肝膽疾病輔助治療藥物

1、1,第四節(jié)　肝膽疾病輔助治療藥物,Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,2,一、肝病輔助治療藥,肝臟病變病毒、細菌、原蟲等病原體感染 因毒素、化學藥物的損害遺傳基因缺陷所致代謝障礙自身免疫抗體反應異常 導致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細胞癌變,3,病毒性肝炎,病毒性肝炎的發(fā)病率高，危害最大 治療肝炎的藥物的研究較為落后 至今尚無理想的特效的病因性的治療藥物來減輕肝臟的損傷、

2、壞死或促進肝細胞再生,4,‘保肝藥物’,臨床上使用的肝病輔助治療藥物，即俗稱的‘保肝藥物’，可用作對癥治療 屬于維生素或肝臟代謝中所需的物質(zhì) 尚無確定的藥理試驗依據(jù)和嚴格的雙盲法對照的臨床研究結論,5,6,聯(lián)苯雙酯,Bifendate我國創(chuàng)制的肝炎治療的降酶藥物,7,結構和化學名,4，4-dimethoxy-5，6，5′，6′-dimehtylenedioxy-2，2′-dimethoxycarboxyl-biphenyl,8,發(fā)

3、現(xiàn),現(xiàn)代藥學方法研究中藥五味子的基礎上得到治療肝炎的藥物,工程院士,9,五味子,10,五味子蜜丸和粉劑,中醫(yī)常用的滋補強壯藥 在20世紀70年代初，發(fā)現(xiàn)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）的作用能改善患者的癥狀,11,“五仁醇”,水煎劑無效 果仁的酒精提取物有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用，其他部分均無效 “五仁醇”片劑上市 五味子仁的乙醇提取物制成用于臨床治療慢性肝炎確有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用,12,尋

4、找五味子的有效成分,五味子乙醇提取物中分離到七種單體成分均為木脂素類似物,13,五味子的有效成分,五味子甲素無效其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙轉(zhuǎn)氨酶降低 五味子乙素含量最高,14,有效成分--先導化合物,7例慢性肝炎的試驗，療效較好 為開發(fā)合成新的抗肝炎藥物提供了先導化合物,15,五味子丙素,在七種單體中，五味子丙素為新分離出的單體，有較好的降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用含量僅占0.08%,16,五味子丙素的全合成,為確證其化學結構確

5、證了五味子丙素的結構為五味子丙素a體不是最初認定的結構后命名為五味子丙素γ體的結構 進行藥理研究,17,18,初步的藥理研究,五味子丙素的全合成難度大，不能提供樣品作藥理研究 （10步）把全合成中得的中間體和類似物共31個，進行初步的藥理研究,19,次甲二氧基與降酶作用有關,有16個化合物表現(xiàn)出肯定的降酶活性苯環(huán)上有次甲二氧基的有效物質(zhì)占15個,20,進一步的研究,選擇五味子丙素γ體的中間體Bifendate及二苯乙烯作了進一

6、步的研究通過臨床比較，放棄了二苯乙烯,21,得到新藥,Bifendate，發(fā)展為保肝藥物化學結構較簡單，合成易，利于生產(chǎn)，幾無毒性盡管生物活性不是最高 于八十年代初在我國上市，供臨床使用,22,研究開發(fā)歷程,23,合成路線,聯(lián)苯為基本骨架 對稱的化學結構,24,理化性質(zhì),有二種晶型 低熔點為方片狀晶體 高熔點為棱柱狀晶體 測定時可見部分轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象 在測定時需預熱到130℃再放入熔點管，mp.180~183℃（兩種晶型的藥

7、理作用相同）,25,鑒別,異羥肟酸鐵鹽試驗顯暗紫色 亞甲二氧基在濃硫酸作用下產(chǎn)生甲醛后者能與變色酸成紫紅色,26,鑒別,聯(lián)苯的特征紫外吸收帶278±1nm用于定性和定量分析,定量分析：以乙醇為對照，按分子式C20H18O10的吸收系數(shù)（E1cm1%）363計算,27,劑型,片劑口服不易吸收生物利用度約為20% 固體分散的滴劑提高生物利用度滴劑的劑量為片劑的三分之一時，臨床療效無顯著差異,28,Bifendat

8、e的代謝途經(jīng),29,作用特點,適用于遷延性肝炎及長期谷丙轉(zhuǎn)氨酶異?；颊呤寡灞彼岚被干哂性鰪姼闻K的解毒功能和肝保護作用療效明顯無明顯的副反應,30,缺點,遠期療效不鞏固停止服藥后，部分病人的血清轉(zhuǎn)氨酶可上升但繼續(xù)服藥仍有效,31,同類藥物,雙環(huán)醇,我國人工合成抗肝炎新藥“雙環(huán)醇” ,一種結構新穎的國家級Ⅰ類抗肝炎新藥-雙環(huán)醇。經(jīng)北京、上海多家醫(yī)院對500多例慢性乙肝、丙肝患者進行臨床療效觀察，表明該藥不但能降低血清谷