甲狀腺髓樣癌的診治

1、甲狀腺髓樣癌的診斷和治療,麗水市中心醫(yī)院甲狀腺外科 ——周斌,甲狀腺髓樣癌,以前常被誤診為小細(xì)胞低分化癌或未分化癌1959年由Hazard首次描述成為獨(dú)立病理類型濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）來源，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤產(chǎn)生降鈣素、CEA、5-HT等多肽類激素并可有腹瀉，面部潮紅等癥狀。,甲狀腺髓樣癌,惡性程度介于分化型甲狀腺癌和未分化癌之間占甲狀腺癌3-5% 2016年

2、美國數(shù)據(jù)為1-2%，主要是由于甲狀腺乳頭狀癌的比例顯著增加70-80%為散發(fā)性（SMTC） 其余為遺傳性髓樣癌：多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型（MEN2A、60%）和2B型（MEN2B、5%），家族性髓樣癌（FMTC、35%）。,,MEN2A型：肯定存在MTC，50%發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，20%~30%合并原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（pHPT），并可出現(xiàn)新生兒巨結(jié)腸或皮膚苔蘚淀粉樣變。MEN2B型：惡性程度高，50%合并嗜鉻細(xì)胞瘤，無

3、甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可伴有粘膜神經(jīng)瘤和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，馬凡氏體型等。FMTC:除甲狀腺受累外一般無其他腫瘤發(fā)生。由于不少病例早年尚未發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，可能難以將MEN-2，尤其是MEN-2a與FMTC區(qū)別。,甲狀腺髓樣癌,發(fā)生機(jī)制： 絕大多數(shù)由位于 10 號染色體 q11.2 的原癌基因 RET 突變所致，幾乎所有的多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2A 型和 2B 型患者均具有 RET 的種系突變，散發(fā)性髓樣癌中約50%有體細(xì)胞RET突變。近

4、年來，研究者們發(fā)現(xiàn)，18% ～ 80% 沒有體細(xì)胞 RET 突變的散發(fā)性髓樣癌患者中存在有 H-RAS、K-RAS 或很少 N-RAS 的突變。 （RET 主要表達(dá)在顱神經(jīng)節(jié)、脊神經(jīng)節(jié)、心臟和腎臟細(xì)胞）,甲狀腺髓樣癌的輔助檢查,一、生化檢查：1、降鈣素增高常提示MTC的存在，包括明顯的原發(fā)腫瘤，和亞臨床的術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)病灶。在一小部分正常人群中或其他疾病情況下，如腎功能衰竭、自身免疫性甲狀腺炎或其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，降鈣素水平也可輕

5、度升高（>10ng/L），但超過100ng/L則多可診斷MTC。降鈣素水平在20~50ng/L之間、50~100ng/L之間和100ng/L以上者，診斷MTC的陽性預(yù)測率分別為8.3%、25%和100%。降鈣素水平在10~40ng/L之間的病人，也有被發(fā)現(xiàn)已淋巴轉(zhuǎn)移的病例。>150ng/L者，可能已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但這種情況一般好發(fā)于＞400ng/L時，如＞1000ng/L概率更大。,,降鈣素水平翻倍時間（double time

6、，DT）則反映了病變進(jìn)展程度，與預(yù)后有關(guān)。Barbet等隨訪了已接受全甲狀腺切除及雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)但降鈣素水平仍異常的病人，發(fā)現(xiàn)降鈣素DT短于6個月者，5年和10年存活率分別為25%和8%；DT在6～24個月者，上述存活率分別為92%和37%；DT超過兩年者均長期存活。,甲狀腺髓樣癌的輔助檢查,一、生化檢查：2、MTC時CEA亦增高，但一般不會如消化道惡性腫瘤那般明顯。CEA升高更容易發(fā)生在腫瘤分化較差的病例中。術(shù)前CEA＞30μg

7、/L提示腫瘤可能已侵出甲狀腺范圍，＞100μg/L與廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。如果MTC病人的降鈣素水平穩(wěn)定而CEA持續(xù)升高，往往說明腫瘤去分化，是預(yù)后不佳的標(biāo)志。,,3、其他：包括降鈣素基因相關(guān)肽、嗜鉻素A（CgA）、血清素、5-羥色胺（5-HT）、ACTH、前列腺素、生長抑素和血管活性腸肽等也可升高。,甲狀腺髓樣癌的輔助檢查,二、影像學(xué)檢查：1、超聲檢查：B超對診斷MTC和術(shù)后隨訪是必須的，不僅要觀察甲狀腺腫瘤的大小、位置和

8、數(shù)目，還須注意周邊淋巴結(jié)的情況。 MTC具有甲狀腺癌的一般聲像表現(xiàn)，即：低回聲，形態(tài)不規(guī)則，縱橫比失調(diào)，內(nèi)部有微小或粗大鈣化灶。2、頸部CT可用以觀察腫瘤對咽、喉、氣管、食管及頸部軟組織的侵犯情況。3、MRI的信號強(qiáng)度還可以反映腫瘤的病理學(xué)狀況，如淀粉樣物質(zhì)的沉積 、腫 瘤 細(xì) 胞 是 否 豐 富 、腫 瘤 的 纖 維 化 程 度 等。4、胸腹部CT、骨ECT、PET-CT等可評估轉(zhuǎn)移灶。 （10%-15%

9、的病人在初診時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，好發(fā)部位包括縱隔、肝、肺和骨。),甲狀腺髓樣癌的輔助檢查,三、細(xì)胞學(xué)檢查：B超定位下細(xì)針穿刺：對于可疑的甲狀腺結(jié)節(jié)及腫大淋巴結(jié)行穿刺檢查，MTC涂片的典型表現(xiàn)是少胞漿的小細(xì)胞連帶大量的間質(zhì)淀粉樣變，對穿刺標(biāo)本進(jìn)行降鈣素、CEA和CgA的免疫組化染色，更有助于診斷。四、基因檢測：對于確診為甲狀腺髓樣癌及已經(jīng)證實(shí)為遺傳性髓樣癌患者的一級親屬，建議行RET基因突變檢測。五、對于懷疑遺傳性髓樣癌的患者應(yīng)排除

10、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生，常規(guī)篩查游離血漿甲氧腎上腺素和異丙腎上腺素、24 h 尿液甲氧腎上腺素和異丙腎上腺素，若陽性患者行腎上腺 CT 或 MRI。,甲狀腺髓樣癌的治療,手術(shù)是治愈MTC的主要方法和唯一有效的途徑！,甲狀腺髓樣癌的治療,,,,,預(yù)防性手術(shù),治療性手術(shù),甲狀腺髓樣癌的治療,預(yù)防性手術(shù) 是對RET突變基因攜帶者進(jìn)行疾病早期的臨床干預(yù)，行全甲狀腺切除。 由于RET突變位點(diǎn)，堿基置換類型與疾病表型密切相關(guān)，目前對

11、這類患者的治療趨向個體化治療。 1、對密碼子883，918或912突變所致的MTC，惡性程度高，在1歲或診斷時就行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)清掃。 2、對密碼子768，790，791，804突變所致的MTC惡性度低，這些患者每年做降鈣素激發(fā)試驗(yàn)，手術(shù)可疑延遲到5歲后直至激發(fā)試驗(yàn)陽性進(jìn)行。,甲狀腺髓樣癌的治療,甲狀腺髓樣癌的治療,,,甲狀腺髓樣癌的治療,治療性手術(shù) 手術(shù)范圍有爭議 國外：強(qiáng)調(diào)手術(shù)范圍至少

12、包括全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)清掃。側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶>1cm需行同側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。 強(qiáng)調(diào)的原因 1.SMTC約32-67%為雙側(cè)和多灶性 2.FMTC每個C細(xì)胞都有惡變可能 3.頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早，轉(zhuǎn)移率高達(dá)60-80% 4.統(tǒng)計資料示全甲狀腺切除者預(yù)后好于部分甲狀腺切除者,甲狀腺髓樣癌的治療,甲狀腺髓樣癌的治療,國內(nèi)：建議FMTC和雙側(cè)發(fā)病的SMTC行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)清掃，對無明

13、確家族史，術(shù)前影像學(xué)檢查考慮單側(cè)病變可行單側(cè)腺葉+峽部+中央?yún)^(qū)清掃。側(cè)頸有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需行頸清掃。,其他建議：基于血清降鈣素水平考慮是否進(jìn)行頸側(cè)區(qū)（Ⅱ～Ⅴ區(qū)）淋巴結(jié)清掃。 當(dāng)降鈣素>200 ng/L時，無論影像學(xué)提示對側(cè)側(cè)頸區(qū)有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)清掃+雙側(cè)頸側(cè)區(qū)清掃。 當(dāng)降鈣素>50 ng/L，提示同側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 頸部局部復(fù)發(fā)：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，能手術(shù)盡量手術(shù) 如果頸部病

14、灶明顯侵犯周圍器官，或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則通過手術(shù)獲得根治已無可能，此時的手術(shù)以保持重要臟器功能和減少并發(fā)癥發(fā)生為原則。如遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶較局限，可通過手術(shù)降低腫瘤負(fù)荷，并嘗試外放療；如已有廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則僅在有明顯氣道壓迫或頸部疼痛的情況下才考慮姑息手術(shù),,甲狀腺髓樣癌的治療,放射治療 有局部高復(fù)發(fā)風(fēng)險（鏡下或肉眼殘余甲狀腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤或廣泛性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）或有氣道阻塞風(fēng)險患者，行頸部和縱膈的輔助性外放射治療。

15、 碘131治療無意義。甲狀腺髓樣癌術(shù)后不是使用放射性碘治療的指征，只有原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為甲狀腺髓樣癌混合乳頭狀癌或?yàn)V泡狀癌者，才可考慮使用放射性碘治療。,甲狀腺髓樣癌的治療,甲狀腺髓樣癌的治療,,甲狀腺髓樣癌的治療,生物靶向治療 1.RET信號通路的靶向治療。（適合RET基因突變病人） 代表藥物：凡德他尼（Vandetanib） 2.抗血管生成靶向治療 代表藥物：索拉非尼 3.