crpc診療進展 ppt課件

1、CRPC的藥物治療新進展,Castration Resistant Prostate Cancer,,,,,目錄:,,1,,2,,3,7,藥物治療進展,機制,定義,3,7,AIPC → HRPC → CRPC演變原因,AIPC（雄激素非依賴性前列腺癌）：病人接受一線藥物和手術(shù)去勢治療后，出現(xiàn)PSA增高。HRPC（激素抵抗型前列腺癌）：病人對任何內(nèi)分泌治療都失效。CRPC（去勢抵抗性前列腺癌）：近幾年發(fā)現(xiàn)，即使進入激素抵抗階段，通過采

2、用新的內(nèi)分泌治療藥物，亦有效。 以前，我們只關(guān)注降低血液循環(huán)中血清睪酮的雄性激素水平，但前列腺癌腫瘤細(xì)胞仍然能分泌雄性激素，從而促進腫瘤細(xì)胞的生長。因此，阻斷這一雄性激素分泌途徑，就能達到內(nèi)分泌治療的目的。,CRPC定義:,血清睪酮達去勢水平（2ng/ml；氟他胺抗雄撤退治療至少4周或比卡魯胺抗雄撤退治療至少6周；在持續(xù)內(nèi)分泌序貫治療的情況下，PSA仍出現(xiàn)進展。,,CRPC: 睪丸外來源的雄激素生物合成,內(nèi)分泌來源,內(nèi)分

3、泌來源,自分泌/胞內(nèi)分泌來源,雄激素剝奪治療,X,前列腺腫瘤組織,雄激素的生物合成發(fā)生在睪丸、腎上腺以及前列腺腫瘤體內(nèi)部,去勢治療降低前列腺組織中70-75%睪酮水平80-90%DHT水平,,,,,CRPC治療策略,對于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨轉(zhuǎn)移還是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，去勢內(nèi)分泌治療（ADT）都是其標(biāo)準(zhǔn)治療，但預(yù)后并不理想。2004年FDA批準(zhǔn)多西他賽用于CRPC的化療，取得了一定的療效，但治療手段單一以及多西他賽失敗后缺乏

4、有效的后續(xù)治療手段，一直是CRPC患者治療上面臨的困難。,,,,,Advanced prostate cancer: in the 2000s,,,局部治療,PSA 復(fù)發(fā) (ADT),轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌,,去勢抵抗, M0,,,,,,,,轉(zhuǎn)移性激素敏感前列腺癌,多西他賽,,唑來磷酸鹽,,ADT,,,1,,2,,3,,4,5,6,,7,靶向治療,同位素治療,免疫治療,內(nèi)分泌治療,4,3,5,6,7,4,4,4,化學(xué)治療,,,3,4,5

5、,6,7,內(nèi)分泌治療新藥成“主力軍”,6,7,4,4,4,醋酸阿比特龍（abiraterone）,一種強效的口服的雄激素抑制劑，通過抑制雄激素合成中的關(guān)鍵酶-CYP17而降低血及前列腺癌組織中的睪酮水平，可以使CRPC患者體內(nèi)的睪酮水平（去勢水平）進一步下降至不可檢測的水平。,,2010年發(fā)布的一項Ⅲ期臨床研究（COU-AA-301） ：阿比特龍聯(lián)合潑尼松的PSA進展時間和總生存時間分別為8.5和15.8個月，顯著優(yōu)于安慰劑組的6.6和

6、11.2個月，且耐受性良好 。首次揭示了二線內(nèi)分泌治療可延長CRPC患者總生存的價值 。FDA快速批準(zhǔn)了阿比特龍作為CRPC在多西他賽化療失敗后的二線治療。,,COU-AA-302研究 ：CRPC患者的一線治療。治療組與對照組PSA進展時間分別為11.1和5.6個月，無進展生存時間分別為16.5和18.3個月（P< 0.001），安慰劑組中位生存時間27.2個月，阿比特龍組尚未達到（P＝ 0.01）， 2012年美國FDA

7、批準(zhǔn)阿比特龍用于未經(jīng)化療的CRPC的一線治療。2013年NCCN前列腺癌指南中推薦阿比特龍可用于CRPC的一線或作為多西他賽失敗后的二線內(nèi)分泌治療。,恩雜魯胺（enzalutamide，MDV3100）,一種新型強效的雄激素受體阻滯劑，阻斷雄激素與受體結(jié)合、抑制雄激素受體核轉(zhuǎn)位及抑制雄激素受體的共刺激因子來阻斷雄激素受體的信號通路。一項名為AFFIRM的Ⅲ期臨床試驗（入組多西他賽失敗的CRPC患者），結(jié)果：恩雜魯胺組的OS（18.4

8、個月vs13.6個月，P<0.001）、PSA進展時間（8.3個月vs3.0個月，P<0.001）、PSA緩解率（54%vs2%，P<0.001）和ORR（29%vs4%，P<0.001）顯著優(yōu)于安慰劑組。2012年8月美國FDA批準(zhǔn)其用于治療多西他賽失敗的CRPC治療。,,2014年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的一項名為PREVAIL的Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果：12個月時的恩雜魯胺治療組的PFS的幾率（65%vs14%

9、，P< 0.001）、估計總生存（32.4個月vs30.2個月，P<0.001）優(yōu)于安慰劑組。2014年NCCN前列腺癌指南中推薦恩雜魯胺可用于CRPC的一線或作為多西他賽失敗后的二線內(nèi)分泌治療。,,,3,4,5,6,7,免疫治療首獲成功,6,7,4,4,4,前列腺癌疫苗（SipuIeucel-T）,將提取的前列腺癌患者自身的抗原呈遞細(xì)胞（APC）與前列腺特異抗原（前列腺酸性磷酸酶，PAP）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（

10、GM-CSF）組成的融合蛋白（PA2024）在體外共同培養(yǎng)，再經(jīng)過濃縮提煉而成。IMPACT研究：sipuleucel-T治療組與安慰劑組中位生存期分別為25.8個月與21.7個月，生存期延長了4.1個月（P=0.017），患者的死亡危險相對下降了22%。 2010年4月美國FDA批準(zhǔn)了將Sipuleucel-T用于治療CRPC，而且推薦在化療之前應(yīng)用。是第一個腫瘤治療性疫苗。,PROSTVAC,以痘病毒作為載體，含有前列腺癌特異性

11、抗原的編碼序列和3 種共刺激因子，分別為B7.1、ICAM-1和LFA-3，能夠提高機體特異性抗前列腺癌免疫反應(yīng)。 Ⅱ期臨床研究的結(jié)果顯示，PROSTVAC對CRPC具有高度的抗腫瘤活性，雖然對PSA的緩解率和PFS與安慰劑比較無明顯差異，但生存期延長了8.5個月（25.1個月對16.6個月，P =0.0061）。目前已經(jīng)啟動了一項國際多中心隨機Ⅲ期研究，以評價PROSTVAC單用或聯(lián)合GM-CSF治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌的治療價

12、值。,伊匹單抗（ipilimumab）,今年公布了CTLA-4單抗伊匹單抗（ipilimumab）治療CRPC的CA184-043 研究。 結(jié)果顯示：與對照組相比，ipilimumab治療組的PFS期獲得延長（4.0個月對3.1個月，P＜0.0001）。研究的主要終點OS期在兩組中分別為11.2 個月與10.0 個月，雖然結(jié)果有利于ipilimumab，但是并未獲得顯著性差異（P=0.053，HR=0.85）。ipilimumab治

13、療未接受多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性CRPC 的Ⅲ期臨床研究尚在進行中。,,PD-1/PD-L1抗體，僅有少量的Ⅰ期臨床研究，仍期待相關(guān)的進一步臨床研究的結(jié)果。,,,3,4,5,6,7,同位素治療骨轉(zhuǎn)移患者初見成效,6,7,4,4,4,放射性核素223鐳,是一種半衰期為11.4天的核素，釋放的α粒子可導(dǎo)致DNA的損傷，鐳與鈣離子具有類似的骨骼沉積特點。 2008年的一項Ⅲ期臨床試驗ALSYMPCA結(jié)果顯示：氯化鐳-223的中位生存期時間為14

14、.9個月，而安慰劑組為11.3個月，接受氯化鐳-223組的死亡風(fēng)險減少30%。FDA于2013年5月批準(zhǔn)氯化鐳-223治療無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移性CRPC，是首個能延長CRPC伴骨轉(zhuǎn)移OS的核素制劑。,地諾單抗,是抑制RANKL的人源化單克隆抗體，具有高選擇性，能抑制破骨細(xì)胞的形成、功能及存活，從而抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨破壞。 在延遲或阻止首次骨相關(guān)事件發(fā)生的時間上，比唑來膦酸顯示出明顯優(yōu)勢，首次發(fā)生骨相關(guān)事件的中位時間分別20.7個月與

15、17.1個月（P=0.0002）， NCCN指南中地諾單抗與唑來膦酸均被推薦用于CRPC伴有骨轉(zhuǎn)移的治療。,,,3,4,5,6,7,靶向治療曙光顯現(xiàn),6,7,4,4,4,卡博替尼（cabozantinib）,是針對MET和VEGFR-2的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑。 Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果，顯示出對CRPC高度的抗腫瘤活性，引起了廣泛的關(guān)注。2012.6開展了Ⅲ期臨床研究（COMET-1）。2014年9月初步結(jié)果公布，雖然PFS達到了

16、統(tǒng)計學(xué)差異，中位PFS分別為5.5個月與2.8個月（P<0 .0001，HR=0.50)，但中位OS分別為11.0個月與9.8個月（P=0.212，HR=0.9），未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。因此，卡博替尼應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療是失敗的命運。,Tasquinimod（他喹莫德）,是一種口服的免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗血管生成和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。Ⅱ期結(jié)果：與安慰劑相比，PFS延長了4.3個月（7.6個月與3.3個月，P=0.0042），

17、OS延長了3個月（34.2個月與30.2個月）。Ⅲ期研究正在進行之中，結(jié)果拭目以待。,,,3,4,5,6,7,化療領(lǐng)域新進展,6,7,4,4,4,多西他賽2周治療新方案,就化療藥物而言，多西他賽仍是首選。多西他賽3周方案雖OS顯著獲益，但老年患者毒性較重。一項Ⅲ期研究對比了3周方案（75mg/m2）和2周方案（50mg/m2）。結(jié)果表明，2周方案與3周方案：TTF時間分別為5.6個月和4.9個月（P＝0.014），2周方案療效優(yōu)于3

18、周方案；不良事件上2周方案顯著低于3周方案，耐受性更好。因此推薦CRPC患者采用多西他賽2周方案（50mg/m2）。,卡巴他賽（Cabazitaxel）,新一代半合成的紫杉烷類藥物一項三期研究（TROPIC）結(jié)果顯示：卡巴他賽組對比米托蒽醌組 PSA緩解率： 39.2%、17.8%；中位PFS：2.8個月、1.4月；中位OS：15.1個月、12.7個月；卡巴他賽治療組死亡風(fēng)險降低30%。對多西他賽化療失敗的CRPC有效，其療效優(yōu)于

19、米托蒽醌，于2010年6月獲得美國FDA的批準(zhǔn)用于多西他賽后疾病進展的mCRPC患者。,,,,,目前mCRPC治療匯總,,,,,,,Advanced prostate cancer: 2012-2013,,,局部治療,PSA 復(fù)發(fā) (ADT),轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌,,去勢抵抗, M0,,,,,,,,轉(zhuǎn)移性激素敏感前列腺癌,多西他賽,,唑來磷酸鹽,,卡巴他賽,狄諾塞麥,,,繼續(xù)ADT,ADT,,,,小結(jié)與展望,隨著CRPC的治療手段的豐