藥理學講義心血管系統(tǒng)

1、第十九章 抗心律失常藥 Antiarrhythmic Drugs,心律失常（arrhythmias）即心動節(jié)律和頻率異常。 緩慢型 竇性心動過緩、傳導阻滯 快速型 心房纖顫、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速、心室顫動,第一節(jié) 心律失常的電生

2、理學基礎,一、正常心肌細胞電生理特性按照電生理特性，心肌細胞可分為兩類： 工作細胞 自律細胞,興奮性（excitability）,自律性（automaticity）,傳導性（conductivity）,,正常心肌細胞膜電位,0相 Na+ 迅速內(nèi)流，膜電位由-90mV升至+30mV。 決定傳導速度。1相 K+外流，膜電位降至0mV左右。2相 Ca

3、2+內(nèi)流，同時少量Na+ 內(nèi)流、K+外流，膜電 位維持在0mV左右，又稱平臺期。3相 K+外流，膜電位下降至靜息電位。4相 非自律細胞膜電位維持在靜息水平，稱靜息期。 自律細胞可發(fā)生自動除極。 Na+ 及 Ca2+內(nèi)流。,心室肌動作電位,,mV,+20,0,-20,-40,-60,-80,-100,普肯耶纖維動作電位,mV,,,+50,0,-50,-100,竇房結(jié)動作用電位,,,0,

4、-20,-40,-60,-80,,0,膜反應性,,4,膜內(nèi)電位(mV),有效不應期（ERP）動作電位時程（APD）,二、心律失常發(fā)生的機制,（一）沖動形成障礙 1．正常自律機制改變 2．異常自律機制形成,（二）觸發(fā)活動 （triggered activity）,1.早后除極 (early after-depolarization,

5、EAD) 2.遲后除極 (delayed after-depolarization,DAD),早后除極與觸發(fā)活動A 早后除極的膜電位變化B 早后除極引起第二個動作電位 C 早后除極引起一連串觸發(fā)動作電位,遲后除極與觸發(fā)活動A 遲后除極的膜電位變化(↓指示)B 遲后除極引起的觸發(fā)活動（?指示）,,（三）沖動傳導障礙-折返激動,1.單純傳導障礙 2. 折返激動 （reentrant

6、excitation）,,正常沖動傳導,單向阻滯和折返,早后除極、遲后除極及折返激動的形成機制,(四)心律失常發(fā)生的分子機制,Q-T間期延長綜合征（long QT syndrome，LQTS） 是目前第一個被肯定由基因缺陷引起的心肌復極異常的疾病，表現(xiàn)為心電圖Q-T間期延長并發(fā)生惡性心律失常性暈厥及猝死?，F(xiàn)已鑒定出LQTS的3個突變基因：第3號染色體上的SCN5A基因，編碼心肌鈉通道；第7號染色體上的HERG基因，編

7、碼Ikr通道；第11號染色體上的KVLQT1基因，編碼Iks通道。由于以上基因突變造成通道功能異常，心肌復極化減慢導致Q-T間期延長。,第二節(jié),抗心律失常藥物基本電生理 作用及分類,一、抗心律失常藥的基本 電生理作用,降低自律性減少后除極及觸發(fā)活動 改變膜反應性，影響傳導性，終止或取消折返激動改變不應期和動作電位時程,二、抗心律失常藥物的分類,Ⅰ類 鈉通道阻滯藥

8、 Ⅰa類 Ⅰb類 Ⅰc類Ⅱ類 ?受體阻斷藥Ⅲ類 延長動作電位時程藥Ⅳ類 鈣通道阻滯藥,第三節(jié) 臨床常用抗心律失常藥,,一 、Ⅰ類 鈉通道阻滯藥,（一）Ⅰa類藥 適度阻滯Na+通道，抑制心肌細胞膜K+、Ca2+通透性。,奎尼?。╭uinidine）,【體內(nèi)過程】　 生物利用度為70%～80% 血漿蛋白結(jié)合率約

9、80% 消除t1/2為5～7h 主要經(jīng)過肝臟P450氧化代謝，其羥化代謝物三羥奎尼丁仍有藥理活性。其代謝物及原形經(jīng)腎排泄。,[藥理作用],奎尼丁與心肌細胞膜鈉通道蛋白結(jié)合并阻滯Na+內(nèi)流。抑制心肌細胞膜K+、Ca2+通透性。 該藥還具有阻斷M受體和阻斷外周血管α受體作用。,,Quinidine 對心室肌細胞APD和ERP的影響,1. 降低自律性,2. 減慢傳導,3. 延長不應期,【臨

10、床應用】,廣譜抗心律失常藥 房顫 房撲 室上性和室性心動過速 頻發(fā)室上性和室性期前收縮,【不良反應】,胃腸道反應 “金雞納反應” 房室及室內(nèi)傳導阻滯 室性心動過速或室顫 奎尼丁暈厥 低血壓,,心率減慢（<60次/分）,,收縮壓下降（<90mmHg）,,Q-T間期延長（>30%）,停藥指征,【藥物相互作用】,使雙香豆素、

11、華法林抗凝血作用增強 肝藥酶誘導劑苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代謝 西咪替丁、鈣通道阻滯藥減慢奎尼丁在肝臟的代謝 奎尼丁降低地高辛腎清除率,普魯卡因胺（procainamide）,用于室性心動過速，作用快，靜脈注射或滴注用于搶救危急病例。可引起低血壓。長期應用，少數(shù)患者出現(xiàn)紅斑狼瘡綜合征。,(二)Ⅰb類藥,輕度阻Na+內(nèi)流，減慢傳導，降低自律性,縮短APD，相對延長ERP,利多卡因（lido

12、caine）,【藥理作用與機制】對激活和失活狀態(tài)的鈉通道都有阻滯作用，當通道恢復至靜息狀態(tài)時，阻滯作用迅速解除。心房肌細胞動作電位時程短，鈉通道處于失活狀態(tài)的時間短，因此利多卡因?qū)Ψ啃孕穆墒С５寞熜Р?。對除極化組織的鈉通道（處于失活狀態(tài)）阻滯作用強，因此對于缺血或強心苷中毒所致的除極化型心律失常有較強抑制作用。能減小動作電位4相去極化斜率，降低自律性。,【體內(nèi)過程】,肝臟首過消除70% 宜靜脈滴注給藥 血

13、漿蛋白結(jié)合率為70% 表觀分布容積為1 L/kg 消除t1/2為2h,【臨床應用】,利多卡因首選用于室性心律失常，如急性心肌梗死或強心苷中毒所致室性心動過速或室顫。亦可用于心肌梗死急性期，以預防心室纖顫的發(fā)生。,【不良反應與注意事項】,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 頭昏、嗜睡或激動不安、感覺異常。心血管系統(tǒng) 心率減慢、房室傳導阻滯和低血壓。禁忌：Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯 西咪替丁和普萘洛爾可增加利多卡因

14、的血藥濃度。,主要用于治療室性心律失常，特別對強心苷中毒引起的室性心律失常有效。,苯妥英鈉（ phenytoin sodium）,(三)Ⅰc類藥,明顯阻滯Na+通道，減慢傳導,普羅帕酮（propafenone ）,【體內(nèi)過程】 肝臟首過消除血漿蛋白結(jié)合率95%～97%,【藥理作用與機制】,普羅帕酮通過明顯抑制Na+內(nèi)流而發(fā)揮作用。 1.抑制0期及舒張期Na+內(nèi)流作用強于奎尼丁，減慢心房、心室和浦肯野纖維傳導。

15、 2.降低普肯耶纖維自律性。 3.延長APD和ERP，但對復極過程影響弱于奎尼丁。 4.大劑量還有輕度的β受體阻斷作用和鈣通道阻滯作用。,【臨床應用】,室上性和室性期前收縮室上性和室性心動過速伴發(fā)心動過速和心房顫動的預激綜合征限于治療危及生命的心律失常,【不良反應】,房室傳導阻滯，充血性心衰，直立性低血壓，心律失常。 肝腎功能不全時應減量。心電圖QRS延長超過20%以上或

16、Q-T間期明顯延長者，宜減量或停藥。,二、Ⅱ類 ?腎上腺素受體阻斷藥,?腎上腺素受體阻斷藥（β-Adrenegic Receptor Antagonists）能阻斷腎上腺素能神經(jīng)對心肌的?受體效應，同時具有阻滯鈉通道和縮短復極過程的作用。表現(xiàn)為減慢4相舒張期除極速率而降低自律性，降低動作電位0相上升速率而減慢傳導。,,,普萘洛爾（propranolol）,醋丁洛爾（acebutolol）,阿替洛爾（atenolo）,美托洛爾（met

17、oprolo）,常用藥物,艾司洛爾（esmolol）,普萘洛爾（propranolol）,【藥理作用與機制】 抗心律失常作用機制： ①競爭性阻斷?受體，能有效抑制腎上腺素能?受體激活所介導的心臟生理反應（如心率加快、心肌收縮力增強，房室傳導速度加快等）。 ②抑制Na+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用。普萘洛爾主要用于室上性心律失常。,β1受體阻斷藥—— 美托洛爾（metoprolol

18、）,作用特點： 選擇性阻斷 β1 受體，抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的自律性和傳導性。對兒茶酚胺升高引起的室上性心律失常效果最好，對急性心肌梗死患者，可明顯減少室性心動過速及室顫的發(fā)生，從而減低病死率。,胺碘酮（amiodarone ）,【體內(nèi)過程】 消除t1/2長達數(shù)周 血漿蛋白結(jié)合率達95%,【藥理作用與機制】,1.胺碘酮對多種心肌細胞膜K+通道有抑制作用，明顯延長APD和ERP。

19、 2.對Na+通道及Ca2+通道亦有抑制作用，降低竇房結(jié)和普肯耶纖維的自律性、傳導性。 3.胺碘酮尚有非競爭性拮抗?、?腎上腺素能受體作用和擴張血管平滑肌作用，擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。,,【臨床應用】,治療心房撲動、心房纖顫和室上性心動過速效果好，合并有預激綜合征者效果更佳。適用于對傳統(tǒng)藥物治療無效的室上性心律失常。對室性心動過速、室性期前收縮亦有效。,【不良反應】,常見心血管反應如竇性心動過緩、房室

20、傳導阻滯及Q-T間期延長，偶見尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。有房室傳導阻滯及Q-T間期延長者禁用。 本藥長期應用可見角膜褐色微粒沉著，不影響視力，停藥后微?？芍饾u消失。少數(shù)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進或減退。個別患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。長期應用必需監(jiān)測肺功能、進行肺部X光檢查和定期監(jiān)測血清T3、T4。,四、Ⅳ類 鈣通道阻滯藥,鈣通道阻滯藥(Calcium Channel Blockers)通過阻滯L-型鈣通道，使鈣電流減小。

21、該類藥物降低竇房結(jié)、房室結(jié)細胞的自律性，減慢房室結(jié)傳導速度，延長房室結(jié)細胞膜鈣通道復活時間，延長其不應期。,維拉帕米（verapamil）,【體內(nèi)過程】 由于首過消除強，生物利用度僅10%～30%，血漿蛋白結(jié)合率為90%。靜脈注射后5～10min起效，可持續(xù)6h。在肝臟代謝，其代謝物去甲維拉帕米仍有活性。消除t1/2為4～10h，肝功不良，t1/2可延長至16h。,【藥理作用與機制】,維拉帕米阻滯慢Ca2+通道，抑制Ca2+

22、內(nèi)流 1.降低自律性 竇房結(jié)的自律性 心肌組織異常自律性 減少或取消后除極所引發(fā)的觸發(fā)活動,2.減慢傳導性 減慢0期上升最大速度而減慢竇房結(jié)、房室結(jié)傳導性。此作用除可終止房室結(jié)的折返激動外，尚能防止心房撲動、心房纖顫引起的心室率加快。 3.不應期 抑制竇房結(jié)、房室結(jié)鈣通道開放，而使有效不應期延長。,治療室上性和房室結(jié)折返激動引起的心律失常效果好

23、，陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥。,【臨床應用】,【不良反應】,靜脈給藥可引起血壓降低、暫時竇性停搏。Ⅱ或Ⅲ度房室傳導阻滯、心功能不全、心源性休克病人禁用。該藥可提高地高辛的血藥濃度。與?受體阻斷劑或奎尼丁合用，可增加心臟毒性。,大綱要求,掌握抗心律失常藥的分類及代表藥掌握抗心律失常藥的基本作用機制掌握常用抗心律失常藥（鈉通道阻斷藥、β-腎上腺素受體拮抗藥、延長動作電位時程藥、鈣通道阻斷藥等）的藥理作用及臨床應用掌握常用抗心律失常藥

24、的主要不良反應及藥物相互作用,A型題,1. 強心苷中毒所致的室性早搏首選治療藥物是A．奎尼丁B．苯妥英鈉C．胺碘酮D．普萘洛爾E．普羅帕酮,2. 急性心肌梗死所致室性心動過速首選治療藥物是A．奎尼丁B．胺碘酮C．利多卡因D．普羅帕酮E．普萘洛爾,答案,答案,,3. 折返所致室上性心動過速首選藥物是A．胺碘酮B．奎尼丁C．利多卡因D．維拉帕米E．普萘洛爾,4. 情緒緊張所致竇性心動過速首選治療藥物是A．普萘洛

25、爾B．利多卡因C．阿托品D．胺碘酮E．奎尼丁,答案,答案,,5. 僅用于室性心動過速的是A．利多卡因B．地爾硫卓C．奎尼丁D．胺碘酮E．普羅帕酮,6. 引起金雞納反應的抗心律失常藥物是A．胺碘酮B．阿托品C．利多卡因D．奎尼丁E．氟卡尼,答案,答案,,7. 適度延長動作電位時程的鈉通道阻斷藥是A．普羅帕酮B．利多卡因C．奎尼丁D．苯妥英鈉E．胺碘酮,8. 可用于房顫轉(zhuǎn)律后防治復發(fā)的抗心律失常藥物是

26、A．維拉帕米B．奎尼丁C．利多卡因D．胺碘酮E．苯妥英鈉,答案,答案,,9. 奎尼丁最常見的副作用是A．腹瀉B．尖端扭轉(zhuǎn)型室速C．房室傳導阻滯D．頭痛、頭暈E．血壓下降,10. 主要用于室性心律失常并有局部麻醉作用的抗心律失常藥是A．維拉帕米B．胺碘酮C．普萘洛爾D．索他洛爾E．利多卡因,答案,答案,,11. 利多卡因作用明顯的心肌組織是A．心房肌B．心室肌C．除極化心肌組織D．普肯耶纖維E．房室結(jié)

27、,12. 利多卡因一般不用于治療A．心房纖顫B．室性早搏C．室性心動過速D．強心苷中毒所致心律失常E．心室纖顫,答案,答案,,13. 利多卡因中毒的早期信號是A．心率減慢B．房室傳導阻滯C．低血壓D．眼球震顫E．頭昏,14. 苯妥英鈉首選治療A．心梗所致室性心動過速B．強心苷中毒所致室性早搏C．心室纖顫D．陣發(fā)性室上速E．心動過緩,答案,答案,,15. 普羅帕酮對鈉通道的阻斷作用特點是A．僅對開放狀態(tài)有效

28、B．僅對失活狀態(tài)有效C．對開放和失活態(tài)均有效D．輕度阻斷E．中度阻斷,16. 突然停藥有明顯反跳癥狀的抗心律失常藥物是A．利多卡因B．胺碘酮C．普萘洛爾D．維拉帕米E．奎尼丁,答案,答案,,17. 心梗時既可減少心律失常發(fā)生又能縮小心肌梗死面積的抗心律失常藥物是A．利多卡因B．胺碘酮C．地爾硫?D．普萘洛爾E．苯妥英鈉,18. 長期應用可引起角膜褐色微粒沉著的抗心律失常藥物是A．利多卡因B．胺碘酮C．氟

29、卡尼D．奎尼丁E．苯妥英鈉,答案,答案,,19. 多非利特主要抑制的通道是A．鈣通道B．鈉通道C．氯通道D．快速延遲整流鉀通道E．瞬時外向鉀通道,20. 奎尼丁治療房顫時聯(lián)用強心苷的目的是A．抑制房室傳導，減慢心室率B．提高奎尼丁的血藥濃度C．抑制奎尼丁引起的動作電位時程延長D．增強奎尼丁的鈉通道阻斷作用E．增加奎尼丁的生物利用度,答案,答案,,21. 腺苷的主要作用機制是A．阻斷鈉通道B．阻斷乙酰膽堿敏感性

30、鉀通道C．阻斷鈣通道D．降低交感神經(jīng)興奮性E．興奮迷走神經(jīng),22. 用于治療心室纖顫的抗心律失常藥物是A．毒毛花苷KB．奎尼丁C．利多卡因D．維拉帕米E．普萘洛爾,答案,答案,B型題,A．奎尼丁B．利多卡因C．胺碘酮D．維拉帕米E．普萘洛爾,23.可用于預防房顫復發(fā)的藥物是24.治療心梗后心絞痛伴發(fā)室性心律失常宜選用25.陣發(fā)性室上性心動過速首選治療藥物是26.甲亢所致的竇性心動過緩首選治療藥物是27.可

31、引起角膜褐色顆粒沉著的抗心律失常藥物是,答案,答案,,A．金雞納反應B．尖端扭轉(zhuǎn)型室速C．明顯致畸作用D．肺纖維化E．便秘,28.苯妥英鈉可引起29.奎尼丁長時間用藥可引起30.抑制Ikr過度可引起31.維拉帕米易引起32.長期應用胺碘酮可引起個別患者出現(xiàn),答案,答案,X型題,33. 屬于Ⅰ類的抗心律失常藥是A．硝苯地平B．氟卡尼C．奎尼丁D．利多卡因E．苯妥英鈉,34. 可用于治療竇性心動過速的藥物是A．胺

32、碘酮B．維拉帕米C．地爾硫?D．普萘洛爾E．利多卡因,答案,答案,,35. 胺碘酮能治療的心律失常包括A．心房撲動B．心房顫動C．室性心動過速D．室上性心動過速E．房室傳導阻滯,36. 胺碘酮可引起的不良反應包括A．低血壓B．房室傳導阻滯C．竇性心動過緩D．角膜褐色微粒沉著E．間質(zhì)性肺炎,答案,答案,,37. 胺碘酮能抑制的心肌離子通道包括A．鈉通道B．鈣通道C．延遲整流鉀通道D．瞬時外向鉀通道E．

33、內(nèi)向整流鉀通道,38. 屬于Ⅲ類的抗心律失常藥是A．胺碘酮B．氟卡尼C．索他洛爾D．多非利特E．腺苷,答案,答案,,39. 維拉帕米有效的心律失常是A．室性早搏B．竇性心動過速C．心室撲動D．房室結(jié)折返性心律失常E．房室傳導阻滯,40. 普萘洛爾主要治療的心律失常是A．室上性心律失常B．甲亢所致竇性心動過速C．心室顫動D．心梗所致心律失常E．情緒變動所致室性心動過速,答案,答案,簡答題,1. 簡述抗心律失常

34、藥的分類并各舉一例代表藥。2. 簡述Ⅰ類抗心律失常藥物亞類的分類依據(jù)。3. 簡述奎尼丁對心肌細胞離子通道的作用。4. 簡述奎尼丁對心臟動作電位時程和不應期的作用。5. 簡述奎尼丁的臨床應用和主要不良反應。6. 簡述利多卡因治療室性快速型心律失常的藥理基礎。7. 利多卡因為何不宜用于房性心律失常治療？8. 奎尼丁和利多卡因?qū)τ行Р粦诘挠绊懹泻尾煌?. 簡述苯妥英鈉治療強心苷中毒所致室性心律失常的藥理學基礎。10. 簡

35、述β腎上腺素受體拮抗藥治療心律失常的藥理學基礎。11. 簡述胺碘酮的藥理作用和臨床應用。12. 維拉帕米對心肌電活動有何影響？治療哪些心律失常療效好？,選擇題答案：,6D,11C,12A,13D,14B,15C,7C,8B,9A,10E,16C,21B,22C,23A,24B,25C,17D,18B,19D,20A,26EC,27C,28C,29A,30B,31E,32D,33BCDE,34ABCD,35ABCD,36ABCDE,3

36、7ABCDE,38ACD,39BD,40ABDE,1B,2C,3D,4A,5A,,1． Ⅰ類鈉通道阻斷藥：Ⅰa類如奎尼丁 Ⅰb類如利多卡因；Ⅰc類如普羅帕酮 Ⅱ類?受體拮抗藥如普萘洛爾 Ⅲ類延長動作電位時程藥如胺碘酮 Ⅳ類鈣通道阻斷藥如維拉帕米,,,2．Ⅰ類是鈉通道阻斷藥。該類藥物不同品種對鈉通道的阻斷強度不同（阻斷強度用復活時間常數(shù)表示，該常數(shù)越大阻斷作用

37、越強）。根據(jù)復活時間常數(shù)的大小，可將該類藥物分為三個亞類：Ⅰa類，復活時間常數(shù)為1~10s，適度阻斷鈉通道，降低動作電位0相上升速率，減慢傳導，延長動作電位時程，如奎尼丁；Ⅰb類，復活時間常數(shù)10s，明顯阻斷鈉通道，顯著降低動作電位0相上升速率和幅度，明顯減慢傳導，如普羅帕酮。,,,3．奎尼丁適度阻斷鈉通道，同時可阻斷心肌細胞的其他多種通道。低濃度時即可阻斷INa、Ikr，較高濃度可阻斷Iks、IK 1. Ito及Ica,L。,,,4．

38、奎尼丁阻斷激活狀態(tài)鈉通道，可顯著抑制異位起搏活動和除極化組織的傳導性、興奮性，并延長除極組織的不應期，其延長動作電位時程作用也使大部分心肌組織的不應期延長。此外奎尼丁能阻斷多種鉀通道，延長心房、心室和普肯耶細胞的動作電位時程。,,,5．廣譜抗心律失常藥，適用于心房纖顫、心房撲動、室上性和室性心動過速的轉(zhuǎn)復和預防以及頻發(fā)室上性和室性期前收縮的治療。腹瀉是該藥最常見的副作用，此外還可引起“金雞納反應”。其心臟毒性較重，可致房室及室內(nèi)傳導阻滯

39、、Q-T間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速。該藥還具有α受體拮抗作用，使血壓下降、心肌收縮力減弱；抗膽堿作用，導致竇性節(jié)律增加、房室傳導加快。,,,6．利多卡因?qū)せ詈褪Щ顟B(tài)的鈉通道都有阻斷作用，縮短或不影響普肯耶纖維和心室肌的動作電位時程。對除極化組織作用強，對于缺血或強心苷中毒所致的除極化型心律失常抑制作用較強。能減小動作電位4相去極斜率，提高興奮閾值，降低自律性。,,,7．心房細胞動作電位時程較短，鈉通道處于失活狀態(tài)時間短，利多卡因阻斷

40、作用弱，因此對房性心律失常療效差。,,,8．奎尼丁延長動作電位時程和有效不應期，有效不應期延長更為顯著。利多卡因縮短動作電位時程和有效不應期，但動作電位的縮短比例大于有效不應期的縮短比例，屬于相對延長有效不應期。,,,9．苯妥英鈉抑制失活狀態(tài)鈉通道，降低部分除極的浦肯野纖維的4相自動除極速率，主要降低心室的自律性。同時與強心苷競爭鈉鉀-ATP酶，抑制強心苷中毒所致的遲后除極。該藥首選治療強心苷中毒所致的室性心律失常。,,,10．β腎上腺

41、素受體拮抗藥通過減慢心率、減少細胞內(nèi)鈣超載、抑制后除極誘發(fā)的自律性增高等作用來治療心律失常。,,,11．胺碘酮抑制心肌INa、ICa(L)、Ik、Ik1. Ito等，降低竇房結(jié)、普肯耶纖維的自律性和傳導性，明顯延長動作電位時程和有效不應期，延長Q-T間期和QRS波。還有非競爭性拮抗?、?腎上腺素能受體作用和擴張血管平滑肌作用，能擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。屬于廣譜抗心律失常藥，對心房撲動、心房顫動、室上性心動過速和室性心