、多發(fā)性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓損傷疼痛,糖尿病神經(jīng)病變的分類及流行病學(xué)糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷 糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療,目錄,糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療,代謝控制和危險(xiǎn)因素干預(yù)是糖尿病神經(jīng)病變治療的基石 基于神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療癥狀治療：神經(jīng)痛的治療 危險(xiǎn)因子和并

18、發(fā)癥的干預(yù)和治療,強(qiáng)化治療對(duì)神經(jīng)病變發(fā)生/發(fā)展的影響,+ = benefit; ? = no effect; (*) = only n=217 patients available after 15 years out of n=3.836 at baseline; (**)=Significant difference between ST and IT for VPT on the hand but not foot; (§

19、;)= only NCV in the upper but not lower limbs available; (§§)= effects of ACE inhibitors, antioxidants, and statins not discernible from those of glycemic control; #increased mortality on intensive treatment.S

20、T =標(biāo)準(zhǔn)治療; IT = 強(qiáng)化治療; NCV =神經(jīng)傳導(dǎo)速度; VPT =振動(dòng)覺閾值; HRV =心率變異,神經(jīng)病變事件的危險(xiǎn)因素,,New Engl J Med 2005; 352: 341–350.,,n＝1101，1型糖尿病患者,,無(wú)冠心病及視網(wǎng)膜病變,,,高血壓,BMI,,吸煙,,,HbA1c,HbA1c的變化,,糖尿病病程,,甘油三酯,,總膽固醇,,危險(xiǎn)比,2型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥及多因素干預(yù),N Engl J Med 2

21、003; 348:383-393,針對(duì)神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的治療,醛糖還原酶抑制劑(ARIs)抗氧化劑-依 達(dá)拉奉(Edaravone ）、α-硫辛酸（ALA)PKC抑制劑γ亞麻酸（g-Linolenic Acid）改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factors）神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物：神經(jīng)妥樂平，激素,醛糖還原酶抑制劑,托瑞司他（Tolrestat）、 zenarestat、 fidarestat 、

22、epalrestat機(jī)制：減少山梨醇和果糖蓄積減輕氧化應(yīng)激證據(jù)：小樣本研究tolrestat, zenarestat 改善癥狀 fidarestat : 耐受性好 Eparlestat ：在日本和中國(guó)應(yīng)用 無(wú)證據(jù)支持其應(yīng)用,α-硫辛酸治療DPN的作用機(jī)制,Uma Singh and Ishwarlal Jialal，Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes，Nutr

23、Rev. 2008，66(11): 646-57.章曉燕等，α-硫辛酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌血分冊(cè),2005,25(4):262-4,α-硫辛酸,α-硫辛酸改善DPN癥狀和體征,Ziegler D, et al. Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant α-Lipoic Acid: a Meta-Analysis. Dia

24、bet Med 2004;21(2):114-121,α-硫辛酸改善神經(jīng)功能,Reljanovic M, et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (α-lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial

25、 (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res. 1999;31(3):171-179,改善神經(jīng)髓鞘脫失（提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度）改善神經(jīng)軸索變性（提高神經(jīng)動(dòng)作電位波幅),PKC抑制劑-魯伯斯塔,魯伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate）抑制PKCβFDA批準(zhǔn)用于治療中到重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)谔悄虿∧I病治療的適應(yīng)癥-上市

26、注冊(cè)試驗(yàn)癥狀性PDN-RCT研究結(jié)果-disappointed,γ-亞麻酸（Linolenic acid）與PDN,多中心，隨機(jī)，雙盲，平行組，1年111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰劑上下肢 MNCV, SNAP, CMAP, 冷熱閾值, 感覺, 腱反射, 及肌肉力量的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試1年后所有16項(xiàng)參數(shù)均顯著改善 ，代謝控制好的有效性更佳結(jié)論：GLA能顯著改善DPN的癥狀和電生理參數(shù),Diabetes Care.

27、 1993 Jan;16(1):8-15.,改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài),血 管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI）介 導(dǎo)內(nèi)皮來(lái)源舒張因子(EDRF)的釋放和血管內(nèi)皮依賴的血管舒張證實(shí)可以提高輕微神經(jīng)病變的電生理評(píng)估（非RCT研究）群多普利提高排神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維NCV、M波波幅和F波潛伏短效擴(kuò)血管劑isosorbide dinitrate：改善糖尿病神經(jīng)痛癥狀前 列腺素E(PGE)：擴(kuò) 張 血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集；對(duì)受損神經(jīng)功能的

28、恢復(fù)也有促進(jìn)作用西洛他唑,消心痛噴霧治療慢性糖尿病痛性神經(jīng)病變,Diabetes Care 25:1699–1703, 2002,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉設(shè)計(jì)（n=22）A double-blind placebo-controlled cross-over study,改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng),維生素B12-甲鈷胺Benfotiamine：脂溶性維生素B1rhNGF：于PDN患者神經(jīng)軸索的修復(fù)和再生胰島素樣生長(zhǎng)因子（I

29、GF-1)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子一3(NT-3)人 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF),rhNGF在糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變患者中的有效性及安全性,JAMA. 2000;284:2215-2221,,研究參與者,,2380例患者入選,,1019例隨機(jī)分組,,安慰劑組515例,,rhNGF組504例,,,,,,,54例患者未完成研究： 20例 不良事件 34例 其他原因,86例患者未完成研究： 48例 不良事件

30、 38例 其他原因,461例完成研究,418例完成研究,442例可用病例,394例可用病例,對(duì)所有隨機(jī)患者的NIS-LL進(jìn)行范疇分析,JAMA. 2000;284:2215-2221,,NIS-LL變化,,改善,未變,,加重,,P值,,患者例數(shù)N（％）,,安慰劑,,25,對(duì)于沒有完成實(shí)驗(yàn)的患者，采用最后一次有效的下肢神經(jīng)損害評(píng)分（NIS-LL）。rhNGF可能會(huì)與人類神經(jīng)生長(zhǎng)因子再次結(jié)合。P值是實(shí)驗(yàn)結(jié)束后通過(guò)對(duì)各組患者數(shù)據(jù)調(diào)整后

31、用CMH方法對(duì)rhNGF組與安慰劑組進(jìn)行比較得出的。,,JAMA. 2000;284:2215-2221,,日常生活能力,,生活質(zhì)量,,強(qiáng)度評(píng)分,,感覺癥狀,,感覺評(píng)分,神經(jīng)妥樂平對(duì)痛性糖尿病神經(jīng)病變的治療作用,神經(jīng)妥樂平對(duì)2型糖尿病神經(jīng)損害的自發(fā)性疼痛有較好的療效，對(duì)冷、熱、振動(dòng)感覺恢復(fù)有一定的作用；對(duì)NCV沒有影響,湯正義等。中國(guó)新藥與臨床雜志，2005，24（4）：307,基于糖尿病神經(jīng)病變可能的發(fā)病機(jī)制的治療,,異常,,多羥基化

32、合物通路,,化合物,,治療目標(biāo),,隨機(jī)臨床試驗(yàn)狀況,,肌醇,,γ－亞麻酸合成,,氧化應(yīng)激,,神經(jīng)缺氧,,蛋白激酶C,,C肽,,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用,,,長(zhǎng)鏈脂肪酸 代謝,,非酶糖基化,,醛糖還原酶抑制劑,,神經(jīng)山梨醇,,索比尼爾,,托瑞司他,,泊那司他,,唑泊司他,,折那司他,,利多司他,,法地司他,,雷尼司他,,依帕司他,,撤回（不良事件）撤回（不良事件）無(wú)效撤回（輕微影響）撤回（不良事件）撤回（不良事件）Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有

33、效Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有效日本上市,,肌醇γ－亞麻酸α－硫辛酸,,維生素E,,神經(jīng)肌醇,,必需脂肪酸代謝,,氧自由基,,氧自由基,,不確定,,撤回（有效性欠佳）,,隨機(jī)臨床試驗(yàn)中有效（研究進(jìn)行中）,,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中有效,,Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有效Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有效Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,,Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有效無(wú)效無(wú)效,,撤回,,神經(jīng)血流量,,血管擴(kuò)張神經(jīng)ACE抑制劑,,前列腺素類似物PhVEGT基因轉(zhuǎn)錄,

34、,血管發(fā)生,,PKCβ抑制劑（魯伯斯塔）,,神經(jīng)血流量神經(jīng)血流量,,C肽神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）BDNF,,神經(jīng)恢復(fù)，生長(zhǎng)神經(jīng)恢復(fù)，生長(zhǎng),,左旋肉堿無(wú)效氨基胍,,長(zhǎng)鏈脂肪酸聚集,,,晚期糖基化終產(chǎn)物聚集,神經(jīng)痛機(jī)制及癥狀治療的靶點(diǎn),,右甲嗎喃,,,托吡酯/普瑞巴林/加巴噴丁/卡巴西平/TCAs/胰島素/拉莫三嗪,,卡巴西平/托吡酯/普瑞巴林/加巴噴丁,,卡巴西平/普瑞巴林/加巴噴丁,,辣椒素可樂定拉莫三嗪,,TCA

35、s/SSRIs/SSNRIsα2－腎上腺素拮抗劑反胺苯環(huán)醇，氧可酮CR,控制神經(jīng)痛的目標(biāo),恢復(fù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-GABA阻斷外周神經(jīng)的敏感性-阻斷鈉通道阻斷中樞敏感性在α2δ亞單位調(diào)整Ca2+通道,神經(jīng)性疼痛的藥物治療,*為多發(fā)性痛性神經(jīng)病變時(shí)FDA批準(zhǔn)使用的藥物。＋FDA批準(zhǔn)在嚴(yán)重慢性疼痛的病人中使用此類藥物，但患者需得到鞘內(nèi)治療的許可,DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥,三環(huán)類抗抑郁藥突觸后去甲腎上腺素和血清素的再攝取最有

36、效；擬膽堿能的副作用(低血壓等） 阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg）單用或與加巴噴汀（gabapentin）聯(lián)用.地昔帕明（pertofran®）和去甲替林：鎮(zhèn)靜作用較弱副作用小,pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081,SNRIs類抗抑郁藥,去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑：馬普替林maprotiline ( ludiomil®) 曲唑酮(trazo

37、done) : - 有效，缺乏RCT研究萬(wàn)拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究度洛西?。?duloxetine）-FDA批準(zhǔn),度洛西汀改善24h平均疼痛積分,Pain 2005; 116:109–118.,Ziegler et al, Diabetes Care 2007; 30: 664-9,糖尿病痛性神經(jīng)病變中，治療前疼痛嚴(yán)重程度可以預(yù)測(cè)duloxetine的有效性 (3 trials pooled),簡(jiǎn)

38、明疼痛量表 (BPI):,PlaceboDuloxetine,,,,DPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥,普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批準(zhǔn)用于PDNP加巴噴汀（ gabapentin ）: FDA批準(zhǔn)用于PDNP作用機(jī)制不明；耐受性好；有效性與三環(huán)類相似；劑量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡馬西平（carbamazepine） : 阻斷突觸前作用；降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 鎮(zhèn)痛作用迅速； 50-1

39、00mg BID，最大劑量 1200mg/d苯妥英鈉（phenytoin） : 改善疼痛和感覺異常 (100 mg tid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（ valproic acid）：需RCT拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal®) : 有效；無(wú)RCT研究,pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081,普瑞巴林,普瑞巴林[CI-1008，(S)-

40、3-(氨甲基)-5-甲基己酸]是γ-氨基丁酸(GABA)的類似物普瑞巴林是一種alpha2-delta(α2-δ)的配體(與電壓-門控鈣離子通道相關(guān)的一種輔助蛋白 )，與此位點(diǎn)的牢固結(jié)合可導(dǎo)致神經(jīng)末稍的鈣離子內(nèi)流減少，同時(shí)減少一些神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸,去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺及P物質(zhì)) 的釋放 普瑞巴林主要作為止痛劑、抗驚厥藥及治療神經(jīng)性疼痛和急性組織損傷導(dǎo)致的疼痛：廣周圍神經(jīng)痛（NeP）、泛焦慮障礙（GAD）、癲癇、纖維肌痛,

41、普瑞巴林治療痛性糖尿病神經(jīng)病變,Diabetes Care 2008; 31: 1448–1454,普瑞巴林治療糖尿病痛性神經(jīng)病變-薈萃分析,DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥,opoids : 輔助止痛，迅速易耐受 ，成癮等曲馬多（tramadol）、羥考酮（ Oxycodone）、嗎啡NSAIDs : 辣椒素（capsaicin，外用）: 去除P物質(zhì)極少全身不良事件pain reduction (40 % vs 27

42、.8% placebo)口服藥物不能耐受時(shí)的選擇,DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥,抗帕金森藥物- 左旋多巴（levodopa alpha-受體激動(dòng)劑-可樂定（clonidine ）己酮可可堿（pentoxifylline ）: 右美沙芬（ dextromethorphan） : 拮抗谷氨酸受體（弱）抗心律失常藥:阻斷鈉通道，適用于切割痛或燒灼痛美西律（mexiletine） -150 to 200 mg2x/d利多卡

43、因（ lidocaine）,DPN的疼痛癥狀治療-中醫(yī)中藥及非藥物治療,中藥針灸經(jīng)皮電刺激神經(jīng)（ Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation ，TENS)調(diào)頻電磁刺激神經(jīng)治療,推薦概要,Neurology,2011;76:1–1,,,糖尿病痛性神經(jīng)病變根據(jù)合并癥選擇的治療,,+ favorable, _ unfavorable,小結(jié),疼痛是糖尿病神經(jīng)病變的一種癥狀，而不是一種DN類型；約