動脈硬化及調脂治療

1、1,動脈硬化與調脂治療,周炯峰深圳市第二人民醫(yī)院,2,動脈粥樣硬化與血脂紊亂,血脂,動脈粥樣硬化,動脈粥樣硬化性心臟病,危險度分層和調脂目標,,調脂主要藥物,3,血漿膽固醇主要存在于LDL和LDL之中甘油三脂主要存在于CM和VLDL之中,.,,,,,載脂蛋白,表面是單層磷脂和游離膽固醇,核心為甘油三酯和膽固醇酯,,,,,,,,,,,,,,,,血漿中膽固醇、甘油三脂以脂蛋白的方式存在,脂蛋白,4,,,,,,,,,,,,,,,,,,1

2、.20,1.100,1.063,1.019,1.006,0.95,5,10,20,40,60,80,1000,,,,,LDL,,,HDL3,顆粒大小 (nm),密度 (g/ml),,乳糜微粒,,VLDL殘體,血漿中脂蛋白的種類,,,Lp(a),,,IDL,,,在斑塊中發(fā)現的脂蛋白,,,LDL是與動脈粥樣硬化，冠心病發(fā)生正相關的脂蛋白HDL是與動脈粥樣硬化，冠心病發(fā)生負相關的脂蛋白,膽固醇的兩大來源: 合成與吸收,占2/3,占1

3、/3,6,小而密的LDL-C顆粒具有更強的致動脈粥樣硬化性,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,7,高密度脂蛋白阻止動脈粥樣硬化的進展,促進膽固醇逆轉運,抗

4、炎癥,抗氧化,抗血栓形成,促進血管舒張,Remaley AT 。AACC December 2007 ；33Clinical Laboratory News: HDL-C,8,測血脂是測什么,9,血脂異常臨床簡易分型,分型 膽固醇 甘油三酯 高膽固醇血癥

5、 升高 正常 高甘油三酯血癥 正常 升高 混合型高脂血癥 升高 升高 低HDL-C血癥,,,,10,動

6、脈粥樣硬化與血脂紊亂,血脂,動脈粥樣硬化,動脈粥樣硬化性心臟病,危險度分層和調脂目標,,調脂主要藥物,11,動脈粥樣硬化的形成,,,LDL進入內皮下,LDL被氧化成ox-LDL,巨噬細胞吞噬ox-LDL后變?yōu)榕菽毎?泡沫細胞,0x-LDL,巨噬細胞,泡沫細胞增多形成脂質池,平滑肌細胞遷移形成纖維帽,斑塊破裂,動脈粥樣斑塊形成過程,12,動脈粥樣硬化過程,正常血管管腔,動脈粥樣斑塊,血管管腔縮窄,狹窄的血管被血栓阻塞,13,動

7、脈粥樣硬化的臨床后果,American Heart Association, 2000.,心絞痛心肌梗死缺血性心肌病猝死,冠心病CHD,腦血管病CVA,外周血管病PAD,卒中短暫性腦缺血發(fā)作 TIA,間歇性跛行Peripheral Arterial Disease,14,動脈粥樣硬化的臨床后果,冠脈造影：左前降支狹窄,頭顱CT：梗塞低密度灶,下肢血管病,15,動脈粥樣硬化與血脂紊亂,血脂,動脈粥樣硬化,動脈粥樣硬化性心臟

8、病,危險度分層,,根據不同分層確定調脂目標,16,心血管病:我國成人“頭號殺手”,,顧東風, Jiang He, 吳錫桂, 等. 中國成人主要死亡原因及其危險因素. 中國慢性病預防與控制 2006; 14(3):149-154.,17,,,,,,,,,,,0,25,50,75,100,125,150,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am

9、 J Med. 1984;76:4-12.,10年冠心病死亡率 (死亡數/1000),血清膽固醇 (mg/dl),總膽固醇水平減少1% 冠心病危險性減少2%,血清膽固醇 (mg/dl),多重危險因素干預試驗 (MRFIT) (n=361,662),,每1000人中冠心病發(fā)病數,Framingham 研究 (n=5,209),≤204,205-234,235-264,265-294,≥295,,,,,,150,200,250,3

10、00,0,5040302010,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,總膽固醇水平升高1% 冠心病危險性增加2%,,膽固醇與冠心病發(fā)病率和死亡率緊密相關,18,為何提出急性冠脈綜合征概念,不穩(wěn)定性心絞痛,,急性心肌梗死,易損斑塊,,,不穩(wěn)定性心絞痛，急性心肌梗死的共同病變是 斑塊,易損,19,易損斑塊是事件的元兇,59%的心梗發(fā)生在血管管腔的狹窄程度小于50%的病人中因為不穩(wěn)定斑塊的破裂,,20

11、,Circulation 1995;91:2844,不穩(wěn)定斑塊的特點：大的脂質池薄的纖維帽,穩(wěn)定斑塊的特點：小的脂質池厚的纖維帽,21,動脈硬化與調脂治療,血脂,動脈粥樣硬化,動脈粥樣硬化性心臟病,危險度分層和調脂目標,,調脂主要藥物,22,調脂治療的目的、目標,調脂治療的目的——減少心腦血管事件調脂治療目標的制定依據——根據缺血性心血管病綜合危險因素，結合血脂水平確定,23,降脂治療指南的演變 : 需更有效的降脂藥物,,24,

12、中國指南血脂紊亂定義,中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.,,200-239(5.18-6.18),邊緣升高,?60(1.55),?240(6.19),升高,,<40(1.04),,,減低,>40(1.04),<200(5.18),合適范圍,HDL-C 高密度脂蛋白mg/dl(mmol/l),TC 總膽固醇mg/dl(mmol/l),,,

13、,,,,,,,,,,,,,mg/dl x 0.026= mmol/l( TG 為0.0113),,,,25,調脂個體化－主要危險因素,中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.,,高血壓 血壓≥140/90mmHg或接受降壓藥物治療吸煙低HDL-C血癥(HDL-C<40mg/dl)肥胖(BMI≥28kg/m2)早發(fā)缺

14、血性心血管病家族史 一級男性親屬發(fā)病年齡<55歲 一級女性親屬發(fā)病年齡<65歲年齡(男性≥45歲，女性≥55歲),26,,,,,,有臨床表現的冠狀動脈以外動脈的動脈粥樣硬化、糖尿病、心血管事件10年風險>20%為冠心病等危癥。*急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危。,,中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007;

15、35(5): 390-413.,根據危險因素的數目、有無高血壓、有無冠心病及其等危癥，結合血脂水平對人群進行危險度分層。,調脂個體化－危險度分層,,27,重視達標－ 不同危險度藥物治療開始值和達標值,中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-413.,28,調脂藥物,降脂效果一般，對TG無效。消化道副作用明顯臨床應用較少，孕婦可用,,針對特定的

16、高?；颊呷?，使他汀應用范圍更廣泛– ACS，老年人，糖尿病，高血壓不僅僅與安慰劑對照 – 與常規(guī)治療或活性藥物對照,,早期研究與安慰劑相比證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPRO

17、SPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNT IDEAL,,,,,在已接受現代治療的穩(wěn)定型冠心病患者 證實了更積極的他汀治療能進一步獲益,證實了他汀在卒中二級預防的作用 首次證實了他汀治療可以逆轉斑塊,SPARCLASTEROID2009 COSMOS,他汀15年的不懈探索，奠定其抗動脈粥樣硬化的重要地

18、位,病變最嚴重的10mm節(jié)段中粥樣硬化斑塊總體積減少9.1%（P<0.001）整段目標冠狀動脈內粥樣硬化斑塊體積百分比減少0.79%（ P<0.001 ）整段目標冠狀動脈內粥樣硬化斑塊總體積減少6.8%（ P<0.001 ）,Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65.,ASTEROID研究-IVUS：瑞舒伐他汀40mg治療后，動脈粥樣硬化斑塊的典型改變,ASTROI

19、D研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉動脈粥樣硬化及斑塊的適應癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細處方信息。,ASTEROID研究-QCA分析：管腔狹窄直徑百分比(%DS)變化,Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位*Wilcoxon Signed Rank test,Ballantyne CM, et al. Ci

20、rculation. 2008;117(19):2458-66.,P<0.001,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉動脈粥樣硬化及斑塊的適應癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細處方信息。,ASTEROID研究-QCA分析：最小管腔直徑 (MLD) 變化,Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位*W

21、ilcoxon Signed Rank test,Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66.,P<0.001*,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉動脈粥樣硬化及斑塊的適應癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細處方信息。,,,CAMELOT4 p

22、lacebo,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-1.25,-0.75,-0.25,0.25,0.75,1.25,1.75,60,70,80,90,100,110,ILLUSTRATE6 Atorvastatin + torcetrapib,ASTEROID3 rosuvastatin,A-Plus2 placebo,ACTIVATE1 placebo,REVERSAL5 pravastatin,REVERSA

23、L5 atorvastatin,ILLUSTRATE6 Atorvastatin,,,,,,,,,動脈粥樣斑塊體積改變的百分比 (PAV)* (%),平均LDL-C (mg/dL),,進展,逆轉,40 60 80 100 120 140 160 180,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MARS,,,PL

24、AC I,,LCAS,,PLAC I,,CCAIT,,LCAS,,MAAS,,MARS,,ASTEROIDrosuvastatin,,CCAIT,,LDL-C (mg/dL),MAAS,每年管腔直徑狹窄改變的百分比 (DS),,IVUS(2006 ACC published),QCA(2008 ACC published),ASTEROID研究證實：IVUS及QCA測定的結果一致,Nissen S et al. JAMA 200

25、6;295 (13):1556-1565.Ballantryne CM. Circulation. 2008;117(19):2458-66.,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉動脈粥樣硬化及斑塊的適應癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細處方信息。,,?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；

26、A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對照組，包括既往應用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。,,動脈粥樣病變體積百分比＊的變化（％）,1 N Engl J Med 2006;354:1253-1263.; 2 Circulat

27、ion 2004;110:3372-3377;3 JAMA 2006;295 (13):1556-1565; 4 JAMA 2004;292: 2217-2225; 5 JAMA 2004; 291:1071-1080,病變進展,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-1.0,,-0.5,,0,,0.5,,1.0,,1.5,,2.0,,50,,60,,70,,80,,90,,100,,110,,120,

28、ASTEROID3,瑞舒伐他汀,,A,-,Plus2,安慰劑,ACTIVATE1,安慰劑,,CAMELOT4,安慰劑,,REVERSAL5,普伐他汀,REVERSAL5,阿托伐他汀,,平均LDL-C(mg/dL),病變消退,積極降低LDL-C可逆轉動脈粥樣硬化,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉動脈粥樣硬化及斑塊

29、的適應癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細處方信息。,35,不同他汀的療效差異,1.降低LDL-C的差異2.增高HDL的作用的差異3.降甘油三酯作用的差異,Jones PH,et al.Am J Cardiol.2003;92(2):152-60,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,STELLAR研究：一項為期6周、平行對照、開放標示的、隨機多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來自美國182

30、個臨床中心的2431名成年高膽固醇血癥 (LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400 mg/dl) 患者參加研究.,* 指起始劑量。按可定®說明書，常用起始劑量5mg一日一次，對于需強效降低LDL-C的患者，起始劑量為10mg一日一次,可定®首劑*強效，10mg瑞舒伐他汀顯著降低LDL-C,STELLAR研究： 可定®10mg有效升高HDL-C達7.7%,Jones PH et al. Am J

31、 Cardiol 2003;92:152-60,,,,3.2%,4.4%,5.6%,,,,,,,,,,,,,,10 20 40 80,10 20 40,0,2,4,6,8,10,12,5.7%,4.8%,4.4%,2.1%,* 7.7%,?9.5%,,,,,5.3%,6.0%,5.2%,6.8%,劑量 (mg),HDL-C自基線的改變(%),,10 20 40 80,10 20 40,* p<0.002

32、與普伐他汀 10mg相比;；?p<0.002 與阿托伐他汀 20, 40, 80mg; 辛伐他汀 40mg; 普伐他汀 20, 40mg相比。 ?P<0.002 與阿托伐他汀 20, 40, 80mg; 辛伐他汀 40mg; 普伐他汀 20, 40mg相比。,STELLAR研究：一項為期6周、平行對照、開放標示的、隨機多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來自美國182個臨床中心的

33、2431名成年高膽固醇血癥患者(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400 mg/dl) 參加研究.,瑞舒伐他汀,,阿托伐他汀,,辛伐他汀,,普伐他汀,,可定40mg未在中國注冊,,?9.6%,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,可定®首劑*強效，高達標,STELLAR研究：一項為期6周、平行對照、開放標示的、隨機

34、多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來自美國182個臨床中心的2431名成年高膽固醇血癥 (LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400 mg/dl) 患者參加研究.,可定®10mg，使超過8成的患者LDL-C達標(NCEP ATP Ⅲ),* 指起始劑量。按可定®說明書，常用起始劑量5mg一日一次，對于需強效降低LDL-C的患者，起始劑量為10mg一日一次,39,,,

35、,降脂可以數周達標，降事件卻需要數年實現,數天,數年,,,,,,,LDL-C 降低*,炎癥減輕,斑塊穩(wěn)定,內皮功能恢復,缺血事件減少,心血管事件減少*,40,（治療組76,359；安慰劑71,962）,,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,堅持長期治療是他汀獲益的必要條件,58項他汀臨床試驗薈萃分析的結果,41,藥物的安全性是依從性的關鍵,,卓越的臨床效益,JAMA 2002,,42,他汀類藥物常見不良反應,肝臟轉氨

36、酶升高0.5-2%劑量依賴性肌痛、肌炎、橫紋肌溶解頭痛，失眠，抑郁消化不良，腹瀉，腹痛，惡心等消化道癥狀,中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.,43,他汀引起轉氨酶升高的發(fā)生率,他汀治療的共性特征：劑量依賴性絕大多數轉氨酶升高<3xULN見于開始治療或增大劑量的前3個月內絕大多數為孤立性無癥狀性轉氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關系,44,他汀類藥物相關性肌病

37、,肌痛：肌肉疼痛或無力，無肌酸激酶（CK)升高肌炎：肌肉癥狀＋CK升高橫紋肌溶解：肌肉癥狀＋CK升高（≥10 ULN)+肌酐升高發(fā)生率在安慰劑對照試驗中，不同他汀類藥物肌肉不適的發(fā)生率不同,中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.,45,他汀類藥物禁忌癥,對本品有過敏活動性肝病患者，包括原因不明的血清轉氨酶和任何血清轉氨酶升高超過3倍的正常值以上嚴重的腎功能損害肌病患

38、者妊娠、哺乳期間，及可能懷孕而未采取適當避孕措施的婦女,,46,,他汀類藥物的代謝途徑,CYP3A4,CYP2C9,硫酸化為無活性產物從腎排出,洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀60%以上的藥物,,氟伐他汀,,,普伐他汀,活性或非活性代謝產物通過膽汁或尿液排出,,,,,,瑞舒伐他汀,,,CYP2C8,,藥物代謝性相互作用的96%是由P450酶系介導，即藥酶。肝藥酶除使少數前體藥物(prodrug)代謝后生成活性代謝

39、物起作用外，可使絕大多數藥物的作用減弱或消失，這就是肝臟的滅活解毒功能。,,,可定®與CYP450 3A4抑制劑合用，無CYP450 3A4引起的藥代動力學改變,Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,* CK上升達10倍正常上限并有肌肉癥狀出現,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 200

40、3;92(4B):23K-29K.,可定®首劑*強效，安全性好,在同等降脂幅度下，可定®對肌肉的影響小,* 指起始劑量。按可定®說明書，常用起始劑量5mg一日一次，對于需強效降低LDL-C的患者，起始劑量為10mg一日一次,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,*連續(xù)檢測2次升高>正常上限的3倍,可定&#

41、174;首劑*強效，安全性好,在同等降脂幅度下，可定®對肝臟的影響小,* 指起始劑量。按可定®說明書，常用起始劑量5mg一日一次，對于需強效降低LDL-C的患者，起始劑量為10mg一日一次,治療過程的監(jiān)測,,非藥物治療血脂檢查 3~6 月復查 ------------- 6-12 月復查 ------------- 1 年復查藥物治療血脂、安全性檢查 (肌酶,肝酶)4~8 周復查 ------