金屬材料在血管支架和帶藥冠脈支架方面的研究與應(yīng)用

1、金屬材料在血管支架和帶藥冠脈支架方面的研究與應(yīng)用,s20161227 s20161254,背景介紹,,近年來(lái)，隨著人們生活水平的不斷提高，各種心血管疾病的發(fā)病率正呈逐年升高趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，到2030 年，每年將會(huì)有約2 360 萬(wàn)人死于心血管疾病[1]。事實(shí)上，在中國(guó)，心血管病死亡率早已占據(jù)疾病死亡構(gòu)成的首位。,2014年中國(guó)農(nóng)村、城市居民主要疾病死因構(gòu)成比,1990-2014年中國(guó)居民心血管病死亡率變化,農(nóng)村心血管病死亡率

2、從2009年起超過(guò)并持續(xù)高于城市水平。,圖表來(lái)源：《中國(guó)心血管病報(bào)告2015年》,背景介紹,Charles Dotter and Melvin Judkins 等[2]首先在1964年提出了血管內(nèi)介入治療的概念。1977年，Gruentzig 等[3]進(jìn)行了第一例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)，Sigwart 等[4]在1986年第一次報(bào)道了自擴(kuò)張的冠狀動(dòng)脈支架，1987年，球囊擴(kuò)張支架首次應(yīng)用于人體[5]。,冠狀動(dòng)脈,來(lái)源：http://www.

3、360doc.com/content/14/0612/02/2515378_385861571.shtml,心血管支架植入術(shù)示意圖,來(lái)源：http://www.trmed.cn/xspd/uploadfiles/150205/201502050944573045.jpg,相關(guān)概念,血管支架是指在管腔球囊擴(kuò)張成形的基礎(chǔ)上，在病變段置入內(nèi)支架以達(dá)到支撐狹窄閉塞段血管，減少血管彈性回縮及再塑形，保持管腔血流通暢的目的。部分內(nèi)支架還具有預(yù)防再狹

4、窄的作用。主要分為冠脈支架、腦血管支架、腎動(dòng)脈支架、大動(dòng)脈支架等。冠脈支架是通過(guò)傳統(tǒng)的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，把支架植入血管狹窄區(qū)，以防止經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄。冠脈支架可分為金屬裸支架和藥物涂層支架。藥物涂層支架，也有地方稱藥物洗脫支架，也有叫藥物釋放支架，英文均為drug eluting stents，DES(以下均用DES簡(jiǎn)稱)。金屬裸支架和DES有什么區(qū)別呢？,血管支架發(fā)展歷程,第一代支架是金屬裸支架，它使介入治療變得更安全（

5、相比于單純球囊擴(kuò)張術(shù)），當(dāng)血管發(fā)生堵塞時(shí)馬上用支架把血管撐開，就能解除危險(xiǎn)，再狹窄率約為10%~20%。主要包括金屬鉭、醫(yī)用不銹鋼及鈦合金等。,但這些金屬支架材料不可降解，在植入人體后若發(fā)生ISR（支架內(nèi)再狹窄），需要永久保留體內(nèi)，增加了引發(fā)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)程度，或者只有通過(guò)二次手術(shù)取出，這樣無(wú)疑增加了病人的痛苦。,來(lái)源： http://b2b.hc360.com/viewPics/supplyself_pics/246792424.htm

6、l,血管支架發(fā)展歷程,第二代血管支架DES，是通過(guò)包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物(主要是雷帕霉素以及相關(guān)衍生物、紫杉醇等)，在支架置入血管內(nèi)病變部位后，藥物自聚合物涂層中通過(guò)洗脫方式有控制的釋放至心血管壁組織抑制平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖，從而抑制了新生內(nèi)膜的增生，有效地降低了再狹窄發(fā)生率[6,7]，只有5%~10%。,DES主要由三部分構(gòu)成，分別是金屬作為基底，雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇等作為抗平滑肌細(xì)胞增殖藥物，高分子聚合物作為藥物載

7、體。,圖片來(lái)源： http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=52083803962,血管支架發(fā)展歷程,第三代血管支架是生物可降解支架。血管支架發(fā)生血管內(nèi)再狹窄的時(shí)間為手術(shù)后的6個(gè)月，理想的支架應(yīng)該是在這一時(shí)間內(nèi)，完成支撐血管與使血液暢通的使命，而后支架自行降解，最后被完全吸收。支架吸收后，如果需要二次植入，可在原位置重新放置支架。目前，研究較多的的可降解支架材料主要有可降解高分子材料

8、、鐵合金[8,9]和鎂合金材料[10,11]。,圖片來(lái)源： http://www.imr.ac.cn/qt/tsnr/200912/t20091210_2706725.html,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,醫(yī)用不銹鋼早已用于臨床，它的理化性能穩(wěn)定、無(wú)毒，具有良好的生物相容性和抗凝性。316L不銹鋼被廣泛作為支架植入材料，美國(guó)材料實(shí)驗(yàn)協(xié)會(huì)(ASTM)也推薦316L作為金屬植入材料。其成分見下表。,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,鎳

9、在不銹鋼中作為一種重要的合金元素，可以使不銹鋼形成穩(wěn)定的奧氏體結(jié)構(gòu)，從而改善其耐蝕性能、可塑性、可焊接性以及韌性等。但是鎳元素具有致敏性，容易導(dǎo)致鎳接觸性皮炎，發(fā)病幾率高，過(guò)敏者更易發(fā)生濕疹。如果鎳在人體內(nèi)聚集過(guò)多，則容易引起毒性效應(yīng)，進(jìn)而破壞細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生，有致畸、致癌的潛在危害。當(dāng)不銹鋼材料植入體內(nèi)后，難免會(huì)引起腐蝕，鎳離子就會(huì)解離到周邊組織，進(jìn)而誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，造成感染等。為避免鎳帶來(lái)的危害，開發(fā)出無(wú)鎳不銹鋼材料是一個(gè)必然

10、趨勢(shì)。近年來(lái)，在通過(guò)改進(jìn)材料的加工技術(shù)來(lái)提高現(xiàn)有醫(yī)用不銹鋼綜合性能的基礎(chǔ)上，利用氮元素(或者氮與錳共同作用)代替鋼中的鎳元素來(lái)穩(wěn)定不銹鋼中的奧氏體結(jié)構(gòu)，從而獲得更優(yōu)良的力學(xué)性能和抗腐蝕性能。,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,BIOSS4型不銹鋼是中科院沈陽(yáng)金屬所開發(fā)的無(wú)鎳奧氏體不銹鋼。Ren等研究了BIOSS4型不銹鋼的力學(xué)性能、抗腐蝕性能和血液相容性，并與現(xiàn)在常用的316L型醫(yī)用不銹鋼進(jìn)行了對(duì)比[12]。下表是兩者的主要成分對(duì)比,

11、血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,下表是固溶態(tài)的BIOSS4型不銹鋼與316L型不銹鋼的力學(xué)性能對(duì)比。,與常用的316L型不銹鋼相比，高的氮含量使BIOSS4型不銹鋼既有高的強(qiáng)度又有好的韌性。固溶態(tài)的BIOSS4型不銹鋼的強(qiáng)度是316L型不銹鋼的2~3倍，而且它的塑性仍然處于一個(gè)高的水平，韌性下降也不大。,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,下面兩幅圖表分別是兩者在0.9%的NaCl溶液和人工模擬血漿中的陽(yáng)極極化曲線和點(diǎn)蝕電位。,通過(guò)比較

12、可以看出，BIOSS4型不銹鋼的抗腐蝕性較好，其優(yōu)異的抗腐蝕性能使它作為植入材料，在人體中的腐蝕產(chǎn)物具有極小的毒性和敏感反應(yīng)。,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,下面兩幅圖分別是兩種不銹鋼在新鮮人血血漿中浸泡25min和3h后的試驗(yàn)結(jié)果。,在相同條件下血小板在BIOSS4型不銹鋼上的附著數(shù)量明顯少于316L型不銹鋼，說(shuō)明BIOSS4型不銹鋼具有非常優(yōu)異的抗血小板粘附能力。,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，BIOSS4型不銹鋼具有良好的綜合性能，具備作為醫(yī)

13、用不銹鋼的優(yōu)勢(shì)和潛力。,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,高氮無(wú)鎳奧氏體不銹鋼相比傳統(tǒng)醫(yī)用不銹鋼僅僅是成分上的差異，即摒棄了鎳而加入了氮，而奧氏體結(jié)構(gòu)未變，但其卻表現(xiàn)出更為優(yōu)良的血液相容性，是加氮的貢獻(xiàn)還是去鎳的影響，國(guó)內(nèi)外的研究者也沒有給出明確的結(jié)論。高氮無(wú)鎳不銹鋼材料具有更優(yōu)良的力學(xué)性能、耐腐蝕性能和良好的生物相容性，血液相容性更好。然而，要實(shí)現(xiàn)其臨床的廣泛應(yīng)用，仍然有很多問(wèn)題需要解決，例如:氮含量的控制以及在材料中的作用機(jī)制。,

14、血管支架用金屬材料——鈦合金,鈦合金具有良好的生物相容性，能與有機(jī)體有效匹配，被認(rèn)為是一種很有前途的種植體材料。鈦與鋁、釩、鐵、鋯、鉬、鎳等元素形成合金，在不同程度上提高了材料的物理機(jī)械性能。有些鈦合金材料還具有形狀記憶功能，如Ti-Ni, Ti-Ni-Nb等。下表是鈦及其合金的性能參數(shù)。,血管支架用金屬材料——鈦合金,Gao [13]等將NiTi合金支架植入豬骼動(dòng)脈中，于術(shù)后18個(gè)月取出，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異體排斥癥狀和炎癥反應(yīng)，且血流暢通。

15、馬根山[14]等將錐形NiTi合金支架植入豬右側(cè)骸動(dòng)脈，結(jié)果顯示NiTi合金具有良好的血液相容性。Armitage D.A.等[15]報(bào)道不同表面處理過(guò)的NiTi合金均沒有表現(xiàn)出細(xì)胞毒性和溶血現(xiàn)象。皇甫強(qiáng)等[16]研究結(jié)果表明TLM鈦合金支架具有優(yōu)良的生物相容性，柔順性優(yōu)于316L不銹鋼支架，徑向回縮率也在可行范圍內(nèi)。西北有色金屬研究院于90年代在全國(guó)率先開始自主研發(fā)新型近α型醫(yī)用鈦合金材料，成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)綜合性能可以與Ti-6A1-

16、7Nb相媲美的鈦合金材料。2002年至2005年，該院又在全國(guó)首次研制出兩種新型β型鈦合金:TLE和TLM。這兩種鈦合金具有優(yōu)良的生物相容性和力學(xué)相容性，能夠順利加工成心血管支架。其中，TLM新型鈦合金材料已經(jīng)通過(guò)了國(guó)家藥品生物制品檢定中心的生物醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)檢驗(yàn)。,血管支架用金屬材料——鈦合金,鎳鈦形狀記憶合金擁有其他金屬難以媲美的超強(qiáng)的彈性性能、抗彎折性及生物適應(yīng)性，由這種合金材料加工而成的醫(yī)用支架，利用微創(chuàng)介入技術(shù)通過(guò)放送器植入到人體血

17、管內(nèi)，在主動(dòng)脈夾層治療方面起到了良好的效果。,2015 年 6 月 1 日，波士頓科學(xué)于上海宣布，其下肢動(dòng)脈疾病解決方案中的核心產(chǎn)品——最新一代鎳鈦外周血管自擴(kuò)張型支架系統(tǒng) INNOVA?正式在中國(guó)上市。,血管支架用金屬材料——鎂合金,鎂金屬的化學(xué)活性高，在其表面形成的氧化鎂鈍化膜能夠抑制鎂基體的腐蝕反應(yīng)，但是在含有氯離子的溶液介質(zhì)中，氧化鎂鈍化膜容易被破壞，腐蝕加速。正是因?yàn)橛写颂匦?，鎂及其合金作為可降解醫(yī)用材料成為可能。鎂及其合金來(lái)

18、源豐富，價(jià)格低廉，鎂占自然界元素含量的2.77%，提取相對(duì)容易，價(jià)格是鈦金屬的三分之一。,鎂及其合金因其良好的力學(xué)性能、生物相容性以及生物可降解性近年來(lái)逐漸成為植入體材料特別是血管支架材料領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。,血管支架用金屬材料——鎂合金,將鎂基合金材料與目前廣泛使用的不銹鋼、鈦以及鈦合金的力學(xué)性能進(jìn)行比較，結(jié)果如下表所示，可以看出鎂合金材料力學(xué)相容性較好。,血管支架用金屬材料——鎂合金,鎂合金作為血管支架材料在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)方面己經(jīng)有了

19、相當(dāng)一部分的研究工作。首篇關(guān)于鎂合金可降解血管支架的報(bào)道在2003年，德國(guó)Biotronik公司報(bào)道了公司自行研發(fā)的AE21鎂合金支架植入豬的冠狀動(dòng)脈的研究，術(shù)后10-35天觀察到由于內(nèi)膜增生造成的40%的管腔直徑損失(p<0.01, 35-56天觀察到血管重塑25%的管腔再擴(kuò)大(p<0.05 ,無(wú)炎癥反應(yīng)[17]。Di Mario[18]和Waksman[19]的鎂合金支架動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，植入6天鎂合金支架即內(nèi)膜化，28

20、天支架發(fā)現(xiàn)腐蝕跡象。術(shù)后12周，鎂合金支架組最小管腔內(nèi)徑高于不銹鋼組((1.68mm vs 1.33mm )(如下圖)。,血管支架用金屬材料——鎂合金,我國(guó)也進(jìn)行了一些鎂合金血管支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。李海偉[20]研究了中科院金屬所研制的AZ31載雷帕霉素涂層的血管支架在兔腹主動(dòng)脈中的降解情況和抑制新生內(nèi)膜的作用，結(jié)果表明支架降解速度偏快，載藥對(duì)于抑制新生內(nèi)膜有較明顯作用。丁健[21]對(duì)上海微創(chuàng)公司提供的MPM鎂合金支架也進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)

21、驗(yàn)，指出該合金體內(nèi)在6個(gè)月內(nèi)完全降解。上海交通大學(xué)袁廣銀教授開發(fā)的Mg-Nd-Zn-Zr材料以其均勻降解的優(yōu)勢(shì)在兔腹動(dòng)脈中也表現(xiàn)出了良好的結(jié)果[22]。我國(guó)國(guó)內(nèi)還沒有臨床試驗(yàn)的開展。,血管支架用金屬材料——鎂合金,利用鎂合金的易腐蝕性能來(lái)制作可降解醫(yī)用材料必須對(duì)鎂合金的腐蝕機(jī)理有清楚的認(rèn)識(shí)。金屬鎂及鎂合金在潮濕環(huán)境、酸性及中性介質(zhì)中極易發(fā)生腐蝕。其反應(yīng)方程式如下：,,,,,,,血管支架用金屬材料——鎂合金,下圖給出了鎂合金在生理環(huán)境中

22、的腐蝕降解機(jī)理[23]。在接觸到體液后，鎂合金被氧化成鎂離子(反應(yīng)1-1)，并釋放電子，釋放的電子被陰極反應(yīng)所消耗(反應(yīng)I -2 )。這種反應(yīng)會(huì)均勻發(fā)生，直至在鎂合金上產(chǎn)生出第二相顆粒和基體構(gòu)成電偶腐蝕。同時(shí)，有機(jī)分子，如蛋白質(zhì)，氨基酸和脂質(zhì)體等會(huì)在鎂合金表面吸附(圖a, b)。,血管支架用金屬材料——鎂合金,反應(yīng)產(chǎn)生的Mg(OH)2沉積在金屬表面，在一定程度上在后期對(duì)基體有保護(hù)作用，然而在酸性條件或者含有氯離子的溶液中，Mg(OH)膜

23、層完整性遭到破壞且在腐蝕過(guò)程中發(fā)生Mg(OH)2+2CI→MgCl2+ 20H-反應(yīng)，腐蝕產(chǎn)物被降解，使得暴露的鎂基體將加快腐蝕[106,107] (圖c )。隨著腐蝕降解逐漸發(fā)展，由于局部堿性會(huì)導(dǎo)致鈣磷沉積，同時(shí)細(xì)胞也會(huì)粘附在表面。隨著植入時(shí)間延長(zhǎng)，逐漸在表面形成組織，此時(shí)，鎂合金可能會(huì)有顆粒狀腐蝕產(chǎn)物脫落，脫落的產(chǎn)物會(huì)被周圍的組織包裹，可能會(huì)被包裹后直至最后完全降解(圖d)。,血管支架用金屬材料——鎂合金,AMS是最早用于臨床的鎂合

24、金支架，該支架由管狀鎂合金經(jīng)激光雕刻而成，具有與金屬支架類似的機(jī)械支撐力。第一代AMS（AMS1.0）無(wú)抗增殖藥物，因降解速度過(guò)快，植入血管2月后即完全降解，導(dǎo)致了晚期管腔回縮。目前該支架已被重新設(shè)計(jì)，新一代AMS（DREAMS支架）降解過(guò)程已延長(zhǎng)至6個(gè)月。綜合鎂合金支架的動(dòng)物體內(nèi)研究和臨床實(shí)驗(yàn)研究，制約鎂合金作為心血管支架材料臨床使用的最關(guān)鍵的問(wèn)題是其在人體內(nèi)過(guò)快的降解速率:鎂合金過(guò)快的降解速度使得其在血管內(nèi)皮化及血管修復(fù)未完成前提

25、前失去了支撐血管的力學(xué)性能，導(dǎo)致血管的早期彈性回縮;另外，降解產(chǎn)物的局部積累對(duì)靶向血管部位的影響還需要進(jìn)一步研究。,討論,部分學(xué)者的“裸金屬支架無(wú)用論”，DES是否會(huì)淘汰裸金屬支架，或者兩者哪個(gè)更好？,討論,近期公布于歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC 2016）[24]的研究結(jié)果顯示，第二代藥物涂層支架（DES）與當(dāng)代裸金屬支架（BMS）在死亡及心梗發(fā)生率方面的結(jié)果是相似的。這是迄今為止最大的PCI隨機(jī)試驗(yàn)。然而，DES組的支架血栓或再次血運(yùn)

26、重建需求更少。來(lái)自特羅姆瑟大學(xué)的Kaare Harald Bønaa等人隨機(jī)對(duì)9013例穩(wěn)定性心絞痛（n=2636）或ACS（n=6377）患者進(jìn)行DES或BMS治療，術(shù)者可以使用任何當(dāng)前可用的支架。主要結(jié)局是全因死亡及非致死性原發(fā)性心梗復(fù)合終點(diǎn)，隨訪5年。6年時(shí)，DES組的主要結(jié)局發(fā)生率為16.6%，BMS組為17.1%（HR = 0.98； 95% CI， 0.88-1.09）；兩組的全因死亡（HR = 1.1； 95

27、% CI， 0.94-1.29）或原發(fā)性急性心梗（HR = 0.91； 95% CI， 0.8-1.03）發(fā)生率無(wú)明顯差異。Bønaa與其同事發(fā)現(xiàn)，DES組的再次血運(yùn)重建（16.5% vs. 19.8%； HR = 0.76； 95% CI， 0.85）及明確支架血栓（0.8% vs. 1.2%； HR = 0.64； 95% CI， 0.41-1； P = .0498）率更低。作者們表示，正如他們所預(yù)料的，DES降低了再次

28、血運(yùn)重建的需求，但該效果遠(yuǎn)不如預(yù)期的那么理想。與現(xiàn)有的BMS相比，36%的患者需要植入最新的DES來(lái)預(yù)防再次血運(yùn)重建。兩組患者的生活質(zhì)量評(píng)估也無(wú)差異。這些結(jié)果打破了部分學(xué)者的“裸金屬支架無(wú)用論”，NORSTENT研究發(fā)現(xiàn)并不值得驚訝，因?yàn)橐酝墓诿}支架證據(jù)已經(jīng)證實(shí)了此類支架的臨床效果。,討論,專家觀點(diǎn) Sripal Bangalore  紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心已有的大多數(shù)DES vs. BMS對(duì)比都是使用過(guò)時(shí)的BMS，

29、所以本研究的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)最新的DES和BMS進(jìn)行了隨機(jī)化頭對(duì)頭比較?；颊叩氖录l(fā)生率很低，6年中的支架血栓發(fā)生率僅為1.2%，這代表著支架治療技術(shù)的進(jìn)步。顯而易見，更薄的支架已經(jīng)發(fā)揮了明顯的作用。SYNTAX試驗(yàn)曾就新DES與老BMS進(jìn)行對(duì)比，其支架血栓發(fā)生率就高達(dá)6%。這樣的結(jié)果并不稀奇。DES減少了血運(yùn)重建需求及支架血栓發(fā)生率，后者已經(jīng)得到了很多隨機(jī)試驗(yàn)與meta分析的證實(shí)。兩組的主要終點(diǎn)無(wú)差異，這引發(fā)了很多討論，所以我們也需要謹(jǐn)

30、慎解讀這一結(jié)果。首先，幾乎沒有發(fā)生支架相關(guān)事件，支架只能預(yù)防支架相關(guān)事件。如果100例患者死亡，則支架相關(guān)死亡就是很小的一部分，研究需要納入10000余例受試者才能顯示出差異。因?yàn)樵谶@種事件發(fā)生率極低的背景下，我們無(wú)法看到明顯的區(qū)別。我認(rèn)為無(wú)法完全排除死亡或心梗的差異，但是DES似乎可以減少非致死性原發(fā)性心梗的發(fā)生。無(wú)論是從血運(yùn)重建需求還是支架血栓發(fā)生率方面來(lái)講，DES都有一定的優(yōu)勢(shì)。,參考文獻(xiàn),[1] WHO Medium Cente

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