呼吸系統(tǒng)疾病概況

1、主 要 內(nèi) 容,呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率主要相關因素診斷治療展望,總體介紹,呼吸系統(tǒng)疾病（除肺癌）在城市的死亡病因中占第四位，在農(nóng)村占第三位。近年來肺癌、支氣管哮喘的發(fā)病率明顯增加，COPD居高不下。PTE、PH發(fā)病率亦不低。DPLD發(fā)病率日漸增多。齊魯呼吸科PTE很多，我想，在咱們這級醫(yī)院不能發(fā)現(xiàn)PTE，可能與醫(yī)生對此病重視程度不夠，檢查手段跟不上有關。,主要相關因素,大氣污染和吸煙吸入性變應原增加肺部感染病原學的變異及耐藥性的

2、增加 在HAP中，以革蘭陰性菌居多，產(chǎn)B內(nèi)酰胺酶細菌增多。在革蘭陽性球菌中，耐甲氧西林的細菌亦明顯增加；CAP中，以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌為主，其次有軍團菌、支原體、衣原體、病毒等。,診斷,病史癥狀體征實驗室和其他檢查 我主要談一下這方面，并結合實際，易于開展有實用價值的多談一下。,實驗室和其他檢查,Ⅰ、痰液檢查 A、痰培養(yǎng)+藥敏：臨床醫(yī)生可以根據(jù)藥敏結果選擇抗生素。 B、痰脫落細胞學

3、檢查：有助于肺癌的診斷。Ⅱ 、血液檢查 A. D-二聚體：用于肺栓塞的排除診斷 B. GM試驗：二次陽性基本可確診曲霉感染 C. 血培養(yǎng) D.血氣分析：特點：簡便、快速、結果可靠，判斷呼吸功能（通氣和換氣功能）和體液酸堿平衡，輔助診斷和指導治療呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病及危重病搶救。,實驗室和其他檢查,III、胸腔積液的檢查

4、 胸水CEA、細胞學、ADAIV、影像學檢查 胸片、CT、MRI MRI在肺部檢查與CT比較沒有優(yōu)勢。一般的肺部疾病胸片檢查已經(jīng)足夠，但很多情況下仍需CT檢查。 CTPA可明確診斷PTE HRCT在支氣管擴張、DPLD應用廣泛。,實驗室和其他檢查,V、支氣管鏡和胸腔鏡 纖支鏡能深入亞段支氣管，直接窺視粘膜水腫、充血、潰瘍、肉芽腫、新生物、異物等，做粘膜的刷檢

5、或鉗檢，進行組織學檢查，并可肺泡灌洗。 有內(nèi)科胸腔鏡和外科胸腔鏡，用于胸膜和肺活檢。VI、肺穿刺活檢 在B超或CT引導下定位作經(jīng)胸穿刺肺活檢，取一塊或幾塊組織作病理檢查。（可適當擴展談談適應癥及優(yōu)缺點）,實驗室和其他檢查,VII、肺功能 臨床應用（1）發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病或胸外疾患肺功能損害的性質(zhì)和程度。 (2)呼吸系統(tǒng)疾病或胸外疾患伴肺功能損害治療的療效評估。 (3)呼吸困難的鑒別診斷。

6、 (4) 手術前安全性評價以及術后肺功能的預測。 (5)重癥搶救監(jiān)測。 (6)勞動力鑒定。 測定的主要項目：包括肺容量、通氣功能、換氣功能、呼吸動力學,呼吸系統(tǒng)疾病的內(nèi)科治療,抗菌藥物治療糖皮質(zhì)激素的應用呼吸機的應用霧化治療氧氣療法其它,抗菌藥物治療原則,根據(jù)病原學選擇敏感抗生素了解抗菌藥物的特點及適應癥結合患者的基礎狀態(tài)抗菌藥物的毒副作用,,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類防突變濃度窗,依據(jù)PK/PD抗菌藥物

7、分類,時間依賴性,與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長,,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關,時間依賴且PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、、兩性霉素B、甲硝唑,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥,主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要參數(shù)T>MIC和t1/2,主要參數(shù)

8、 T>MIC,PAE，t1/2,,,,,,,,,,,,,,,,濃度依賴性,,藥代動力學與藥效學關系圖 ( PK/PD),,,,,,,,,,,,,,,時間：小時,0 12 24,1010,濃度：微克\毫升,峰值濃度(Cmax) 峰值濃度/最低（Cmax/MIC） 抑菌濃度 藥

9、時曲線下面積/最抵抑菌濃度(AUC24/MIC) 最低抑菌濃度(MIC) 低于最低抑菌濃度(sub-MIC) 抗菌后效應(PAE),,,血藥濃度高于最低抑菌濃度的持續(xù)時限(T>MIC),,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時間依賴型抗菌藥物,藥物β-內(nèi)酰胺類克林霉素氟胞嘧啶目標T>MIC%至少達到40~50%以上，即血藥濃度達到或超過MIC 的時間達到兩次給藥間期的40～50％,濃度依賴型抗菌藥物,藥物氨基糖苷類喹諾酮類糖肽類主要參數(shù)指標是： C max/MIC≥8～10， 或AUC/MIC ≥100~125,PK/PD對不同類抗菌藥物給藥　　　方案的指導意義,β-內(nèi)酰胺類抗生素,

11、T>MIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達到最大抗菌作用，T>MIC時間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達臨床細菌學治愈。故應一日多次給藥，一般3-4個半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時，故12-24小時給藥一次即可，而不降低療效。碳氫酶烯類中的亞胺培南、美羅培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當延長給藥時間間隔，采取1-2次

12、/日的給藥方案,大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案,基本屬時間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與?-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC, T>MIC%期望值為40-50%,應多次給藥?？死顾亍R霉素比紅霉素有更強的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細胞，而阿齊霉素具有從細胞緩慢外排特點，藥物在白細胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC2

13、4/MIC，期望值應大于30，只需一次/日給藥。,氨基糖苷類日劑量單次給藥,1、提高抗菌活性 氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素 。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,15

14、5(1)93-98,,2、降低耐藥性發(fā)生 體外試驗曾觀察到細菌與氨基糖苷類首次接觸后，在藥物消除數(shù)小時再接觸時出現(xiàn)適應性耐藥效應（adaptive resistsnce）。它也是抗生素后效應期（PA phase）藥物持續(xù)作用的結果。 日劑量單次給藥既提供相對高的藥物濃度避免了首劑效應，此時氨基糖苷類殺菌效應最佳，PAE較長，也支持較長間隔給藥。 日劑量單次給藥可通過減少細菌與藥物的接觸時間．降低產(chǎn)生鈍化酶的可能性。1

15、Gould IM,Milne K and Jason C. Concentration dependent bacterial killing,adaptive resistance and postantibiotic effect of ciprofloxacin alone and combined with gentamicin. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8.2 王翔.

16、細菌抗生素后效期的研究進展.國外醫(yī)藥抗生素分冊，1996；17（4）：273,,3、降低腎毒性由于腎皮質(zhì)對氨基糖苷類的攝取具有可飽和性。慶大霉素、阿米卡星和奈替米星等的血藥濃度升高與腎近曲小管管腔內(nèi)藥物的吸收沒有線性關系，盡管血藥濃度升高，也只能保持在一定坪值。因而相同日劑量單次給藥Cmax相對較高，但腎皮質(zhì)對藥物的攝取并無明顯增加；一日多次或持續(xù)靜點時，盡管血漿藥物峰濃度相對較低，但是維持時間長，因而有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，

17、造成蓄積中毒。Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al.Once-daily dosing decreases renal accumulation of gentamicin and netilmicin.Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27,4、降低耳毒性,本類藥物的耳毒性取決于氨基糖苷類藥物在耳蝸和外淋巴中的蓄積程度。耳毒性主要是由于血液中藥物谷濃度較高而

18、緩慢滲入內(nèi)耳淋巴液蓄積所致；其次是接觸時間延長而致。短期較高血藥濃度的氨基糖苷類，在兔耳外淋巴不會產(chǎn)生藥物蓄積。日劑量單次給藥與多次給藥相比，可減少進入內(nèi)耳的藥物而降低耳毒性。1 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,200014(2):475,氟喹諾酮類抗生素,氟喹諾酮類抗生素與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應。評價氟喹諾酮類

19、抗生素療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應達25~30。Cmax/MIC達8-10較為合適.給藥間隔時間可參考Cmax/ MIC 、 AUC/MIC T1/2β和PAE ，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。,三、耐藥突變預防濃度理論與抗菌藥物的合理應用,抗菌藥物濃度與菌落量的關系,MIC,MPC,Ⅰ菌落生長不受

20、影響Ⅱ菌落量減少并維持一定濃度范圍Ⅲ菌落基本完全被殺滅,第一臨界值,第二臨界值,第一臨界值，是抗菌藥物最低抑菌濃度——MIC第二臨界值，是將所有耐藥菌殺滅的濃度——MPC,Ⅱ,Ⅲ,Ⅰ,,,Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantón et al. Inter J Antimicrob Che

21、mother 2006 (in press),MPC與MSW的概念,MPC概念：防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗生素濃度在此濃度下，病原菌必須同時發(fā)生兩種突變才能生長或者在一個菌群中，對第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度MSW概念：在MIC與MPC之間的濃度范圍(見下圖）,用藥后時間,血清或組織藥物濃度,,MSW是介于MIC與MPC之間的范圍,MSW ——Mutation selection window，耐藥選擇窗,,

22、藥物濃度在該范圍內(nèi)時抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖,,,,藥物濃度在MSW之上越長，越有利于清除致病菌,易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度<MIC,易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度>MPC,耐藥菌群選擇擴增,抗生素濃度在MSW內(nèi),MPC、MSW理論與PK/PD理論存在很大區(qū)別,PK／PD

23、治療策略以治愈疾病而不是阻止耐藥為目標以體外測定的抑制敏感細菌的MIC作為衡量抗菌藥物抗菌活性的指標認為抗菌藥物濃度低于MIC時，耐藥突變菌株易被誘導產(chǎn)生，從而導致細菌耐藥發(fā)生MSW是一種新的PK／PD模式將藥物濃度、作用時間和抗菌活性結合認為抗菌藥物濃度高于MIC低于MPC時，才導致耐藥突變菌株選擇性富集,9.Compion JJ, et al. Antimicrobial Agents & Chemotherap

24、y. 2004; 48: 4733-4744.,MPC、MSW理論的臨床應用 －如何避免細菌耐藥,細菌之所以出現(xiàn)耐藥是因為抗菌藥物存在MIC和MPC之間的MSW如果要避免細菌耐藥就必須是MSW關閉，MSW愈小，抗菌藥物處在該窗口的時間愈短，細菌耐藥可能性就愈小,關閉MSW的三條途徑,提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終在MPC之上盡量選擇MSW窄的抗菌藥物通過聯(lián)合用藥關閉MSW,提高給藥劑量－難以推

25、廣應用,提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終保持在MPC之上這樣既可以殺滅所有細菌，也可以克服耐藥菌的出現(xiàn)但實際上，由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限制的提高用藥劑量因此該方法實際難以在臨床加以推廣應用,盡量選擇MSW窄的抗菌藥物(一）,氟喹諾酮類藥物由于其結構差異，不同藥物MPC和MSW差別明顯,10.Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2004,

26、48:3954-3958,氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌的MPC (mg/L),結合現(xiàn)有推薦藥物給藥劑量與藥代動力學特征,盡量選擇MSW窄的抗菌藥物(二）,推測用藥后藥物濃度處于MSW的時間依次左氧氟沙星>加替沙星>莫西沙星,盡量選擇MSW窄的抗菌藥物(三）,因此莫西沙星、加替沙星對細菌耐藥選擇顯著低于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，對于呼吸道感染應優(yōu)先選擇這些藥物,可行性細菌通過一步變異產(chǎn)生耐藥菌的幾率為10-7-10-9

27、細菌數(shù)量達到1014-1018時，才可能同時發(fā)生兩次耐藥突變的菌株感染部位的菌群數(shù)低于兩次突變所需要的細菌數(shù)量時，耐藥菌株再獲得一次突變的可能性極小而人體感染部位的細菌量遠遠低于1014-1018，因此細菌很難發(fā)生二次自發(fā)耐藥變異聯(lián)合用藥,細菌必須通過一步變異同時獲得對兩個藥物的耐藥,理論上其發(fā)生率應為10-14~10-18,通過聯(lián)合用藥關閉MSW（一）,通過聯(lián)合用藥關閉MSW（二）,必須注意以下幾點，以免不合理用藥反而導致細菌

28、耐藥被聯(lián)合藥物在人體內(nèi)藥代動力學過程應該具有同步性藥物濃度應該超過對細菌的MIC值抗菌藥物長療程者應該及早聯(lián)合，避免先單獨用藥一段時間在聯(lián)合用藥等,糖尿病患者的運動,作 用: 胰島素的敏感性 血糖 體重方 法: 鍛煉累計>30分鐘/天 中等強度>2次/周注意事項: 運動項目因人而異 注意調(diào)整進食及藥物，以防低 血糖注意防護

29、，避免損傷, 特 別是腳,,,,血糖的監(jiān)測,意義：對改善治療的安全性和質(zhì)量是必需的。監(jiān)測的方法和頻率取決于治療的目標和方式。應記錄血液和/或尿液檢查以及其他測定項目的結果。監(jiān)測包括：血糖的監(jiān)測尿液的監(jiān)測,藥物治療,促胰島素分泌劑磺酰脲類藥物苯甲酸衍生物雙胍類藥物a -糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑 (噻唑烷二酮類藥物)胰島素聯(lián)合用藥,磺脲類藥物-作用機理,刺激胰島β-cell釋放INS

30、 結合SU- R→抑制H+-K+-ATP酶,關閉K+通道 →K+外流減少, β-cell膜除極 →Ca2+通道開放, Ca2+內(nèi)流 →INS分泌顆粒exocytosis →INS分泌增加胰腺外周作用 改善外周組織細胞膜上INS R的敏感性,及

31、受體后效應 減少肝糖輸出,增加肝糖原合成,減少糖原異生及分解增加胰島β-cell對刺激物的敏感性 例如增加BG、AA引起的INS釋放效應,磺脲類適應證,主要用于有一定B細胞功能，而飲食控制與運動不能滿意控制2型糖尿病患者.,磺脲類禁忌證,單獨飲食可以滿意控制者2型糖尿病肥胖者，不宜首選磺脲類糖尿病發(fā)生酮癥酸中毒或有易發(fā)傾向者有感染、手術和應激情況者有嚴重肝、腎功能不全者妊娠糖尿病不宜用口服降糖藥,磺酰脲類藥

32、物,注意所有磺酰脲類藥物都能引起低血糖對老年人和腎功能不全者建議用短效磺酰脲類藥物輕、中度腎功不全者，格列喹酮更適合,非肥胖糖尿病患者的一線治療藥物,苯甲酸衍生物類藥物,類似磺酰脲類藥物，如瑞格列奈(諾和龍) 促進胰島素第一時相的分泌

33、可與雙胍類、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用,格列奈類藥物作用機制-以瑞格列奈為例,雙胍作用機理,減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉換,雙胍類藥物,,嚴重肝、腎、心功能不全，貧血及缺氧性疾病糖尿病急性并發(fā)癥感染、手術等嚴重應激狀態(tài)妊娠、哺乳期注意事項飯中或飯后服用以避免胃腸道不適,禁忌癥,a -糖苷酶抑制劑－特點,1型及2型糖尿病患者均適用降低餐后血糖作用比空腹血糖更強

34、可與飲食、運動及其他降糖藥物聯(lián)合使用作用不會隨用藥時間推移而降低無嚴重的不良反應,噻唑烷二酮類藥物,促進胰島素介導的葡萄糖利用,改善胰島素抵抗,降低血糖種類: 吡格列酮（艾?。?羅格列酮（文迪雅）注意事項:無胰島素存在時,不具備降糖作用（不增加胰島素生成）與雙胍類藥物或胰島素合用可進一步改善血糖控制 有致肝功能異常的報道，應嚴密觀察，一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥,胰島素增敏劑,噻唑烷二酮類的作用機理,高選擇性激活

35、PPARγ(過氧化物酶增殖體激活受體γ ). PPARγ是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子促進外周組織胰島素引起GLUT1 和GLUT4 介導的葡萄糖攝取減少肝中糖異生作用,術前處理方法,單純飲食或飲食加口服降糖藥治療，血糖控制良好，無明顯并發(fā)癥，需進行0.5-1小時、僅區(qū)域麻醉、不需禁食的小手術的患者，原有方案無需變動，密切隨訪血糖。進行超過1小時，需禁食的椎管麻醉或全身麻醉的中、大型手術的患者，術前3天改長效

36、口服降糖藥為中效或短效降糖藥。原用胰島素治療的1型或2型糖尿病患者，術前3天改長效胰島素為短效胰島素3-4次/每日。,實驗室檢查,患者在術前進行血糖（空腹和餐后血糖）、尿糖 、酮體、血清鈉、鉀、氯、血氣或二氧化碳結合率等必要的化驗檢查。對大中型手術者需檢查心電圖、胸部X線、肝腎功能等，以評價危險因素。,小　　　結,糖尿病患者由于代謝紊亂，對手術的耐受性差，使手術的復雜性和危險性增大；同時，外科手術又可使糖尿病的代謝紊亂加重。正確評估病情