肝功能衰竭的診斷和處理

1、肝功能衰竭的診斷和處理,上海瑞金醫(yī)院感染科 周霞秋,定義：肝功能衰竭（肝衰竭）,肝細(xì)胞大量壞死出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害和肝性腦病一組臨床綜合征,肝衰竭的分類(lèi),急性肝衰竭亞急性肝衰竭慢性肝衰竭,急性肝衰竭,起病4周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥狀以肝性腦病為主要特征超急性肝衰竭，起病10天以?xún)?nèi)出現(xiàn)肝性腦病癥狀爆發(fā)性肝衰竭，起病10天-4周,亞急性肝衰竭,起病4周-24周出現(xiàn)肝衰竭以腹水或肝性腦病為主要特征,慢性肝衰竭,因各種

2、原因所致的失代償肝硬化有誘發(fā)因素預(yù)后相對(duì)較好,肝衰竭的病因,分 型,急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎患者,急性重型肝炎,原來(lái)無(wú)肝病患者突然發(fā)生大量肝細(xì)胞壞死（起病14天內(nèi)）肝性腦病綜合癥凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),亞急性重型肝炎,起病14天以上，6個(gè)月以?xún)?nèi)，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)出現(xiàn)肝性腦病黃疸明顯上升可出現(xiàn)腹水或出血傾向 可分為早、中、晚三期,早期 肝功能衰竭無(wú)肝性腦病和腹水中期

3、 出現(xiàn)中度肝性腦病晚期 出現(xiàn)多器官多功能衰竭：如肝性 腦病、腦水腫及腎功能不全,慢性重型肝炎,病人有慢性肝炎、肝硬化或HBV攜帶病史嚴(yán)重的肝功能不全（深度黃疸、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)）可以分為三期：早、中、晚期,肝衰竭與重型肝炎,25例存活的重型肝炎患者（1例急性重型肝炎24例亞急性重型肝炎）在出院前接受第二次肝活檢，結(jié)果表明絕大部分患者的治療效果是好的，重型肝炎的治療有效

4、顯著。,爆發(fā)性肝衰竭的發(fā)病機(jī)制,宿主免疫反應(yīng)發(fā)生異常病毒的毒力或病毒發(fā)生變異感染劑量較大,一、與病原關(guān)系,甲肝乙肝（感染量：基因突變）,二、發(fā)病機(jī)制與免疫關(guān)系,體液免疫細(xì)胞免疫,爆發(fā)性肝炎時(shí)，肝內(nèi)浸潤(rùn)大量的CTL細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞），能表達(dá)大量的Fas配體，與肝細(xì)胞膜上的Fas抗原結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。,肝細(xì)胞壞死是導(dǎo)致肝功能衰竭的主要原因凋亡是肝細(xì)胞壞死最重要的先覺(jué)條件肝細(xì)胞凋亡與肝細(xì)胞死亡密切相關(guān),

5、引起肝細(xì)胞壞死凋亡的主要機(jī)制,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡失調(diào)氧自由基的產(chǎn)生，使肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化肝細(xì)胞膜內(nèi)外離子濃度及平衡失調(diào)（鈣離子失衡導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激)線粒體功能障礙,Fas抗原的表達(dá)與病毒性肝炎的肝細(xì)胞損傷密切相關(guān)且Fas抗原的表達(dá)程度與肝臟的炎癥程度一致，F(xiàn)as表達(dá)可被炎癥刺激如內(nèi)毒素血癥、TNF等炎癥誘導(dǎo)而上調(diào)。,內(nèi)毒素血癥的主要作用肝衰時(shí)，腸道是各種病理情況下敗血癥的源泉。易位的細(xì)菌，內(nèi)毒素可引起一系列的連鎖反應(yīng)最終導(dǎo)致機(jī)

6、體全面的炎癥應(yīng)答反應(yīng)。,內(nèi)毒素吸收異常與下列因素有關(guān)（1）腸道微生物易位，病理情況下，腸道細(xì)菌可穿過(guò)上皮屏障，進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)和其他遠(yuǎn)處器官，這一過(guò)程稱(chēng)細(xì)菌易位，細(xì)菌、真菌等些病毒以及內(nèi)毒素均可易位，即微生物易位。,（2）腸道粘膜屏障損害，腸粘膜淤血、水腫，粘膜下微血管病變與內(nèi)毒素吸收增加有關(guān)，腸道菌群失調(diào)。,內(nèi)毒素?fù)p害肝臟機(jī)制（多因素及各種病理生理過(guò)程）1.肝微循環(huán)障礙，表現(xiàn)肝臟出血性壞死。2.肝細(xì)胞毒性作用。3.肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及

7、其介質(zhì)作用。,（1）巨噬細(xì)胞及其介質(zhì)，枯否氏細(xì)胞有雙重作用，一方面清除內(nèi)毒素功能，另一方面又可激活KLPS，通過(guò)各種途徑引起肝細(xì)胞損害。（2）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及其介質(zhì)。,Fas表達(dá)過(guò)分引起的人類(lèi)肝病,爆發(fā)性肝衰竭酒精性肝炎乙型肝炎戊型肝炎Wilson‘s病原發(fā)性膽汁性肝硬化,二、其他,網(wǎng)狀上皮細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答中的作用細(xì)胞因子的作用（IL1，TNF，IL6）,多器官衰竭的基礎(chǔ)及其發(fā)病機(jī)制,,基本臨床表現(xiàn),肝性腦病和腦水

8、腫肝性腦病是嚴(yán)重的肝功能失調(diào)或障礙所致以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)臨床綜合癥（意識(shí)障礙、行為異常、昏迷）,肝性腦病新分類(lèi)法,肝性腦病多因素發(fā)病機(jī)制,內(nèi)源性神經(jīng)毒素高血氨 與下列因素有關(guān)肝性腦病的程度腦中谷氨酰胺水平增加谷氨酰胺增加導(dǎo)致星狀細(xì)胞水腫、腦水腫和腦疝形成慢性肝衰竭中星狀細(xì)胞是Ⅱ型Alzheimer改變,肝性腦病多因素發(fā)病機(jī)制,除氨以外的其他神經(jīng)毒素硫醇酚短鏈、中鏈脂肪酸肝性腦病時(shí)，

9、血腦屏障通透性增加可導(dǎo)致腦水腫假性神經(jīng)遞質(zhì)與真性神經(jīng)遞質(zhì)可競(jìng)爭(zhēng)于同一受體,輕微肝性腦病,無(wú)明顯的臨床上腦功能不全表現(xiàn)心理測(cè)試和精神神經(jīng)測(cè)試檢查可表現(xiàn)有缺陷注意力不集中和運(yùn)動(dòng)異常是常見(jiàn)的表現(xiàn)睡眠紊亂可能是輕微肝性腦病的部分表現(xiàn)較強(qiáng)烈的活動(dòng)：如駕車(chē)可受影響,診斷輕微肝性腦病的必要性,對(duì)病人的生活有重要意義是做出治療決定的基礎(chǔ)可判斷預(yù)后安全性，特別是關(guān)于駕車(chē),肝性腦病的診斷,輕微肝性腦病無(wú)臨床癥狀，須要用神經(jīng)心理測(cè)試有許多功

10、能檢查，如視覺(jué)定位，數(shù)字連接AB，EEG和影像學(xué)。,肝性腦病的治療方案,治療目的提供支持治療確定和去除誘因從腸道中減少氨的形成評(píng)估長(zhǎng)期治療須要的可能性如肝移植,肝性腦病、腦水腫的處理,肝性腦病的處理谷氨酸鉀鈉的認(rèn)識(shí)已有40多年的歷史暫時(shí)性降低血氨不能改善腦組織內(nèi)的氨濃度可引起代謝性堿中毒,肝性腦病時(shí)，神經(jīng)原與星狀細(xì)胞之間的谷氨酸鹽的流通發(fā)生改變，細(xì)胞外的谷氨酸鹽濃度增高，突觸后神經(jīng)原受體對(duì)谷氨酸鹽的攝取減少，星狀細(xì)胞將

11、谷氨酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)原減少。,腦水腫,缺氧、毒素、腦代謝異常和腦血流動(dòng)力學(xué)改變等都可引起腦水腫產(chǎn)生腦水腫則易導(dǎo)致腦疝,腦水腫的分類(lèi),細(xì)胞毒性腦水腫血管源性腦水腫混合性腦水腫滲透性腦水腫間質(zhì)性腦水腫流體靜力壓性腦水腫,,腦水腫防治 脫水劑：25%山梨醇 20%甘露醇 每次250ml快速加壓靜滴于20-30min滴完，每4-6小時(shí)1次。,凝血障礙,凝血因子合成減少纖維蛋白原維生素

12、K依賴(lài)性凝血因子合成減少：因子Ⅱ 因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ 因子Ⅴ等?？鼓镔|(zhì)合成減少抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）蛋白C等,凝血障礙,凝血因子和抗凝因子消耗增多（纖溶）原發(fā)性纖溶亢進(jìn)繼發(fā)性纖溶血小板數(shù)量和功能的異常血小板數(shù)量減少血小板功能異常,出血的防治,凝血因子的補(bǔ)充：新鮮血漿：增強(qiáng)患者的免疫調(diào)控能力補(bǔ)充多種凝血因子（特別是Ⅴ因子）補(bǔ)充血容量，減輕血液粘稠度，改善微循環(huán)補(bǔ)充白蛋白，提高血漿滲透壓，減少腦水腫、消除

13、腹水及水腫。,代謝紊亂和腎功能損害,低血糖低磷血癥代謝性酸中毒低鈉低鉀,腎臟并發(fā)癥,肝腎綜合癥（臨床實(shí)驗(yàn)室及形態(tài)學(xué)上都無(wú)腎臟病表現(xiàn)）少尿：24小時(shí)尿量＜400-500ml無(wú)尿：24小時(shí)尿量＜40-50ml,肝腎綜合癥,肝腎綜合癥的處理,嚴(yán)格控制攝入量不用對(duì)肝腎功能損害的抗生素如慶大霉素等停用凝血酶原復(fù)合物，因它引起腎血管內(nèi)血栓形成而凝血，使尿量減少。,肝腎綜合癥的處理,利尿劑的應(yīng)用：速尿、安替舒通多巴胺有擴(kuò)張腎血管，改

14、善腎血流量的作用654-2有改善微循環(huán)的作用,肝腎綜合癥的處理,透析治療：無(wú)效造成嚴(yán)重高血壓，感染及出血，但可延長(zhǎng)存活時(shí)間，對(duì)藥物中毒所引起的急性重型肝炎較為理想。支持病人度過(guò)HRS，等待肝移植。,感染,原發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎肺部感染敗血癥尿路感染腸道和膽道感染真菌感染,心臟呼吸并發(fā)癥,心臟本身的變化心律紊亂心臟擴(kuò)大心源性低血壓血流動(dòng)力學(xué)的改變?nèi)硌軘U(kuò)張末梢血管阻力降低低血壓,肝肺綜合癥,表現(xiàn)氣促、紫紺、呼吸

15、困難肝臟病基礎(chǔ)無(wú)心肺疾患、胸片X線攝片正常、嚴(yán)重低氧血癥（動(dòng)脈血氧合功能障礙）ARDS,多器官衰竭綜合癥,肝衰竭時(shí)機(jī)體 自身防御機(jī)制紊亂 全身炎癥反應(yīng)綜合癥 多器官功能障礙綜合癥（MODS） 多器官功能衰竭（MOF）,,,,,肝衰竭治療,內(nèi)科綜合治療人工肝支持系統(tǒng)肝移植,,,內(nèi)科綜合治療,絕對(duì)臥床休息足夠維生素維持水和電解質(zhì)平衡阻止肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生不用對(duì)肝腎

16、有毒性的藥物防治并發(fā)癥的處理（肝性腦病、出血、感染、肝腎綜合癥等）補(bǔ)充白蛋白和新鮮血漿,提高對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）的治療認(rèn)識(shí),減少腸道內(nèi)毒素的吸收 乳果糖、乳梨醇 ——降低腸道PH、降低血氨 ——抑制革蘭氏陰性菌生長(zhǎng)，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生 ——輕瀉可排出腸道內(nèi)腐敗物質(zhì),提高對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）的治療認(rèn)識(shí),減少腸道內(nèi)毒素的吸收 微生態(tài)制劑 —糾正菌群失調(diào) —減少內(nèi)毒素

17、產(chǎn)生 腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng) —保護(hù)腸粘膜正常結(jié)構(gòu)和屏障功能,提高對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）的治療認(rèn)識(shí),提高機(jī)體的免疫功能 胸腺素α1 增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、中性白細(xì)胞活性 抑制內(nèi)毒素引起細(xì)胞因子及鏈反應(yīng) 降低內(nèi)毒素血癥 降低TNFα、IL-6,菌毒并治,抗生素應(yīng)用 抗感染 導(dǎo)致內(nèi)毒素釋放抗生素釋放內(nèi)毒素的能力分為高中低三群 β-內(nèi)酰胺類(lèi) 喹諾酮類(lèi) 氨基糖甙類(lèi),多粘菌素B,抗內(nèi)

18、毒素作用對(duì)腎臟有毒性未能直接用于人體抗內(nèi)毒素的治療,應(yīng)用藥物膠鏈技術(shù),多粘菌素B與Dextran70連接可減輕毒性，而保留其內(nèi)毒素中和能力需進(jìn)一步驗(yàn)證,內(nèi)毒素抗體,內(nèi)毒素抗體的臨床應(yīng)用和療效、安全性 有待進(jìn)一步探討,細(xì)胞因子拮抗劑,可溶性CD14和LPS結(jié)合位點(diǎn)的單克隆抗 體，目前正在研究中,血液凈化技術(shù),血漿置換（PE） 白蛋白與LPS親和性高，可部分清除患者血漿的游離內(nèi)毒素連續(xù)血液凈化

19、 可去除血循環(huán)中的細(xì)胞因子 PE+CHDF（連續(xù)性血液濾過(guò)透析）治療ALF肝性腦病的存活率可達(dá)55%。,肝移植,55年至今已40余年 國(guó)外、實(shí)驗(yàn)階段（1955-1963年） 試用階段（1963-1967年） 應(yīng)用階段（1967-1983年） 發(fā)展階段（1983年以后）,國(guó)內(nèi)、掀起了高潮特點(diǎn)： 1.療效明顯改善，長(zhǎng)期存活率提高，1年存活率＞50%。 2.指征發(fā)生變化，從肝癌變?yōu)榻K末期肝硬化。 3.開(kāi)展了新技術(shù)

20、，背馱式、霹靂式。 4靜脈轉(zhuǎn)流學(xué)新技術(shù)，及新免疫抑制劑的應(yīng)用。 5.手術(shù)后處理日趨完善，建立了相關(guān)的基礎(chǔ)研究。,當(dāng)前治療須要達(dá)到的共識(shí),抗病毒治療 拉米夫丁和乙肝免疫球蛋白，對(duì)預(yù)防肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的作用。 對(duì)60例，乙肝移植。（平均隨訪15個(gè)月） 未治療的，乙肝復(fù)發(fā)13.4%。 應(yīng)用治療的，無(wú)1例復(fù)發(fā)。,當(dāng)前治療須要達(dá)到的共識(shí),失代償期肝硬化，終末期乙肝患者，有病毒明顯復(fù)制 拉米啶的治療（合理應(yīng)用）

21、抗病毒藥 不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu) 可提高近期生存率，不能改變結(jié)局。 如出現(xiàn)YMDD變異，使病情可能惡化。,膦甲酸（Foscarnet）,靜滴20mg/kg/h逐漸加到1.5-1.7mg/kg/h 作用：1.抑制肝炎病毒DNA合成 2.抑制T細(xì)胞B細(xì)胞的增殖作用。,苦參素注射劑,抗病毒作用抗自由基作用抗炎癥抗纖維化HBeAg（28/63)44.4%HBV-DNA(29/64)45.3

22、%,關(guān)于激素的應(yīng)用問(wèn)題,Schiff E1999年第9版Sherlock S 2002年11版不主張?jiān)谥匦透窝谆蚵腋渭又貢r(shí)單用皮質(zhì)激素。國(guó)內(nèi)也有不同意見(jiàn)，但嚴(yán)格說(shuō)來(lái)缺乏多中心隨即雙盲對(duì)照研究。,分組治療情況，共分7組,綜合療法1組（胸腺肽、肝病用復(fù)方氨基酸、血制品）綜合療法2組（胰高血糖素-胰島素、肝病用復(fù)方氨基酸、血制品）人肽肝細(xì)胞（FLC）組肝細(xì)胞生長(zhǎng)素（HGF）組前列腺素E1（PGE1）組中西醫(yī)結(jié)合組血漿置換療