皮質(zhì)醇增多癥上

1、皮質(zhì)醇增多癥 （上） (Hypercortisolism),第三軍醫(yī)大學(xué)一院內(nèi) 分 泌 科,概 念,皮質(zhì)醇增多癥又稱Ｃushing’s綜合征，是腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)激素所致。臨床表現(xiàn)為滿月臉、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、皮膚紫紋、痤瘡、高血壓和骨質(zhì)疏松等。,,腎上腺的結(jié)構(gòu),球狀帶,,束狀帶,,網(wǎng)狀帶,,髓質(zhì),,,下丘腦（CRH） 垂體（ACTH）

2、 腎上腺（糖皮質(zhì)激素） glucocorticoid 靶器官,,,,,,發(fā)病率及死亡率,歐洲數(shù)據(jù)顯示庫欣綜合征的年發(fā)病率為2／100萬人一3／100萬人，男女比例約為為1：3。庫欣綜合征患者的

3、死亡率較正常人群高4倍，并發(fā)癥：高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松及代謝綜合征，故增加了心血管疾病的危險性，導(dǎo)致庫欣綜合征患者的大多數(shù)死因為心、腦血管事件或嚴(yán)重感染。,下丘腦一垂體一腎上腺軸(HPA軸)的過度反應(yīng)也會出現(xiàn)類庫欣綜合征的表現(xiàn)，因此生理性和病理性的高皮質(zhì)醇血癥之間也存在重疊。 心理性疾病如抑郁癥、焦慮癥和強(qiáng)迫癥；控制不佳的糖尿病、酗酒等可產(chǎn)生疑似庫欣綜合征的檢查結(jié)果。,病因分類,ＡＣＴＨ依賴型Cushing 病 (

4、70%) : ACTH 雙腎上腺彌漫性增生、大結(jié)節(jié)樣增生 垂體 80%微腺瘤，10%大腺瘤 可被大劑量地塞米松抑制 可受CRH 興奮異位ACTH、ＣＲＨ綜合征（５％） 肺癌、胸腺癌、胰腺癌 進(jìn)展快 下丘腦的轉(zhuǎn)移性前列腺癌和鞍內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤（分泌ＣＲＨ）,,病因分類,非ＡＣＴＨ依賴型 腎上腺腺瘤（２０％）：成年男性多見

5、 腎上腺腺癌（５％）：病情重、進(jìn)展快 高血壓、低血鉀，女性：多毛，痤瘡，陰蒂肥大。轉(zhuǎn)移癥狀,非ＡＣＴＨ依賴型 雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)樣增生：（Meador征）大劑量地塞米松不抑制， ACTH ，兒童和青年好發(fā) 巨大結(jié)節(jié)性腎上腺?。?Carney綜合征，罕見，顯性遺傳，著色斑，腫瘤不依賴 ACTH的腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生 其他特殊類型（下次講座）,病因分類,,１. 脂代謝障礙 ２. 蛋白質(zhì)代謝障礙

6、 ３. 糖代謝紊亂 ４. 電解質(zhì)紊亂 ５. 高血壓 ６. 性功能障礙 ７. 血液系統(tǒng) ８. 易感染，抵抗力低 ９. 神經(jīng)系統(tǒng) 10. 皮膚色素沉著,臨床表現(xiàn) （Clinical features）,臨床表現(xiàn) （Clinical features）,１、脂代謝障礙 (Lipid metabolic disturbance) 脂肪的分解、合成加

7、速 脂肪重新分布 向心性肥胖 滿月臉， 水牛背,,臨床表現(xiàn) （Clinical features）,臨床表現(xiàn) （Clinical features）,臨床表現(xiàn) （Clinical features）,２.蛋白質(zhì)代謝障礙 Protein metabolic disturbance,促進(jìn)蛋白分解、抑制蛋白合成Clinical:?皮

8、膚菲薄， ?毛細(xì)血管脆性 瘀斑 ?紫紋：臀部、腹下側(cè)、大腿 ?疲乏，無力 ?感染，骨質(zhì)疏松，小兒生長減慢,,臨床表現(xiàn) （Clinical features）,臨床表現(xiàn) （Clinical features）,糖異生 高血糖 胰島素抵抗 糖耐量減退

9、 類固醇性糖尿病,３.糖代謝紊亂(Glucose metabolic disturbance),,,,4.心血管異常Cardiovascular disease,皮質(zhì)醇、脫氧皮質(zhì)酮腎素-血管緊張素 高血壓高凝狀態(tài)脂代謝紊亂 心血管并發(fā)癥高血壓,,,,,,5.性功能障礙Abnormal sex function,女性： 月經(jīng)減少、不規(guī)則、閉經(jīng)、

10、多毛、痤瘡、男性化 腎上腺癌男性：性欲減退、陰莖縮小、睪丸變軟。,,,臨床表現(xiàn) （Clinical features）,,6.電解質(zhì)紊亂 Electrolyte disturbance 明顯低鉀堿中毒：腎上腺癌 異位ACTH綜合征 7.血液系統(tǒng)(Blood disturbance Rbe↑Hb↑) → 多血質(zhì),臨床表現(xiàn) （Clinical featur

11、es）,,,多血質(zhì),８.易感染，抵抗力低 ９.神經(jīng)系統(tǒng)（Emotional changes） 10.皮膚色素沉著 （Pigmention）: 異位ACTH 綜合征: ACTH，β-LPH， N-POMC,臨床表現(xiàn) （Clinical features）,臨床表現(xiàn) （Clinical features）,篩

12、查對象,推薦對以下人群進(jìn)行庫欣綜合征的篩查：(1)年輕患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)；(2)具有庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)，且進(jìn)行性加重，特別是有典型癥狀如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑和皮膚變薄的患者；(3)體重增加而身高百分位下降，生長停滯的肥胖兒童；(4)腎上腺意外瘤患者。,擬診庫欣,24h尿 F，血F晝夜節(jié)律，小劑量DX抑制試驗,正常,異常,確診庫欣,假庫欣,憂郁、酗酒,,排除庫欣,,,,,,,,進(jìn)一步檢查,庫欣綜

13、合征的診斷步驟,輔助檢查,生化檢查,1.尿游離皮質(zhì)醇(UFC) 最有用的最初檢查方法結(jié)果的判定 正常：20－90ug/dl Cushing > 150ug/dl,,,薦至少測定2次尿或唾液皮質(zhì)醇提高可信度，因測定游離態(tài)的皮質(zhì)醇，故不受皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白影響。因為大多數(shù)兒童患者的體重接近成人體重(>45 kg)，故成人的24hUFC的正常范圍也適用于兒童患者。飲水量過多(≥5 L／d)、任

14、何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會使UFC升高而出現(xiàn)假陽性結(jié)果；在中、重度腎功能不全患者，GFR<60 ml／min時可出現(xiàn)UFC明顯降低的假陰性結(jié)果,2.午夜唾液皮質(zhì)醇測定,用被動流涎法使唾液流進(jìn)塑料管，或在口腔內(nèi)放置一個棉塞(salivette)讓患者咀嚼1～2 min后再采集唾液，建議使用后一方法。唾液在室溫或冷藏后仍能穩(wěn)定數(shù)周，采集唾液前要避免吸煙。為了避免應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)在安靜狀態(tài)下采集唾液。因唾液中只存在游離狀態(tài)的皮

15、質(zhì)醇，并與血中游離皮質(zhì)醇濃度平行，且不受唾液流率的影響，故唾液皮質(zhì)醇水平的晝夜節(jié)律改變和午夜皮質(zhì)醇低谷消失是庫欣綜合征患者較穩(wěn)定的生化改變。,點 評,文獻(xiàn)報道測定午夜0：00唾液皮質(zhì)醇用于診斷庫欣綜合征的敏感性為92％一100％、特異性為93％一100％，其在成人的診斷準(zhǔn)確性與UFC相同?；家钟舭Y、值夜班者和罹患嚴(yán)重疾病患者的皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律也可有改變。需進(jìn)行鑒別。采用不同的檢測方法如質(zhì)譜分析法替代放射免疫法(RIA)，則特異性由85

16、％增至92％。,生化檢查,尿游離皮質(zhì)醇(UFC) 多次UFC正常，不太可能是Cushing并非所有臨床情況下都是最好的方法UFC升高還可見于憂郁 (40%) 和PCOS (50％),生化檢查,3.晝夜節(jié)律消失是Cushing綜合征的特征午夜(sleeping)血F更有意義,血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律,檢查時需測定8：00、16：00和午夜0：00的血清皮質(zhì)醇水平，午夜行靜脈抽血時必須在喚醒患者后1～3 min內(nèi)完成并避免多次穿刺的刺激

17、，或通過靜脈內(nèi)預(yù)置保留導(dǎo)管采血，以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)各研究中心應(yīng)制定自己實驗室的診斷切點值。 0：00血清皮質(zhì)醇切點提高至>7.5 ug／dl(207 nmol／L)，則特異性增至87％,正常人,2400 0800 1600,,,,庫欣病患者,2400 0800 1600,,,,正常人和庫欣患者的血F晝夜節(jié)律,生化檢查

18、,4.午夜1mg DX抑制試驗(DST)最常用的排除性篩查方法血F 3.6-7.2ug/dl(70－200nmol/L) 正常 10 ug/dl血F<1.8ug/dl(50nmol/L)可排除Cushing 代價：假陽性率升高,1 mg過夜地塞米松抑制試驗,需要2天時間，第1天晨8：00取血(對照)后，于次日0.00口服地塞米松1 mg，晨8：00再次取血(服藥后)，標(biāo)本保存待測定血清皮質(zhì)醇水平。既往

19、將服藥后血清皮質(zhì)醇水平切點值定為95％、特異性約80％；若切點值升至5ug／dl(140 nmol／L)，其特異性>95％。該項檢查是為了得到更高的敏感性，避免漏診，故推薦將服藥后8：00的血清皮質(zhì)醇水平正常切點值定為1.8ug/dl(50 nmol／L)。,點 評,過夜DST是一項簡單的檢查。可以在門診進(jìn)行。但需保證患者按時服藥。目前在不同研究中心常采用不同劑量地塞米松，但服用更高劑量的地塞米松(1.5或2 mg)并未顯著增加

20、診斷的準(zhǔn)確性，故目前最常用1 mg地塞米松進(jìn)行試驗。此外，推薦各研究中心根據(jù)自己的實驗方法和數(shù)據(jù)制定合適的切點。,生化檢查,5.小劑量DX(2mg)抑制試驗先留24小時尿和血F作為對照DX 0.5mg q6h 或0.75 mg q8h X 2天每天測 24h UFC和血F正常：抑制率 > 50%庫欣：抑制率 < 50%,經(jīng)典小劑量DST(L0w—dose dexamethasone suppressiontes

21、t，LDDST),口服地塞米松0．5 mg，每6小時1次，連續(xù)2天，服藥前和服藥第2天分別留24 h尿測定UFC或尿17一羥類固醇(17一OHCS)，也可服藥前后測定血清皮質(zhì)醇進(jìn)行比較。因該試驗較1 mg DST的特異性高，在對患者進(jìn)行充分指導(dǎo)后，可在門診進(jìn)行，故也可將LDDST做為篩選檢查。正常人口服地塞米松第2天，24 h UFC40 kg的兒童。,點 評,抑郁癥、酗酒、肥胖和糖尿病患者，HPA軸活性增強(qiáng)，故LDDST較單次測定

22、UFC更適于這些病例。應(yīng)用尿17一OHCS或UFC做測定指標(biāo)的敏感性和特異性約為70％一80％；應(yīng)用血清皮質(zhì)醇做測定指標(biāo)時，成人患者敏感性>95％兒童患者敏感性為94％。,需指出，因尿17一酮類固醇、隨機(jī)血皮質(zhì)醇水平、胰島素耐量試驗的診斷準(zhǔn)確性太低，故不推薦用于庫欣綜合征的初步檢查使用。,生化檢查,6.大劑量DX(8mg)抑制試驗先留24小時尿和血F作為對照DX 2mg q6h X 2天每天測 24h UFC和血F垂

23、體性：抑制率 > 50%腎上腺性和異位病變：抑制率 < 50%,,大劑量DX(8mg)抑制試驗,口服地塞米松2mg，每6小時1次，服藥2天，即8 mg／天×2天的經(jīng)典大劑量DST，于服藥前和服藥第二天測定24 h UFC或尿17一OHCS該檢查主要用于鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征，如用藥后24 hUFC、24 h尿17一OHCS或血皮質(zhì)醇水平被抑制超過對照值的50％則提示為庫欣病，反之提示為腎上腺性或異位AC

24、TH綜合征。大劑量DST診斷庫欣病的敏感性為60％一80％，特異性較高；如將切點定為抑制率超過80％，則特異性<100％。,點 評,大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素能抑制80％～90％庫欣病的垂體腺瘤分泌ACTH，而異位ACTH綜合征對此負(fù)反饋抑制不敏感。但某些分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會與庫欣病類似，對此負(fù)反饋抑制較敏感。而腎上腺性庫欣綜合征的皮質(zhì)醇分泌為自主性，且ACTH水平已被明顯抑制。故大劑

25、量地塞米松不抑制升高的皮質(zhì)醇水平。,7.血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocoticotropin，ACTH),為避免ACTH被血漿蛋白酶迅速降解，需用預(yù)冷的EDTA試管收集血漿標(biāo)本，取血后置于冰水中立即送至實驗室低溫離心，應(yīng)用免疫放射分析法測定ACTH濃度，該測定方法的最小可測值20 pg／ml(4 pmoL／L)則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征。,,0 50 100 150

26、 300 700 2000 1200 血ACTH(pg/ml),,,,,,,,,庫欣病,腎上腺瘤,異位ACTH,正常范圍,各種原因的庫欣綜合征的的血漿ACTH,,點 評,如ACTH濃度為10～20 pg／ml(2-4pmol／L)時，建議進(jìn)行促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗測定ACTH。顯性(overt)異位ACTH綜合征患者的A

27、CTH水平高于庫欣病，但庫欣病和隱性(occult)異位ACTH綜合征患者之間的ACTH水平存在重疊，則難以區(qū)分這兩種疾病。,8.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗,靜脈注射合成的羊或人CRH ，于用藥前(0 min)和用藥后15、30、45、60、120 min分別取血測定ACTH和皮質(zhì)醇水平。取決于所使用的CRH類型(人或羊)。用于判斷的指標(biāo)(ACTH比基線升高35％一50％，而皮質(zhì)醇升高14％一20％)和判斷的時間(A

28、CTH在15～30 min；皮質(zhì)醇在15—45 min)。如結(jié)果陽性提示為庫欣??；而腎上腺性庫欣綜合征患者通常對CRH無反應(yīng)、其ACTH和皮質(zhì)醇水平不升高。點評：CRH興奮試驗主要用于庫欣病與異位ACTH綜合征的鑒別，但結(jié)果有重疊。絕大部分庫欣病患者在注射CRH后10～15 min呈陽性反應(yīng)，僅少數(shù)異位ACTH綜合征(如支氣管類癌)患者對CRH有反應(yīng)，其診斷特異性<100％，故該項試驗需聯(lián)合其他檢查來進(jìn)行綜合判斷。,9.去氨加

29、壓素(DDAVP)興奮試驗,DDAVP是V2和V3一血管加壓素受體激動劑，靜脈注射10 ug，于用藥前及用藥后取血測定ACTH和皮質(zhì)醇水平，其取血時間間隔同CRH興奮試驗。應(yīng)用DDAVP后血皮質(zhì)醇升高≥20％，血ACTH升高≥35％則判斷為陽性。點評：該試驗是CRH興奮試驗的替代試驗，因DDAVP容易獲得且價格便宜，無顯著不良反應(yīng)；但20％～50％的異位ACTH綜合征患者也對DDAVP有反應(yīng)。故該檢查的診斷敏感性及特異性均低于CRH興