爆發(fā)性艱難梭菌結(jié)腸炎

1、爆發(fā)性艱難梭菌結(jié)腸炎,王競軍,細(xì)菌簡介,難辨梭狀芽孢桿菌(CD)又稱艱難梭菌，屬厭氧性細(xì)菌，一般寄生在人的腸道內(nèi)。厭氧性細(xì)菌是指那些在無氧條件下要比在有氧環(huán)境中生長好的細(xì)菌，而人的腸道正好是一個(gè)相對無氧的環(huán)境。如果過度服用服用某些抗生素，艱難梭菌的菌群生長速度加快，影響腸道中其他細(xì)菌，引發(fā)炎癥。,艱難梭菌（Clostridiumdifficile)是梭菌屬的一個(gè)成員，對氧十分敏感，很難分離培養(yǎng)，故得名。梭菌屬成員很多，可分為幾個(gè)群，其中

2、有幾個(gè)成員對人是致病性的。最著名的有產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌和肉毒梭菌。產(chǎn)氣莢膜梭菌可引起傷口氣性壞疽、食物中毒、肌肉壞死、梭菌蜂窩織炎等，破傷風(fēng)梭菌可引起破傷風(fēng)，肉毒梭菌可引起肉毒中毒。肉毒中毒的典型臨床特征是急性弛緩麻痹，先從雙側(cè)顱神經(jīng)阻礙開始，包括面部、頭顱和咽部的肌肉，然后對稱性下降，包括喉部和肢體肌肉。由于舌或咽部肌癱瘓可引起的呼吸困難，隔膜和肋部的癱瘓可能引起死亡。產(chǎn)氣莢膜梭菌是一種常見的引起食物中毒的細(xì)菌。,艱難梭菌發(fā)現(xiàn)于

3、1935年，但直到1977年發(fā)現(xiàn)本菌與臨床長期使用某些抗生素（氨芐青霉素、頭孢霉素、紅霉素、氯林可霉素等）引起的偽膜性腸炎有關(guān)，方被重視。,艱難梭菌廣泛分布于自然生境中，如土壤、干草、沙、一些大型動物（牛、驢和馬）的糞便，及狗、貓、嚙齒動物和人的糞便，除此之外還大量存在于水和動物的腸道中嬰兒的糞便中常含有艱難梭菌，為新生兒腸道中正常菌群，大約50%12月齡嬰兒的腸道中有艱難梭菌，2歲以上兒童的帶菌率大約為3%，但此菌在健康成人中出現(xiàn)頻率

4、較低，無癥狀帶菌的成人在瑞典是1.9%，在日本為15.4%,爆發(fā)性艱難梭菌結(jié)腸炎定義,爆發(fā)性艱難梭菌結(jié)腸炎（FCDC）由美國匹斯堡醫(yī)學(xué)中心（UPMC）的Dallal等于2002年提出。定義為因感染艱難梭菌引起嚴(yán)重腹瀉、偽膜性腸炎、中毒性巨結(jié)腸、結(jié)腸穿孔、感染性休克、多器官功能障礙或死亡等全身中毒癥癥狀嚴(yán)重的艱難梭菌結(jié)腸炎，該病常需要重癥監(jiān)護(hù)、血管活性藥物支持、機(jī)械通氣及外科手術(shù)治療。,發(fā)病率,CD是一種可形成孢子的革蘭氏陽性厭氧菌，其

5、致病性已經(jīng)超過MRSA，成為最常見的院內(nèi)感染致病菌株，尤其是院內(nèi)感染性腹瀉的最主要原因。,美國一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，每年約有300萬患者感染CD，其發(fā)病率由2004年的8.8/1000上升至2015年的14.7/1000，平均每年增長4%。在所有抗菌藥物相關(guān)性結(jié)腸炎中，CDC約占15%·25%，重癥加強(qiáng)病房中CDC發(fā)病率約為1.5%-4.8%。,新近的研究表明，CD突變株NAP1/BI/ribotype027具有高致病性，可能導(dǎo)致

6、全球流行和爆發(fā)。雖然大部分CDC患者經(jīng)口服抗感染藥物可獲得有效控制，但約3%~10%的患者可發(fā)展為FCDC。經(jīng)過重癥監(jiān)護(hù)、血管活性藥物支持、機(jī)械通氣等治療后，仍有高達(dá)20%的FCDC患者需要進(jìn)一步外科手術(shù)治療，且臨床研究顯示，F(xiàn)CDC術(shù)后病死率高達(dá)35%~80%。因此，F(xiàn)CDC仍然是一種臨床其需解決的高致死性疾病。,FCDC的風(fēng)險(xiǎn)因素,廣譜抗菌藥物的使用，尤其是氨芐西林、阿莫西林、頭孢菌素、克林霉素、氟喹諾酮、亞胺培南、美羅培南等藥物，

7、常被認(rèn)為是FCDC發(fā)病的基本風(fēng)險(xiǎn)因素。而且，F(xiàn)CDC的發(fā)生與特定抗菌藥物的劑量、頻次、給藥途徑及藥物對典型腸道正常菌群的影響等因素有關(guān)。FCDC的其他潛在風(fēng)險(xiǎn)因素還包括高齡、合并多器官或主要器官疾病、危重癥監(jiān)護(hù)、低蛋白血癥、腎功能不全、腸梗阻等。激素或免疫抑制劑、抗胃腸蠕動藥物、胃腸道內(nèi)鏡檢查或手術(shù)、鼻飼營養(yǎng)也可促使FCDC的發(fā)生。,FCDC的發(fā)病機(jī)制,據(jù)統(tǒng)計(jì)，在社區(qū)無癥狀或成人慢性腸道CD攜帶者約占0~3%；住院患者的CD定植率高達(dá)2

8、0%~40%。在醫(yī)院和長期護(hù)理設(shè)施環(huán)境內(nèi)，CD可經(jīng)孢子傳播方式及糞-口途徑是感染者和醫(yī)護(hù)人員的手及醫(yī)療設(shè)施成為主要感染源。,另外，抗菌藥物的使用可破壞腸道正常菌群，此時(shí)定植的CD可在腸道內(nèi)生長、過度繁殖，并向結(jié)腸黏膜內(nèi)釋放毒素A和毒素B，二者被腸粘膜上皮細(xì)胞吸收后，經(jīng)細(xì)胞毒性和（或）激活炎癥“瀑布”反應(yīng)，包括激活核轉(zhuǎn)錄因子-?B（NF-?B）、絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）及環(huán)氧化酶-2（COX-2）等因子，促使前炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素

9、（IL-1、IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等釋放，引起結(jié)腸損害和局部炎癥，從而導(dǎo)致FCDC的發(fā)生。,有些定植在腸道內(nèi)的CD還可產(chǎn)生二元毒素（一種腺苷二磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶）。已經(jīng)有研究證實(shí)，二元毒素可通過形成微管突起促進(jìn)CD與靶細(xì)胞之間的粘附。另外，代謝活躍的生長期CD還可通過表達(dá)固有免疫毒力因子參與FCDC的發(fā)病，這些因子的致病作用有：?鞭毛：鞭毛可調(diào)節(jié)CD的趨化性和穿透粘液層的能力，促進(jìn)細(xì)菌與上皮細(xì)胞之間的粘附；?表層蛋白：

10、表層蛋白尤其是表層蛋白A可使細(xì)菌逃逸宿主的免疫反應(yīng)。,在上述致病因子的相互作用下，受損的宿主細(xì)胞發(fā)生壞死，血管通透性增加，中性粒細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、嚴(yán)重腹瀉、脫水、低蛋白血癥、中毒性巨結(jié)腸、休克，甚至死亡。,CD 的主要毒力因子為腸毒素 A ( 308 kD) 和細(xì)胞毒素 B ( 270 kD) ，兩者均由 N-端葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶催化區(qū) ( glucosyltransferase domain，GTD) 、半胱氨酸蛋白酶活性 區(qū)

11、 ( cysteine proteinase domain，CPD) 、跨 膜 區(qū)( transmembrane domain，TMD) 和 C-端 受 體 結(jié) 合 區(qū)( receptor binding domain，ＲBD) 組成。,其毒素作用的分子機(jī)理為: ( 1) 毒素受體結(jié)合區(qū) ( C 端重復(fù)序列)與細(xì)胞受體特異結(jié)合; ( 2) 毒素-受體形成復(fù)合物并引發(fā)細(xì)胞內(nèi)吞噬作用; ( 3) 酸性環(huán)境使毒素構(gòu)象發(fā)生變化，使毒素的跨膜區(qū)插

12、入到細(xì)胞膜中并形成孔道;( 4) 毒素在某些細(xì)胞因子的共同作用下，發(fā)生自我切割，產(chǎn)生 易 位 作 用，將 毒 素 的 GTD 釋 放 到 胞 質(zhì) 內(nèi);( 5) GTD 發(fā)揮催化作用使 Ｒho GTP 酶家族糖基化，GTP結(jié)合蛋白失活，靶細(xì)胞肌動蛋白細(xì)胞骨架解聚，細(xì)胞通透性增加，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外流，產(chǎn)生炎癥，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡、腸壁壞死、液體積蓄、出現(xiàn)水樣腹瀉，壞死的腸壁細(xì)胞和炎癥細(xì)胞在腸黏膜上形成偽膜。,FCDC的診斷標(biāo)準(zhǔn),CDI 診斷標(biāo)準(zhǔn)為

13、: 患者出現(xiàn)中至重度腹瀉或腸梗阻，每24h排出水樣無血便≥3次，并滿足以下任一條件: ( 1) 糞便檢測 CD 毒素或產(chǎn)毒素 CD 結(jié)果陽性; ( 2) 內(nèi)鏡下或組織病理檢查顯示偽膜性腸炎。,FCDC的診斷,FCDC具有特征性的臨床表現(xiàn)，即每24h排出水樣無血便≥3次。除特征性腹瀉外，F(xiàn)CDC的臨床表現(xiàn)還包括：嚴(yán)重的下腹部或彌漫性腹痛、腹脹、發(fā)熱、血容量不足，甚至導(dǎo)致結(jié)腸穿孔、中毒性巨結(jié)腸、全身炎癥反應(yīng)綜合證（SIRS）、膿毒癥或腎功

14、能衰竭、呼吸衰竭、心功能不全等。,病原學(xué)檢查,1. 糞便標(biāo)本采集一般情況下，僅需對稀便、水樣便或半成形便進(jìn)行 CD 檢測。對于疑似有 CD 感染及腸梗阻的患者，應(yīng)通過直腸拭子進(jìn)行檢測。在出現(xiàn)明顯腹瀉癥狀 ( ≥3次/24 h、持續(xù)超過 2 d) 及進(jìn)行針對性治療前，采集不成形糞便標(biāo)本 ( 推薦 10 ～ 20 ml，不少于 5 ml) 送檢。CD 毒素室溫下易降解，應(yīng)于取材后 2 h 內(nèi)送檢并立即檢測; 如不能立即檢測，則

15、需將標(biāo)本置于 4 ℃ 冰箱保存，不超過 3 d。,2. 艱難梭菌菌株檢測( 1) 培養(yǎng) 常采 用 CCFA 培 養(yǎng) 基 ( cefoxitin cycloserine fruc-tose agar，CCFA) 或 CD 顯色培養(yǎng)基進(jìn)行厭氧培養(yǎng)。CCFA 培養(yǎng)基需培養(yǎng) 48 ～ 72 h，對糞便標(biāo)本通過加熱或乙醇預(yù)處理可以減少糞便正常菌群，篩選出細(xì)菌芽孢。CD 在 CCFA 上具有典型的 “馬糞” 氣味，菌落在紫

16、外光下顯示黃綠色熒光，典型的菌落可使用API 20A、Vitek 2 Compact 或者 MALDI-TOF MS 技術(shù)等進(jìn)行鑒定。,使用 CD 顯色培養(yǎng)基可以縮短培養(yǎng)時(shí)間至 18 ～24 h，且無需對糞便樣本進(jìn)行加熱或乙醇等預(yù)處理。CD在顯色培養(yǎng)基上的菌落具有黑色、扁平、粗糙、邊緣不整齊的特點(diǎn)，同時(shí)可以達(dá)到直接鑒定 CD 的目的。 厭氧培養(yǎng)敏感度較高，但不能區(qū)分菌株是否產(chǎn)生毒素，可作為難辨梭菌篩查的有效方法之一，菌

17、株可用于流行病學(xué)調(diào)查。,( 2) 谷氨酸脫氫酶檢測,谷氨 酸 脫 氫 酶 ( glutamate dehydrogenase，GDH)是所有 CD 高水平表 達(dá) 的 代 謝 酶，可 用 于 篩 查 疑 似CDI 患者糞便樣本中是否存在 CD。通常使用酶免疫方法 ( enzyme immunoassays，EIAs) 直接檢測糞便標(biāo)本中的 GDH 抗原。檢測時(shí)間約 1 ～ 2 h，操作簡便且成本較低。系統(tǒng)綜述顯示該試驗(yàn)具有較高的敏感度(

18、＞ 90% ) 、特異性 ( ＞ 90% ) 和陰性預(yù)測值 ( 95% ～100% ) ，但同 CD 培養(yǎng)一樣，不能區(qū)分菌株是否產(chǎn)生毒素，近 20% 的 GDH 陽性患者的 CD 不產(chǎn)生毒素。該方法可作為一種高度敏感的初篩試驗(yàn)，GDH 試驗(yàn)陰性，可直接報(bào)告臨床用于排除 CDI; GDH 試驗(yàn)陽性，需要進(jìn)一步檢測其毒素或毒素基因進(jìn)行確證。,3. 艱難梭菌毒素檢測,( 1) 細(xì)胞毒性試驗(yàn) 細(xì)胞毒性試驗(yàn) ( cell cyt

19、otoxicity assay，CCTA) ，即細(xì)胞毒性中和試驗(yàn) ( cell cytotoxin neutralization assay，CCNA) ，用于直接檢測糞便標(biāo)本中存在的 CD 毒素。將不成形稀便標(biāo)本離心，上清經(jīng) 0. 45 μm 濾膜過濾，將無菌 PBS 稀釋的糞便濾液加入細(xì)胞懸液 ( Vero 或Hep2 細(xì)胞等) ，分別加入和不加入抗 CD 毒素的中和抗體，37 ℃ 5% CO2 環(huán)境培養(yǎng)，24 h、48 h 后顯微

20、鏡下觀察細(xì)胞病變效應(yīng) ( cytopathiceffect，CPE) ，而加入特異性抗毒素抗體能阻止這種細(xì)胞病變。CCTA 是實(shí)驗(yàn)室診斷 CD 的金標(biāo)準(zhǔn)，特異性強(qiáng)，敏感度高 ( 最低可檢測出 10 pg 毒素) ，但需要細(xì)胞培養(yǎng)及顯微鏡觀察的 相 應(yīng) 設(shè) 施 和 技 術(shù)，操 作 繁 瑣，耗 時(shí) 長 ( 48 ～72 h) ，判定結(jié)果需要一定經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員，不適宜臨床常規(guī)檢測。,( 2) 產(chǎn)毒素培養(yǎng),產(chǎn)毒素培養(yǎng) ( toxigenic c

21、ulture，TC) 用于檢測 CD菌株的產(chǎn)毒素能力。將不成形稀便標(biāo)本接種于 CCFA培養(yǎng)基或 CD 顯色培養(yǎng)基上，37 ℃厭氧培養(yǎng)至少48 h，挑取典型菌落接種至液體培養(yǎng)基中，厭氧培養(yǎng) 48 h，0. 45 μm 濾膜過濾培養(yǎng)上清進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗(yàn)。也可用 EIAs 檢測固體培養(yǎng)基上菌落產(chǎn)毒素能力，檢測時(shí)間可縮短至 2 ～ 3 d，但敏感度稍低。 TC 是實(shí)驗(yàn)室診斷 CD 的參考方法，敏感度高，特異性強(qiáng)，但操作繁瑣，耗

22、時(shí)長 ( 5 d 左右) ，結(jié)果判讀的技術(shù)人員需要有一定經(jīng)驗(yàn)，不適宜臨床常規(guī)檢測，可用于流行病學(xué)監(jiān)測，并作為評價(jià)其他檢測方法的參考標(biāo)準(zhǔn)。,( 3) 毒素免疫檢測,目前常用 EIAs 直接檢測腹瀉糞便標(biāo)本中的 CD 毒素，用單克隆抗體特異性結(jié)合 CD A/B 毒素蛋白進(jìn)行檢測。EIAs 檢測 CD 毒素的優(yōu)點(diǎn)是特異性高 ( ＞ 90% ) ，能區(qū)分產(chǎn)毒株和非產(chǎn)毒株，并且檢測周期短，數(shù)小時(shí)即可出結(jié)果，操作簡便，應(yīng)用廣泛; 缺點(diǎn)是敏感度較低(

23、 39% ～ 76%) ，不 能 單 獨(dú) 用 于 CD 感染的實(shí)驗(yàn)室診斷。目前，EIAs 檢測 CD 毒素常和 GDH 檢測或核酸擴(kuò)增技術(shù) ( nucleic acid amplification tests，NAATs) 聯(lián)合應(yīng)用，用于 CD 感染實(shí)驗(yàn)室兩步法或三步法診斷。,4. 艱難梭菌毒素基因檢測,可采用實(shí)時(shí) PCＲ 或環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增法 ( loop-me-diated isothermal amplification，LAMP)

24、 等分子生物學(xué)技術(shù)，定性檢測糞便樣本中的 CD 毒素基因。商品化的檢測系統(tǒng)包括 GeneXpert ( Cepheid，美國) 、FilmArray( 梅里埃，法國) 等，此類方法將樣品提取、純 化、核酸擴(kuò)增、產(chǎn)物自動化檢測整合，通?？稍?2 h 內(nèi)完成檢測。此外，GeneXpert 可以檢測 tcdC 基因的突變和缺失，預(yù)測高產(chǎn)毒菌株 ＲT027 型 CD。NAATs 具有高敏感度和特異性，該方法可作為唯一的獨(dú)立測試技術(shù)檢測產(chǎn)毒素 C

25、D，且檢測時(shí)間短，能夠及時(shí)隔離和治療 CDI 患者，從而減少院內(nèi)傳播的機(jī)會，并改善患者預(yù)后。但 NAATs 的應(yīng)用受限于其檢測成本較高，需要特殊檢測設(shè)備。,艱難梭菌感染不同診斷方法優(yōu)缺點(diǎn)比較,其他相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查 輕至中度感染患者外周血白細(xì)胞可正常，嚴(yán)重感染者白 細(xì) 胞 可 達(dá) 15 × 109 / L 以上。血清降鈣素原( procalcitonin，PCT) 對 診 斷 CDI 意 義 不 大，但 PCT＞

26、 0. 2 ng /ml時(shí)，提示 CDI 有重癥化趨勢。合并膿毒血癥時(shí)，相應(yīng)臟器損害的功能指標(biāo)也異常，如血肌酐超過正常值 1. 5 倍，血清白蛋白 ＜ 2. 5 g / L。,患者糞便標(biāo)本,GDH試驗(yàn)初篩,陽性,陰性,毒素ELAS,陽性,弱陽性,陰性,CCTA、TC或NAATs,陽性,陰性,CDI陽性,CDI陰性,,,三步法,患者糞便標(biāo)本,GDH聯(lián)合毒素EIAs,雙陽性,雙陰性,GDH陽性毒素EIAs陰性,CCTA、TC或NAATs,

27、陽性,陰性,,CDI陰性,CDI陽性,,兩步法,CT 檢查,CT 檢查對于診斷 CDI 缺乏特異性和敏感度。若發(fā)現(xiàn)結(jié) 腸 壁 增 厚、結(jié) 節(jié) 狀 結(jié) 腸 袋 增 厚、水 腫 厚 度＞ 4 cm，特別是炎癥部位在升結(jié)腸時(shí)，對于重癥 CDI感染患者有一定輔助診斷意義。暴發(fā)性 CDI 常出現(xiàn)腹水、纜繩征等。,內(nèi)鏡檢查,內(nèi)鏡檢查為診斷 CDI 的重要手段之一，尤其在病原學(xué)依據(jù)缺乏或難以與其他炎癥性腸病相鑒別時(shí)。典型內(nèi)鏡下特征表現(xiàn)為偽膜性病變，主

28、要征象包括黏膜充血、水腫、糜爛、潰瘍、直腸乙狀結(jié)腸有多發(fā)性隆起的斑片或融合為大片的灰綠色、黃褐色偽膜覆蓋黏膜表面; 嚴(yán)重者病變?nèi)诤? 偽膜鄰近的黏膜可呈水腫、充血，觸及易出血，也可見散在潰瘍; 偽膜性病變主要累及左側(cè)結(jié)腸或全結(jié)腸，少數(shù)累及回盲部。部分 CDI 患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)可不典型，尤其炎癥性腸病合并 CDI 時(shí)多無特征性偽膜性病變。內(nèi)鏡活檢組織檢查無特異性診斷價(jià)值，病理結(jié)果常提示為非特異性結(jié)腸炎。,艱難梭菌感染的治療,CDI 治療的首

29、要原則是盡可能停止正在使用的抗菌藥物; 其次，口服有效治療藥物。靜脈注射甲硝唑的療效未得到證實(shí)，靜脈注射萬古霉素?zé)o效; 此外，根據(jù)患者感染的嚴(yán)重程度，給予不同的治療方案。國內(nèi)尚無萬古霉素口服制劑，可用注射用萬古霉素或去甲萬古霉素溶入生理鹽水或葡萄糖溶液，口服或胃管入。,內(nèi)科治療,1. 治療方案( 1) 無癥狀 CD 攜帶者: 不存在腹瀉、腸梗阻、結(jié)腸炎等臨床癥狀的患者。不推薦進(jìn)行 CD 實(shí)驗(yàn)室檢測及治療。( 2) 輕-中度感染: C

30、DI 患者有腹瀉等腸炎樣癥狀，但沒有重癥感染表現(xiàn)。給予甲硝唑 500 mg ( 口服或胃管入) ，每 8 h 一次。( 3) 重癥感染: CDI 患者有腹瀉，且存在以下任何一項(xiàng)因 CDI 導(dǎo)致的異常: 白細(xì)胞 ＞ 15 × 109 / L、血肌酐較基線升高 ＞ 50% 、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)偽膜。給予萬古霉素125 mg 溶液 ( 口服或胃管入) ，每 6 h 一次。,( 4) 重癥感染伴并發(fā)癥: CDI 患者符合重癥感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，且存

31、在以下至少一項(xiàng)因 CDI 導(dǎo)致的異常:低血壓、腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸或彌漫性結(jié)腸炎、腸穿孔、需結(jié)腸切除、因 CDI 入住重癥監(jiān)護(hù)病房治療。首先需外科、感染內(nèi)科醫(yī)生會診，評估結(jié)腸切除手術(shù)指征; 給予萬古霉素 500 mg，每 6 h 一次，配伍甲硝唑 500 mg ( 胃管入) ，每 8 h 一次; 患者一旦病情穩(wěn)定，萬古霉素即應(yīng)減量至 125 mg，每 6 h 一次，同時(shí)停用甲硝唑; 口服給藥受限或完全性腸梗阻的患者，可經(jīng) Foley 導(dǎo)

32、管給予萬古霉素 500 mg ( 溶 于 100 ml生理鹽水) 直腸保留灌腸每 6 h 一次，配伍甲硝唑500 mg，靜脈輸注，每 8 h 一次，該項(xiàng)治療存在結(jié)腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。,( 5) 復(fù)發(fā)性 CDI: 即使完成療程的 CDI 患者，仍有 20% 左右的復(fù)發(fā)可能，其原因并非對甲硝唑或萬古霉素耐藥，而是芽孢清除失敗或感染了新的 CD。第一次復(fù)發(fā)時(shí)仍可采用原治療方案; 第二次復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)給予萬古霉素并逐漸減量，配合脈沖式給藥模式或糞便菌群移植

33、。萬古霉素減量方法: 125 mg，4 次/ d，10 ～ 14 d; 125 mg，2 次/ d，7 d; 125 mg，1 次/ d，7 d; 125 mg，1 次/2 ～ 3 d，2 ～ 8 周。,2. 注意事項(xiàng),( 1) 療程: 10 ～ 14 d。( 2) 以下情況可考慮萬古霉素或去甲萬古霉素溶液 ( 口服或胃管入) : 服用甲硝唑治療 5 d 無效; 復(fù)發(fā)性 CDI ( 第二次發(fā)作開始即可給予) ; 妊娠; ≥65 歲的患

34、者; 存在其他甲硝唑治療禁忌及顯著不良反應(yīng)。,( 3) 仍需使用廣譜抗菌藥物治療其他部位感染的CDI 患者: 盡可能替換在用的誘發(fā) CDI 的抗菌藥物，特別是頭孢菌素、克林霉素和喹諾酮類; 盡可能縮短療程; 若調(diào)整藥物后 CDI 有所緩解，應(yīng)給予 CDI 標(biāo)準(zhǔn)療程 10 ～ 14 d; 若誘發(fā) CDI 的抗菌藥物無法替代或停藥，則抗 CDI 藥物需要延長到抗菌藥物療程結(jié)束1 周。( 4) 抗 CDI 藥物治療不需要檢測 CD 以確定

35、CDI是否治愈。,( 5) 盡可能避免使用止瀉劑。( 6) 盡可能避免使用質(zhì)子泵抑制劑，因可增加CDI 的患病風(fēng)險(xiǎn)。( 7) 對接受抗菌藥物治療基礎(chǔ)感染病而非 CDI 的患者不需要給予甲硝唑或萬古霉素進(jìn)行 CDI 的預(yù)防治療，因可能增加 CDI 的患病風(fēng)險(xiǎn)。( 8) CDI 患者住院期間應(yīng)進(jìn)行接觸隔離; 使用水、肥皂進(jìn)行手衛(wèi)生而不能使用含乙醇手消毒劑。,3. 內(nèi)科治療其他藥物,( 1) 非達(dá)霉素: 一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，抗菌譜窄，

36、對腸道正常菌群影響小，療效與萬古霉素相當(dāng)，但復(fù)發(fā) 率 更 低，有 可 能 成 為 CDI 患 者 ( 包 括 重 癥CDI) 口服治療的一線藥物。( 2) 利福昔明: 常在治療接近終點(diǎn)時(shí)給予，可減少多次復(fù)發(fā)的可能。( 3) 替加 環(huán) 素: 雖然美國食品和藥物管理局( Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥不包括用于 CDI 治療，也缺乏隨機(jī)對照研究證據(jù)，但有個(gè)案報(bào)道經(jīng)過 7 ～ 24 d

37、替加環(huán)素治療，重癥 CDI 患者獲得了痊愈。( 4) 靜脈注射免疫球蛋白: 有文獻(xiàn)證實(shí)其治療效果，但需要更多研究支持。,外科治療,1. 所有重癥 CDI 患者都應(yīng)該進(jìn)行腹部 CT 檢查，明確是否存在中毒性巨結(jié)腸或全結(jié)腸炎，以盡早確定外科干預(yù)的時(shí)機(jī)。2. 若患者 CDI 導(dǎo)致的臨床情況不穩(wěn)定，如腸穿孔、中毒性巨結(jié)腸、內(nèi)科治療無效、重癥感染性休克等，即應(yīng)盡早開始外科干預(yù)，如結(jié)腸切除。新方法包括結(jié) 腸 曠 置 回 腸 造 瘺、保留結(jié)腸并萬

38、古霉素沖洗術(shù)等。3. 結(jié)腸切除術(shù)的病死率高達(dá) 25% ～ 75% 。4. 手術(shù)應(yīng)在血清乳酸 ＞ 5 mmol / L 前實(shí)施。5. 結(jié)腸次全切除術(shù)保留直腸的 CDI 患者，術(shù)后仍需持續(xù)進(jìn)行內(nèi)科藥物治療。,外科治療手術(shù)方式,外科手術(shù)是治療重度CDI的有效手段。目前結(jié)腸次全切除加回腸末端造瘺是有效治療重癥CDI的常用手術(shù)方式。,FCDC患者手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇： 經(jīng)口服萬古霉素聯(lián)合靜脈輸注甲硝唑治療1~3天無效，且具有外科

39、急腹癥、血流動力學(xué)不穩(wěn)定或休克需要血管活性藥物支持等臨床表現(xiàn)，尤其腹部CT表現(xiàn)為全結(jié)腸壁增厚和（或）腹水，血WBC>50×109/L、血乳酸 ＞ 5 mmol / L 及低蛋白血癥者。應(yīng)盡早接受外科手術(shù)治療，才能有效降低病死率。,2011年Neal等的研究對FCDC的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，認(rèn)為對于毒素分析陽性、結(jié)腸內(nèi)鏡見結(jié)腸炎性病變、CT特征負(fù)荷CDC表現(xiàn)（全結(jié)腸炎或不伴有腹水）的腹瀉患者，如具備下列任意一項(xiàng)即達(dá)到外科治療指

40、征：?腹膜炎?腹脹、腹痛持續(xù)加重?膿毒癥④新發(fā)呼吸衰竭⑤血管活性藥物支持⑥意識改變⑦不能解釋的臨床惡化表現(xiàn)⑧抗感染治療96h后血WBC仍>20×109/L或?3×109/L，或桿狀核粒細(xì)胞增多。,2016年Julien等對FCDC的各種致死因素進(jìn)行了逐項(xiàng)計(jì)分，提出了匹斯堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（UPMC）評分系統(tǒng)，并利用UPMC對FCDC的嚴(yán)重程度進(jìn)行了明確的分級：UPMC評分≥11分者約50%需要手術(shù)治療，UPMC評分

41、≥15分者約75%需要手術(shù)治療，UPMC評分≥22分者約100%需要手術(shù)治療，另外，對于老年（尤其70歲以上）、具有呼吸衰竭或心血管衰竭的FCDC患者，應(yīng)盡早接受手術(shù)治療以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。,其他治療方法———糞便菌群移植,1. 適應(yīng)癥: 僅適用于復(fù)發(fā)性 CDI，尤其是第三次發(fā)作以后。治愈率可高達(dá)90% 以上，但對于接受結(jié)腸次全切除術(shù)的患者，效果不確定。,,2. 受者要求: 操作前 2 d 不接受任何抗菌藥物治療; 由

42、于糞便菌群移植的有效性取決于治療前結(jié)腸清潔狀況，故建議操作前晚餐進(jìn)流食、并接受灌腸或?qū)a劑清理腸道。,,3. 糞便供者要求: 過去 6 個(gè)月內(nèi)未使用過抗菌藥物、免疫功能正常、無紋身、未吸食毒品、無高危性行為、未被監(jiān)禁、近期無疫區(qū)旅游史、無慢性消化道疾病如炎癥性腸病。,4. 糞便 供 者 篩 查: 血 液 檢 查 包 括 乙 型 肝 炎 病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病病毒及梅毒; 糞便檢查包括蟲卵和 寄 生 蟲、CD、糞

43、便 培 養(yǎng) 和 藥 敏、鞭 毛蟲抗原。5. 供者 糞 便 收 集: 供 者 操 作 前 晚 上 服 用 導(dǎo) 瀉藥，第二天早 上 收 集 糞 便，混 入 500 ml 鹽 水; 盡可能混勻糞便; 可以使用咖啡濾紙過濾糞渣制成懸液; 懸液保存在低溫容器中運(yùn)送，并在 6 h 內(nèi)完成移植。,6. 途徑和方法: 多數(shù)經(jīng)結(jié)腸鏡進(jìn)行糞菌移植，少數(shù)情況使用鼻胃管進(jìn)行操作。受者到達(dá)操作間時(shí)服用鹽酸洛哌丁胺膠囊 ( 易蒙停) 2 片，