婦科生殖內分泌疾病功血、圍絕經

1、,,功能失調性子宮出血,,,功能失調性子宮出血,簡稱：功血指內外生殖器官及全身無器質性病變、由調節(jié)生殖的神經內分泌機制失常引起的異常子宮出血,定義,女性生殖功能周期性特征：,卵巢周期性排卵 支持生殖的激素周期性變化 下丘腦－垂體－卵巢（H-P-O）的內分泌調節(jié)軸 靈長類生殖周期也稱月經周期,月經周期,月經血來源及特征,12h→塌陷缺血的內膜功能層的血管破口，血流緩慢、量少 （血管

2、內凝血，血小板血栓） 24～36h→功能層脫落，基底層血管殘端暴露，血量多 36 h→內膜血管殘端血栓形成及內膜修復，出血減少并停止 月經血：75％動脈血與25％靜脈血 包含子宮內膜組織碎片、前列腺素（子宮收縮作用）、 來 自內膜的大量纖維蛋白溶酶（液化作用，不凝）,月經周期,正常月經規(guī)律性、自限性,經期內膜崩解為全內膜性，脫落迅速而完

3、全，并在雌 激素作用下內膜再生修復使經血停止。 流血的自控機制與雌、孕激素順序作用有關?！∠虑鹉X－垂體－卵巢軸完整而協調的神經內分泌功能有關,月經周期,分 類,無排卵性功能失調性子宮出血70-80% ( anovulatory dysfunctional uterine bleeding)排卵性月經失調20-30% (ovulatory menstrual dysfunction),,功血分 類,無

4、排卵性功能失調性子宮出血,病因和病理生理 子宮內膜病理改變 臨床表現診斷治療,,,無排卵性功能失調性子宮出血內外因素：情緒、營養(yǎng)、代謝、環(huán)境、氣候、慢性疾病、過度運動等→大腦皮層、中樞神經系統(tǒng),,,靶細胞效應異常,卵巢不排卵,病因和病理生理,青春期功血,H-P-O軸激素間的反饋調節(jié)尚未成熟 大腦中樞對雌激素的正反饋作用存在缺陷 FSH呈持續(xù)低水平 無促排卵性LH高峰形成,病因和病理生理,絕經過渡期功

5、血,卵巢對垂體促性腺激素的反應性低下 卵泡發(fā)育受阻,病因和病理生理,低水平雌激素維持在閾值水平,子宮內膜受單一雌激素刺激且無孕酮對抗,雌激素突破性出血,雌激素撤退性出血,無排卵,間斷性少量出血，內膜修復慢，出血時間延長,內膜增厚但不牢固，易發(fā)生急性突破出血，血量洶涌,多數生長卵泡退化閉鎖，導致雌激素水平突然下降，內膜失去激素支持而剝脫出血,高水平雌激素且維持在有效濃度,,,,,,,,,,,,,病因和病理生理,子宮內膜出血自限機

6、制缺陷,組織脆性增加 內膜間質缺乏孕激素作用子宮內膜脫落不完全致修復困難 缺乏足夠組織丟失量血管結構與功能異常 小A缺乏螺旋化，收縮不力凝血與纖溶異常 纖溶亢進；凝血功能缺陷血管舒張因子異常 增生期內膜含PGE2→血管 擴張，出血↑,病因和病理生理,子宮內膜病理變化,子宮內膜增生癥 （endometrial hyperplasia）單純型增生 (simple hyperplasia)復雜型增生

7、 (complex hyperplasia)不典型增生 (atypical hyperplasia)增生期子宮內膜 (proliferative phase endometrium)萎縮型子宮內膜 (atrophic endometrium),,類型 腺體 間質 腺上皮 預后簡單型 密集 增生

8、 單層 1％Ca 輪廓不規(guī)則 假復層 腺腔擴大復雜型 高度增生 減少 復層 3％Ca 背靠背 假復層 不典型 異型增生

9、 核分裂相 15％ Ca(前者基礎上),,,,,,子宮內膜增生癥比較,臨床表現,子宮不規(guī)則出血繼發(fā)貧血可導致休克,,1．病史,異常子宮出血的類型、患者的年齡、月經史、婚育史、避孕措施、激素類藥物使用史全身與生殖系統(tǒng)有無相關疾病,,診斷,2．體格檢查,包括婦科檢查和全身檢查排除生殖器官及全身性器質性病變,診斷,3．輔助檢查,（1） 診斷性刮宮（2）盆腔B型超聲檢查（3）宮腔鏡檢查（4）基礎

10、體溫呈單相型（5）激素測定 月經周期黃體期合適時間（第21日）測定血孕酮值，若其濃度≥3ng/ml提示近期有排卵 測定血睪酮、催乳激素水平及甲狀腺功能以排除其他內分泌疾病,診斷,3．輔助檢查,（6）宮頸粘液結晶（7）宮頸細胞學檢查以排除宮頸癌（8）妊娠試驗（9）血RT：了解貧血情況（10）凝血功能測定,診斷,鑒別診斷,異常妊娠或妊娠并發(fā)癥 生殖器官腫瘤生殖器官感染生殖器官損傷,激素類藥物使用不當及宮內節(jié)育器或異物

11、引起的子宮不規(guī)則出血全身性疾病如血液病、肝腎功能衰竭、甲狀腺功能亢進或減退等,,,1．病史2．體格檢查3．輔助檢查 盆腔B型超聲 妊娠試驗 血紅細胞計數及血細胞比容 凝血功能 診斷性刮宮,無排卵性功血診斷 小結,,一般治療藥物治療手術治療,治療,一般治療,預防感染糾正貧血加強營養(yǎng)，保證休息,治療,藥物治療 - 功血的一線治療,治療原則青春期及生育年齡無排卵性功

12、血：止血、調整周期、恢復排卵絕經過渡期功血：止血、調整周期、減少經量，防止子宮內膜病變,,1. 止血,少量出血患者：使用最低有效量激素大量出血患者：要求在性激素治療8小時內見效，24～48小時內出血基本停止，若96小時以上仍不止血，應重新考慮功血診斷,,止血,1）雌激素 尤其適用青春期和生育年齡無排卵性功血,短期內修復創(chuàng)面 血紅蛋白小于70g/L,適應證： 用于急性大量出血者：大劑量 CEE1.25-2.

13、5mg q6h起 間斷性少量長期出血者：生理替代劑量 CEE1.25mg qd起,21d,后7-10天加P禁忌證： 存在血液高凝狀態(tài)者 有血栓性疾病史的患者,止血,2）孕激素 體內已有一定雌激素水平的功血患者,作用機制： 子宮內膜轉化為分泌期,起藥物性刮宮作用“子宮內膜脫落法”或“藥物刮宮” P5-10天孕激素內膜萎縮法

14、 P全周期 常用藥物–17-羥孕酮衍生物 （ 甲羥孕酮） 19-去甲睪酮衍生物 （炔諾酮）,止血,3）聯合用藥 (注意OC禁忌證),口服避孕藥 復方低劑量避孕藥(媽富隆）： 出血量不太多-- 3～6個周期 大量出血 -- 減量原則 雌、孕、雄激素 如三合激素 - 減量原則 (黃體酮12.

15、5mg,苯甲酸雌二醇1.25mg,睪酮25mg),止血,,4）雄激素：抗雌激素作用，減少盆腔充血，增加子宮血管張力 適用于絕經過渡期功血5）宮內孕激素釋放系統(tǒng)： 嚴重月經過多。80-90% 減少 或閉經 6）其他：抗纖溶藥物 如氨甲環(huán)酸（妥塞敏） 促凝藥物 如立止血針劑 非甾體類抗炎藥物如非甾體前列腺素酶抑制劑

16、 (改變TxA2與PGI2比例) (NSAIDs) 甲滅酸 氯滅酸,止血,,,2. 調整月經周期,青春期及生育年齡無排卵性功血患者 需恢復正常的內分泌功能，以建立正常月經周期對絕經過渡期患者 起到控制出血、預防子宮內膜增生癥的發(fā)生,調整周期,1）雌、孕激素序貫法：適用于青春期及生育年齡功血內源性雌激素水平較低者,模擬自然月經周期中卵巢的內分泌變化，將雌、孕激素序貫應用

17、，引起周期性脫落。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,10,15,,,,,21,,,,,,1,用藥日期,6,10,15,20,25,,人工周期日數,,,,出血,撤藥性出血,,停藥,,,,,,,,,,,,結合雌激素1.25mg/d,黃體酮10mg/d,調整周期,2）雌、孕激素聯合法：復方低劑量避孕藥,適用于生育年齡功血內源性雌激素水平較高者或絕

18、經過渡期功血OC*3周期，可重復應用,調整周期,3）后半周期療法：,適用于青春期或絕經過渡期功血月經周期后半期服用，連用10日為一周期，共3個周期為一療程,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10,15,20,,,,,25,,,,,,6,周期日期,1,5,10,,用藥日數,,,,出血,撤藥性出血,,停藥,,,,,,,,,,,,,黃體酮10mg/

19、d,調整周期,3. 促排卵,青春期一般不提倡使用促排卵藥物有生育要求的無排卵不孕患者可針對病因采取促排卵藥物：氯米芬 絨促性素 尿促性素,促排卵,,1. 止血 1)E 2)P 3）聯合用藥E+P,E+P+T 4)T 5)宮內IUD-P 6) 其他2. 調整月經周期 1）雌、孕激素序貫法 2）雌、孕激素聯合法 3）P后半周期療法3. 促排卵

20、 有生育要求者,無排卵性功血藥物治療 小結,手術治療,刮宮術： 適用于急性大出血或存在子宮內膜癌高危因素的功血子宮內膜切除術： 適用于經量多的絕經過渡期功血 經激素治療無效且無生育要求的生育年齡功血 術前必須有明確的病理學診斷子宮切除術： 經各種治療效果不佳，伴子宮內膜增生癥，知情選擇,排卵性月經失調,黃體功能不足 （luteal phase defect, LPD）子宮內

21、膜不規(guī)則脫落 （irregular shedding of endometrium),黃體功能不足,黃體期孕激素分泌不足或黃體過早衰退，導致子宮內膜分泌反應不良和黃體期縮短,病 因,發(fā)病機制,卵泡期FSH缺乏,LH脈沖峰值不高排卵峰后LH低脈沖缺陷,卵泡發(fā)育不良,神經內分泌調節(jié)功能紊亂,高催乳激素血癥 黃體功能不足,卵泡發(fā)育緩慢,雌激素,對垂體及下丘腦正反饋不足,排卵后黃體發(fā)育不全,孕激素,卵泡期顆粒細胞LH受體缺陷

22、,排卵后顆粒細胞黃素化不良,孕激素,子宮內膜分泌反應不足,,,,,,,,,,,,,,,,,,發(fā)病機制,病理：,子宮內膜腺體呈分泌不良反應 間質水腫不明顯 腺體與間質發(fā)育不同步,病理,臨床表現,月經周期縮短月經周期正常，卵泡期延長、黃體期縮短不孕或易發(fā)生早期流產,臨床表現,診斷,月經周期縮短、不孕或早孕時流產且未發(fā)現器質性病變基礎體溫雙相型，高相期小于11日子宮內膜活檢顯示分泌反應至少落后2日,診斷,治療,促進卵泡發(fā)育 氯

23、米芬：與內源性雌激素受體競爭性結合促使垂體釋放FSH和LH促進月經中期LH峰形成 在監(jiān)測到卵泡成熟時，使用絨促性素，以加強月經中期LH排卵峰，避免黃體過早衰退,治療,治 療,黃體功能刺激療法 基礎體溫上升后開始，隔日肌注HCG 1000～2000U，共5次黃體功能補充療法 自排卵后開始每日肌注黃體酮10mg，共10～14日合并高催乳激素血癥的治療： 溴隱亭2.5-5.0mg/d,治療,子宮內膜不規(guī)則脫落,黃

24、體發(fā)育良好但萎縮過程延長導致子宮內膜不規(guī)則脫落,病因,發(fā)病機制,下丘腦-垂體-卵巢軸調節(jié)功能紊亂或溶黃體機制失常引起黃體萎縮不全內膜持續(xù)受孕激素影響不能如期完整脫落,發(fā)病機制,病理,月經期第5～6日仍能見到呈分泌反應的子宮內膜，常表現為混合型子宮內膜 正常月經期第3～4日，分泌反應的子宮內膜已全部脫落,病理,臨床表現與診斷,月經周期正常，但經期延長9-10天，且出血量多基礎體溫呈雙相型，但下降緩慢在月經第5～6日

25、行診斷性刮宮，病理檢查能見到呈分泌反應的內膜，與增生期內膜并存,臨床表現與診斷,治療,孕激素 經前10-14天，調節(jié)H-P-O軸，使黃體及時萎縮無生育要求者也可口服單相口服避孕藥絨促性素 促進黃體功能用法同黃體功能不足,治療,復習思考題,無排卵功血的病因、病理生理、臨床表現特點及診斷和治療的原則？,,,Thanks for Your Attention,第七版《婦產科學》配套課件主編：樂杰 謝幸 林仲秋 茍文麗 狄 文,,

26、,51,,THANKS FOR YOUR ATTENTION,,,絕經綜合征 (menopausal syndrome,MPS)復旦大學附屬婦產科醫(yī)院,內容提要,絕經前后出現性激素波動或減少所致的一系列軀體和精神心理癥狀生殖內分泌變化特點 : FSH E2臨床特點:血管舒縮癥狀 精神神經癥狀 泌尿生殖道萎縮癥狀骨質疏松癥 心血管疾病 阿爾茨海默病綜合治療策略：生活方式 非激素治療性

27、激素治療,Definition,絕經前后出現性激素波動或減少所致的一系列軀體和精神心理癥狀,分類(Types) 1、自然絕經(natural menopause)： 卵巢內卵泡生理性耗竭所致 卵泡對GnH喪失反應 2、人工絕經(induced menopause) 雙卵巢經手術切除或放療,,一、生殖內分泌變化 (Endocrine Factors) 1、雌激素(estr

28、ogen)卵巢功能衰退的最早征象是卵泡對FSH敏感性降低, FSH水平升高絕經過渡早期雌激素水平波動很大（E2 40－ 400Pg/ml）, FSH升高對卵泡過渡刺激可至E2過多分 泌。卵泡生長發(fā)育停止時E 2 ↓,,絕經后期：E2 10－20Pg/ml, E1 30－70Pg/ml 芳香化酶 腎上腺皮質 卵巢 → 雄

29、烯二酮 －－→ 雌酮 → 雌二醇 脂肪（肝、腎、腦） E1/E2>1 E2 ---- 絕經的信號,,,2、孕酮(Progesterone)絕經過渡期：卵泡期延長，黃體功能不全，P ↓ 絕經后喪失排卵功能時，無孕酮分泌。,,3、雄激素(Androgen)

30、 絕經后期主要來源于卵巢間質細胞及腎上腺,總體水平下降雄烯二酮 ↓1/2,主要來源腎上腺卵巢主要產生睪酮,由于升高 的LH對卵巢間質細胞的刺激，睪酮水平較絕經前增高,,4、促性腺激素GnH絕經過渡期 FSH/LH〈1 FSH波動, LH正常 絕經后期 FSH/LH>15、促性腺激素釋放激素GnRH,,,6、抑制素(inhibin)卵巢產生抑制素↓→ FSH↑抑制素下降較E2早且明顯，可能成為反映

31、卵巢功能衰退更敏感的 指標　　卵泡閉鎖導致雌激素和抑制素水平降低、 FSH水平升高，是絕經的主要信號,,二、臨床表現 （clinical caracteristics) 近期癥狀 (１) 月經紊亂 絕經類型 1)漸進 2)突然 3)絕經過渡期功血（２）血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms) 潮熱 持續(xù)1－5年或更長 手術絕經發(fā)生率更高，發(fā)生于術后一周內

32、（３）自主神經失調癥狀　心悸、眩暈、耳鳴等（４）精神神經癥狀(psychosomatic manifestations) 煩燥、焦慮、抑郁。記憶力減退及注意力不集中,遠期癥狀 （１）泌尿生殖道萎縮癥狀(Urogenital Atrophy) 陰道干燥、縮小狹窄、性生活困難、反復陰道感染 尿道及膀胱粘膜變薄，抵抗力 ↓ 尿路感染癥狀 尿道縮短伴粘膜萎縮性改變→

33、尿失禁,(2)骨質疏松癥 (Osteoporosis) 骨痛、駝背、骨折 絕經后骨礦含量丟失3％－5％/年 持續(xù) 10－15年，骨量降低，脆性改變，微結構變化→骨質疏松癥 →骨折 ５０歲以上婦女半數以上發(fā)生，一般在絕經后５－10年。多在椎體。,,(4)心血管疾病(cardiovascular disease) 絕經前婦女冠心病發(fā)病率明顯低于同齡男性 絕經

34、后婦女動脈硬化、冠心病發(fā)病率較絕經前明顯增加，可能與雌激素低下和雄激素活性增強有關 雌激素對脂代謝良性作用 --抑制動脈粥樣斑塊的形成,,(3)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)絕經后婦女患病率高于男性,與內源性雌激素水平下降有關,三、診斷（diagnosis) 病史臨床表現輔助檢查 除外相關癥狀的器質性疾病心血管疾病抑郁癥甲亢,三、診斷（diagnosis) 卵巢

35、功能評價試驗 1、FSH、E2測定 絕經過渡期 FSH >10U/L，提示卵巢儲備功能下降閉經 FSH >40U/L E212U/L,提示卵巢儲備功能下降,四、治療（Management) 緩解癥狀,防治絕經相關疾病,（一）一般治療積極樂觀心態(tài)自主神經功能調節(jié)藥物 谷維素睡眠障礙 安定骨松防治 運動、日曬、蛋白質、鈣,(二) 性激素治療1、適應證2、禁忌證3、藥物制劑4、用藥途徑及方案5

36、、用藥時間6、副作用與風險,(二) 性激素治療（hormone therapy , HT） 1、適應證(indication): 絕經相關癥狀、泌尿生殖萎縮、低骨量與絕經后骨質疏松癥,2、禁忌證(Contraindication)：絕對禁忌證(1) 已知或懷疑患有乳腺癌 、子宮內膜癌(2) 已知或懷疑有性激素相關的惡性腫瘤(3) 原因不明的生殖道異常出血(4) 6個月內患有活動性靜脈或動

37、脈血栓栓塞性疾病 (5) 嚴重肝腎功能障礙(6) 腦膜瘤禁用孕激素,相對禁忌證 (1) 子宮肌瘤 (2) 子宮內膜異位癥 (3) 尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓 (4) 血栓栓塞史或血栓形成傾向 (5) 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高 PRL血癥 (6) 乳腺良性疾病 (7) 乳腺癌家族史,3、藥物制劑(drug)（1）雌激素微?；?7β－雌二醇或戊酸雌二醇 (est

38、radiol valerate) 1-2mg/d孕馬雌酮（結合雌激素) (conjugated estrogen) 0.3-0.625mg/d17β－雌二醇皮貼 1-2次/w 尼爾雌醇（nylestriol）1-2mg/2w,,3、藥物制劑(drug)(2) 孕激素 天然孕酮 微?；型?micronized progesterone) 100-300mg/d17－羥孕酮衍生物 醋酸甲羥孕

39、酮(medroxyprogesterone acetate)2-6mg/d19－去甲基睪酮衍生物 如炔諾酮,,3、藥物制劑(drug)（3）組織選擇性雌激素活性調節(jié)劑(Selective Tissue Estrogenic Activity Regulators)(STEAR) 7－甲基異炔諾酮 替勃龍(tibolone) 1.5-2.5mg/d 3種代謝產物, 3種激素活性

40、,4、用藥途徑(Route)及方案(scheme)(1) 口服用藥 簡便,血藥濃度穩(wěn)定、肝首過效應對脂代謝呈有利影響、可刺激產生腎素底物及凝血因子,,4、用藥途徑(Route)及方案(scheme)(2) 胃腸道外途徑 避免肝臟首過效應,對血脂影響較小經皮途徑 貼膜 E2釋放量25µg－50 µg/日 涂膠 E2凝膠經陰道給藥 倍美力軟膏 E

41、2硅膠環(huán) E3軟膏 普羅雌醚,4、用藥途徑(Route)及方案(scheme)方案 單用雌激素 雌、孕激素周期序貫法 雌、孕激素連續(xù)聯合法,HT方案選擇,單用雌激素（無子宮）,E,雌+孕周期續(xù)貫（過渡期和絕經早期）,E,P,雌+孕連續(xù)聯合（絕經后期）,E,P,5、用藥時間,最小有效劑量,短期用藥卵巢功能開始減退并出現相關絕經癥狀即開始應用3-5年為宜,每年評估利弊與

42、風險逐步停藥,,6、副作用與風險(adverse effects and risks) 子宮出血: 突破性出血多見， B超了解內膜，必要時診刮 與E有關：乳房脹、白帶多、頭痛、水腫、色素沉著 減少劑量或停藥或改用雌三醇 與P有關：抑郁、易怒、乳房痛、浮腫 改變劑型和劑量 與T有關：高血脂、動脈樣硬化、血栓、體重增加、多毛及痤 瘡、肝功能影響子

43、宮內膜癌： 長期單用E 風險↑6－12倍 孕激素保護內膜 乳腺癌：WHI研究 雌孕聯合組風險↑26％ 年齡大，4年后趨勢明顯,(三)非激素類藥物(other drugs),1 、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 鹽酸帕羅西丁20mg/d 上午口服 2、鈣 劑：輔助或基礎用藥 建議量：1000mg/d --1500mg/d >65歲 1500mg