貝伐珠單抗之結直腸癌篇

1、腫瘤微環(huán)境中的血管生成是腫瘤生長轉移中最基本的因素,,,腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期,腫瘤細胞分泌大量VEGF，促使供應腫瘤的血管生成,擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉移,微環(huán)境（血管生成）對腫瘤生長、轉移起到十分重要的作用,重組、人源化單克隆抗VEGF抗體,1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9,安維汀—首個抗血管生成藥物,安維?。阂种芕EG

2、F產(chǎn)生的3個效應,安維汀作用于微環(huán)境,抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產(chǎn)生耐藥,腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓,殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復生長,腫瘤血管的退化切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給,安維汀,存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑,抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細胞,化療聯(lián)合安維汀1 ＋ 1 > 2腫瘤治療的新理念,Anti-angiogenesis聯(lián)合抗細胞增殖的策略

3、（簡稱 A+策略）,,貝伐珠單抗（Bev）通過精確抑制VEGF，在轉移性結直腸癌（mCRC）、非小細胞肺癌、乳腺癌、腎癌、惡性膠質瘤、卵巢癌等多種實體腫瘤中獲得了多項成功的Ⅲ期確證性試驗數(shù)據(jù)，從而成為了首個被批準用于腫瘤治療的抗VEGF藥物和目前獲批治療實體瘤適應癥最多的抗VEGF藥物。,,2004年，Ⅲ期AVF2107研究,,IFL推注 5-FU 500 mg/m2亞葉酸鈣 20 mg/m2依立替康 125 mg/m2用藥

4、 4/6 周,,疾病進展后不接受貝伐單抗治療,貝伐單抗5 mg/kg 每2周1次,先前未曾治療的轉移性 CRC,PD,PD,推注IFL + 安慰劑（n=412）,推注IFL + 貝伐單抗（n=403）,疾病進展后可接受貝伐單抗治療,,無進展生存期,,,,,0.2,,0,10,,20,,30,,0,,0.8,,1.0,,0.4,,0.6,,,,,,Progression-free survival (mo),Proportion

5、progression-free,,,Treatment Group,IFL + placeboIFL + bevacizumab,HR=0.54, P<0.00001mPFS: 6.2 10.6 mo,,總生存期,,HR=0.66, P=0.00004中位生存: 15.6 vs 20.3 mo,Duration of survival (mo),Proportion surviving,,,

6、0.2,20,,0,10,,,30,,40,,0,,0.8,,1.0,,0.4,,0.6,,,,治療組,IFL + 安慰劑IFL + 貝伐,,無論患者KRAS基因是否有突變，均可從中獲益。對于KRAS野生型，聯(lián)合貝伐組可使中位PFS和總OS期分別延長6.1個月（13.5對7.4）和10.1個月（27.7對17.6），對于KRAS突變型，聯(lián)合組仍能使中位PFS和總OS期分別延長3.8個月（9.3對5.5）和6.3個月（19.9對13.6

7、） 基于此項研究結果，2004年美國FDA批準貝伐珠單抗聯(lián)合IFL作為mCRC的一線化療方案。,,N016966 研究 探討貝伐與奧沙利鉑連用,XELOX +placebo (n=350),FOLFOX4 +placebo (n=351),XELOX +Avastin(n=350),FOLFOX4 +Avastin(n=349),XELOX (n=317),FOLFOX4 (n=317),方案修正為 2

8、x2 安慰劑對照的III期臨床研究 (n=1400),入組病人Feb 2004–Feb 2005,,,貝伐珠單抗組的總體人群、持續(xù)治療人群的PFS均顯著優(yōu)于安慰劑組 （9.4個月對8.0個月）,,BEAT 試驗在41個歐美國家開展，共入組1965例晚期結直腸癌初治患者，接受任意一種貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為基礎的化療（包括貝伐+單藥氟尿嘧啶、貝伐+氟尿嘧啶+奧沙利鉑或貝伐+氟尿嘧啶+CPT-11）直至疾病進展。 結

9、果發(fā)現(xiàn)總體TTP達到11.3個月，PFS10.8個月，OS為22.7個月，且各實驗組沒有顯著差異，體現(xiàn)了貝伐珠單抗的療效不依賴于所聯(lián)合的化療方案。,,2007年隨機多中心試驗（ARTIST）旨在評價Bev聯(lián)合mIFL方案用于中國轉移性結直腸癌患者一線治療的療效及安全性 結果顯示：聯(lián)合組的中位PFS（8.3個月對4.2個月），中位OS(18.7個月對13.4個月)，聯(lián)合組顯著改善了PFS、OS，且可降低疾病進展風險56%，

10、降低死亡風險38%。 結論：貝伐珠單抗聯(lián)合mIFL用于中國mCRC患者的一線治療安全、有效。mIFL方案（CPT-11 125mg/m2，四氫葉酸 20mg/m2靜推，5-fu 500mg/m2）每周給藥，給藥4周，6周一周期；Bev 5mg/kg 兩周給藥一次,,,2007年Ⅲ期E3200研究Bev聯(lián)合FOLFOX4用于既往治療過的轉移性結直腸癌結果顯示：聯(lián)合組的中位生存期（OS）12.9個月對10.8個月

11、 無進展生存期（PFS）7.3個月對4.7個月 客觀緩解率（RR）分別為22.7%對8.6%E3200研究中貝伐珠單抗延長生存期僅為2.1個月，推測可能與接受二線治療的患者腫瘤負荷相對較大，分泌更多VEGF有關,,鑒于目前的循證醫(yī)學證據(jù)，選擇聯(lián)合貝伐珠單抗的一線治療轉移性結直腸癌的策略是合理和正確的，多

12、數(shù)專家認為患者一線時應接受Bev治療，而抗EGFR治療應被用于三線及以后的治療或拯救治療中。,,,,,,,規(guī)格&包裝：100mg（4ml）/瓶1瓶 / 盒,用法&用量：聯(lián)合m-IFL化療方案時，5mg/kg體重，靜脈輸注，每兩周給藥一次,商品名：安維汀® Avastin®,劑 型：注射液,有效期：24個月（2～8℃冷藏）,藥品名：貝伐珠單抗注射液Bevacizumab Inject