化療相關(guān)性嘔吐cinv的防治

1、胃腸道反應(yīng)骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經(jīng)毒性泌尿生殖系統(tǒng)毒性皮膚粘膜損害局部刺激、靜脈炎過敏及其它的不良反應(yīng),抗腫瘤藥物的不良反應(yīng),癥狀 嚴重程度嘔吐1惡心2脫發(fā)3顧慮將要進行的化療4在門診接受治療5不得不接受注射6呼吸短促7持續(xù)疲勞8失眠9影響家庭/伴侶10影響工作/家務(wù)11焦慮/緊張12抑郁13體重下降13,癌癥患者對

2、化、放療的擔(dān)憂……,,惡心、嘔吐—最令癌癥患者恐懼的經(jīng)歷,全世界每年至少有28萬癌癥患者需接受抗嘔吐治療！,導(dǎo)致： 代謝失衡 體能下降 營養(yǎng)耗竭 創(chuàng)口愈合延遲 嚴重時停止治療,化療與惡心嘔吐是最常見的不良反應(yīng),化療藥物：化療方案的致吐潛能、劑量、使用方式、使用途徑、輸注速度患者因素：年齡、性別、酒精攝入、暈動病、焦慮、活動水平、體力狀況、化療前食物攝取、化療前睡眠質(zhì)量、妊娠期嚴重嘔吐、既往化療的嘔吐控制、對嚴重不良反應(yīng)的擔(dān)

3、憂、同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔吐其他相關(guān)因素：藥物、前庭機能障礙、腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)失衡、尿毒癥,影響化療誘發(fā)的惡心和嘔吐因素,化療藥的致吐機理及分類止吐藥物的分類抗癌藥惡心/嘔吐防治的基石：５-HT3受體拮抗劑 NK1（Ｐ物質(zhì)）受體拮抗劑 – Aprepitant特殊類型惡心／嘔吐的處理　　遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識　　預(yù)期性嘔吐的處理　　爆發(fā)性嘔吐的處理　　DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南,化療放療,腸細胞受損傷,5

4、－HT釋放,肝門靜脈,(5－HT3受體) 迷走神經(jīng),,,,(5－HT3受體) CTZ,嘔吐中樞,嘔吐,,,,,,,,,外周,中樞,惡心和嘔吐機制,嘔吐機制,致吐性刺激嘔吐中樞 胃腸道興奮腹部，呼吸肌肉啟動嘔吐,,,,,,,,,,,,,,膈肌收縮,,肋間肌收縮,胃收縮,,,,,腹腔內(nèi)壓增加,胸腔內(nèi)壓增加,胃內(nèi)壓增加,腹肌收縮,,,,,,張口張聲門,胃內(nèi)容物噴出,,嘔吐的機制,化療相關(guān)嘔吐類型,

5、急性嘔吐 化療后24h內(nèi)發(fā)生 延遲性嘔吐 化療后>24h or 更長時間 預(yù)期性嘔吐 曾有CINV經(jīng)歷、化療前發(fā)生爆發(fā)性嘔吐 預(yù)防處理后發(fā)生 難治性嘔吐 CINV預(yù)防解救失敗,預(yù)期性嘔吐Anticipatory,急性嘔吐Acute,遲發(fā)性嘔吐 Delayed,化療,24 hours,,,具有中

6、高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天,CINV類型,,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化療導(dǎo)致的惡心嘔吐,2004年意大利佩魯賈會議達成共識,確立4個致吐風(fēng)險等級先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,靜脈化療藥物致吐性強弱的分類,,,口服化療藥物的致吐性強弱,化療藥的致吐機理及分類止吐藥物的分類抗癌藥惡心/嘔吐防治的基石：５-HT3受體拮抗

7、劑 NK1（Ｐ物質(zhì)）受體拮抗劑 – Aprepitant特殊類型惡心／嘔吐的處理　　遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識　　預(yù)期性嘔吐的處理　　突破性嘔吐的處理　　DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南,參與嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)和受體,多巴胺組胺乙酰膽堿阿片類物質(zhì)：δ、κ受體5-HTP物質(zhì)：NK1,神經(jīng)遞質(zhì)與嘔吐類型,5HT 急性CINV、RINVP物質(zhì)急性、延遲性CINV炎癥因子延遲性CINV多巴胺急性C

8、INV 、阿片類,通過阻斷導(dǎo)致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為：多巴胺受體拮抗劑苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺 丁酰苯類：氟哌啶 丁酰苯替代物：多潘立酮 吩噻嗪類：氯丙嗪５－HT3受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇苯二氮卓類抗膽堿能藥和抗組胺藥NK-1（P物質(zhì)）受體拮抗劑H2阻止劑/質(zhì)子泵抑制劑,止吐藥物的分類,化療藥的致吐機理及分類止吐藥物的分類抗癌藥惡心/嘔吐防治的基石：５-HT3受體拮抗劑 NK1（Ｐ物質(zhì)

9、）受體拮抗劑 – Aprepitant特殊類型惡心／嘔吐的處理　　遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識　　預(yù)期性嘔吐的處理　　突破性嘔吐的處理　　DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南,5-HT3受體拮抗劑的作用位點,,腸細胞受損傷,化療放療,5－HT釋放,（5－HT3受體）迷走神經(jīng),肝門靜脈,化學(xué)感受區(qū)（ CTZ 5－HT3受體）,嘔吐中樞,嘔吐,,,X,,,,,,,中樞,,外周,化療藥物及代謝產(chǎn)物,X,,精神、感覺因素,,,5-HT3

10、 受體拮抗劑,臨床常用的5-HT3受體拮抗劑: 第一代5-HT3受體拮抗劑　　 昂丹司瓊 　　 格拉司瓊　　 托烷司瓊 多拉司瓊 第二代５－ＨＴ３受體拮抗劑　 Ｐalonosetron，帕洛諾司瓊,第一代５－ＨＴ３受體拮抗劑特點,與5-HT3受體的親和力相似,半衰期均<9小時肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個體差異大,建議用最小有效劑量 對急性惡心/嘔吐療效確切,完全控制率(CR): 高

11、劑量順鉑:48%-73% 中致吐性抗癌藥物:60%-85%對遲發(fā)性嘔吐控制不佳: CR率:28%常見的副作用: 頭暈/頭痛,腹部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉,偶有轉(zhuǎn)氨酶升高,CR: 無嘔吐和沒有明顯的惡心,第二代５－ＨＴ３受體拮抗劑特點,與5-HT3受體的親和力較已有的其它5-HT3拮抗劑強30-100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效: 對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑

12、 對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯好于第一代拮抗劑副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似FDA批準的適應(yīng)癥（ 2003 .7.25）: 中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐 中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐建議聯(lián)合用藥,化療藥的致吐機理及分類止吐藥物的分類抗癌藥惡心/嘔吐防治的基石：５-HT3受體拮抗劑 NK1（Ｐ物質(zhì)）受體拮抗劑 – Aprepitant特殊類型惡心／嘔吐的處理　　遲發(fā)性

13、嘔吐處理的幾點共識　　預(yù)期性嘔吐的處理　　突破性嘔吐的處理　　DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南,Aprepitant-NK1（Ｐ物質(zhì)）受體拮抗劑,P物質(zhì):P物質(zhì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的孤束核里P物質(zhì)還存在于胃腸道內(nèi)的神經(jīng)元里，少部分與5-HT共同存在于嗜鉻細胞P物質(zhì)參與了致吐過程。P物質(zhì)通過NK1受體發(fā)揮作用Aprepitant:為NK1（P物質(zhì)）受體的拮抗劑，阻斷P物質(zhì)的結(jié)合位點與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合

14、增加對高致吐性化療藥物引起的急性和遲發(fā)性嘔吐的療效不單獨應(yīng)用用法:化療前125mg 口服 化療后80mg, 口服, 連用2天,阿瑞吡坦中度抑制細胞色素P450酶3A4（CYP3A4）藥物相互作用： CYP3A4抑制劑（酮康唑、依曲康唑、琥乙紅霉素）增加它的AUCs CYP3A4誘導(dǎo)劑（卡馬西平、利福平、苯妥英）降低它的療效；誘導(dǎo)華法令代謝，INR值下降,Aprepitant聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米

15、松預(yù)防順鉑引起的惡心/嘔吐,2個隨機試驗證實常規(guī)的止吐方案聯(lián)合Aprepitant增加對高劑量順鉑所致急性和遲發(fā)性嘔吐的控制高劑量順鉑>70mg/m2,90% 以上的患者同時聯(lián)合ADM和CTX為主的其它化療藥物隨機接受以下的止吐方案： A組(n=516)： 昂丹司瓊 32mg, d1,　?。▽φ战M） 地塞米松 20mg, iv,d1, 8

16、mg, po,bid, d2-4 B組(n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1　?。?Aprepitant組） 80mg,d2-4 昂丹司瓊 32mg, d1, 地塞米松 12mg, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4

17、,結(jié)果：對順鉑引起的惡心/嘔吐的完全控制率,結(jié)論: 加用Aprepitant后明顯提高對順鉑引起的急性和遲發(fā)性嘔吐 　　控制率（分別提高２２％和３５％）

18、 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8,Aprepitant對比地塞米松預(yù)防乳腺癌蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療引起的延遲性惡心/嘔吐,1個隨機雙盲試驗比較地塞米松單藥與Aprepitant單藥治療療效和毒性反應(yīng)化療前：第1天551個患者均接受：帕洛諾司瓊 0.25mg，iv,D1

19、地塞米松 20mg，iv,D1 Aprepitant 125mg ，D1 第2-3天:273個患者 地塞米松 4mg，iv, Bid 278個患者 Aprepitant 80mg，p.o，Qd主要終點為化療后第2-5天患者完全緩解。 化療后：第1天地塞米松和Aprepitant的完全緩解率為87.6%和84.9%（p>0.05)，第2-5天的完全緩解率相同

20、均為79.5%,結(jié)論:地塞米松單藥與Aprepitant單藥治療療效和毒性反應(yīng)相當(dāng),JCO.2013. December 9；51：4547;,化療藥的致吐機理及分類止吐藥物的分類抗癌藥惡心/嘔吐防治的基石：５-HT3受體拮抗劑 NK1（Ｐ物質(zhì)）受體拮抗劑 – Aprepitant特殊類型惡心／嘔吐的處理　　遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識　　預(yù)期性嘔吐的處理　　爆發(fā)性嘔吐的處理　　處理多日化療方案的止吐原則NCCN止吐指南

21、,遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識,高劑量順鉑治療結(jié)束后應(yīng)再給予止吐治療至少3天第一代5-HT3受體拮抗劑單藥對順鉑引起的遲發(fā)性反應(yīng)無明顯療效第二代５-HT3受體拮抗劑palonosetron對中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐有效地塞米松對遲發(fā)性嘔吐有肯定的療效, 完全控制率45%左右 地塞米松+5-HT3受體拮抗劑 > 單一5-HT3受體拮抗劑 格拉司瓊或昂丹司瓊+地塞米松　≈　地塞米松單藥Aprepitan

22、t+地塞米松提高療效,完全控制率６８％在具體情況下可采用地塞米松+胃復(fù)安或苯海拉明,預(yù)期性嘔吐的發(fā)生率,關(guān)鍵在于預(yù)防,預(yù)期性嘔吐的預(yù)防,各類止吐藥療效均不理想關(guān)鍵在于預(yù)防：在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少爆發(fā)性嘔吐 的發(fā)生行為干預(yù)療法： 放松/系統(tǒng)脫敏療法 催眠/誘導(dǎo)聯(lián)想 音樂 針灸抗焦慮和鎮(zhèn)靜 Alprazolam（阿普唑侖）：0.5-2 mg 口服，tid ，

23、從治療前一天晚　　　 上開始 Lorazepam（氯普唑侖）：0.5-2 mg 口服，治療前一天晚上和治療當(dāng) 天早上,爆發(fā)性嘔吐的治療,預(yù)防比治療更重要根據(jù)病人的需要給予解救治療 與化療前不同類型的止吐藥物，可以聯(lián)合用藥。如化療前已用5-HT3受體拮抗劑，則可

24、選用胃復(fù)安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、奧氮平和和氯普唑侖等一般經(jīng)靜脈、肌注或經(jīng)肛門給藥，口服不適合保證足夠的液體供應(yīng)，并檢查血電解質(zhì)是否紊亂同時盡可能及時糾正。注意各種非化療相關(guān)性催吐因素的存在，如腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、腫瘤侵犯至腸道或其它胃腸道異常、其它合并癥強調(diào)按預(yù)期的時間點給藥，而不是按需（P.R.N）給藥下一周期化療前應(yīng)重新調(diào)整止吐方案,處理多日化療的止吐原則,推薦的總原則如下：第一次使用具有中高度催吐反應(yīng)者，每天

25、化療前都應(yīng)給予5-HT3受體拮抗劑。對具有中高度催吐反應(yīng)的化療，每天應(yīng)給予DXM 1次; 對有可能引起嚴重延遲性嘔吐反應(yīng)者，化療結(jié)束后予2-3天的DXM。 化療中已有皮質(zhì)類固醇激素時就可不再使用DXM 對持續(xù)3天的化療，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予的5-HT3受體拮抗劑。阿瑞吡坦推薦用于具有高度致吐或延遲性嘔吐風(fēng)險的多日化療,可以和5-HT3受體拮抗劑、地塞米松合用。,NCCN止吐指南,高致吐風(fēng)險靜脈

26、化療——預(yù)防嘔吐化療開始前Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3DXM 12mg d1 8mg d2-45-HT3受體拮抗劑 Granisetron Ondansetron Dolasetron

27、 Palonosetron± Lorazepam(氯羥安定/羅拉西泮）0.5-2mg q6h d1-4,d1化療前DXM 12mg5-HT3受體拮抗劑±氯羥安定/羅拉西泮部分Aprepitant,d2-4DXM 8mg or5-HT3受體拮抗劑 or胃復(fù)安 0.5mg/kg or 20mg q6h ?苯海拉明 25-50mg q4-6h

28、 orAprepitant 80mg d2-3 ?氯羥安定,NCCN止吐指南,中度致吐風(fēng)險靜脈化療——預(yù)防嘔吐,,低度致吐風(fēng)險靜脈化療——預(yù)防嘔吐化療前DXM 12mg or丙氯拉嗪 10mg q4-6h or胃復(fù)安 20－40mg q4-6h 1-2mg/m2 q3-4h