抑郁癥研究進展

1、第 八章 抑郁癥及研究進展 抑郁癥是目前危害人類健康和情感性行為的主要疾病，其發(fā)病率正迅速攀升，WHO預(yù)測，到2020年抑郁癥將在疾病的總負擔(dān)中排名第二。在中國，有超過2600萬的人患有抑郁癥，約10%~15%的抑郁癥患者死于自殺。對抑郁癥的病因和機制的探討是治療和預(yù)防抑郁障礙的必要途徑。,,抑郁癥是心境障礙的一種，所謂心境障礙是指各種原因引起的、以 顯著持久的心境或情感改變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M疾

2、病。包括躁狂和抑郁以及單向發(fā)作性疾病。,,一、抑郁癥的臨床表現(xiàn)緩慢起病多見 抑郁心境(核心癥狀) 痛苦、悲傷、沮喪、絕望 自我評價過低 部分病例心境變化：晨重夕輕,,,,興趣和愉快感缺失 對既往的興趣活動減低或喪失 缺乏愉快的體驗 厭世與自殺 有關(guān)死的問題(害怕、擔(dān)心) →厭世→自殺企圖→自殺行為 須心理支持、監(jiān)護、控制焦慮、沖動,精力喪失、遲滯和思考能力下降 筋疲力盡 思維的啟動、組織和回憶困難 猶豫不決

3、書寫困難 焦慮和激越 焦慮是常見癥狀，許多患者焦慮抑郁并存—共病現(xiàn)象 激越—伴有明顯運動不安的嚴重焦慮狀態(tài) 易激惹,,約1/3患者可伴有強迫癥狀 強迫觀念多見，強迫動作少有強迫現(xiàn)象,睡 眠 障 礙幾乎見于所有病人 可出現(xiàn)各種形式睡眠障礙 早醒——憂郁癥的生物學(xué)特征之一 個別睡眠過多，但不解乏,表情和行為改變遲鈍性抑郁——抑郁面容 激越性抑郁——焦慮、抑郁表情兼有 消極 衣著打扮陳舊 動作姿勢簡單 言

4、語減少，音調(diào)低沉，重者堿默少語,幻覺(假性幻覺為主) 妄想：自罪、虛無、被害妄想為主 木僵 發(fā)生于抑郁癥的嚴重期有情緒改變?yōu)榛A(chǔ)，不應(yīng)長期單獨存在精 神 病 性 癥 狀,,二、診斷標(biāo)準比如抑郁癥的診斷標(biāo)準1、癥狀標(biāo)準 以心境低落為主持續(xù)至少兩周，在此期間至少有下述癥狀的四項：（1）對日?；顒訂适d趣或無愉快感（2）精力減退，無原因的持續(xù)疲乏感（3）精神運動性遲滯或活動明顯減少 (4) 自我評價過低或自責(zé)或內(nèi)疚感

5、，可達妄想程度（5）聯(lián)想困難或自覺思考能力顯著下降（6）反復(fù)出現(xiàn)死亡的念頭或自殺行為,（7）失眠或早醒、或睡眠過多（8）食欲不振或體重明顯減輕（9）性欲明顯減退2、嚴重程度標(biāo)準（1）給本人造成痛苦或不良后果（2）社會功能受損3、排除標(biāo)準不符合腦器質(zhì)性診斷標(biāo)準或精神分裂癥的診斷標(biāo)準,三、抑郁性神經(jīng)癥：,又稱心境惡劣障礙以持久的心境低落狀態(tài)為特征的神經(jīng)癥常伴有焦慮、軀體不適感和睡眠障礙無明顯的運動性抑制或精神病性癥

6、狀有治療要求生活不受嚴重影響 女性多見,（一）臨床表現(xiàn)：,1、持續(xù)的、輕到中度的抑郁為主癥。2、伴有以下癥狀中至少三項：（1）興趣減退，但未喪失。（2）對前途失去希望，但不絕望。（3）自覺疲乏無力，或精神不振。（4）自我評價降低，但愿接受鼓勵和贊揚。（5）不愿主動與人交往，但被動接觸良好。（6）有想死的念頭，但顧慮重重，留戀親人。（7）自覺病情嚴重難治，但又主從求治，希望能治好。3、常有失眠，食欲、性欲下

7、降，注意力不集中，記憶力下降。,無下列各項癥狀的任何一項：,1、明顯的精神運動性抑制2、晝重夜輕3、嚴重的內(nèi)疚或自罪4、持續(xù)的食欲減退和明顯體重減輕5、不止一次的自殺未遂6、生活不能自理7、幻覺或妄想8、自知力嚴重缺損,抑郁性神經(jīng)癥與情感性精神障礙抑郁發(fā)作 鑒別：,情感性精神障礙抑郁發(fā)作： 又稱內(nèi)源性抑郁癥， 無明顯心理社會因素而起病,1、抑郁心境：晝重夜

8、輕.2、思維遲緩：反應(yīng)遲鈍、思路閉塞， 主動性語言減少，語速明顯減慢，自覺“腦子不轉(zhuǎn)了”3、伴有精神病性癥狀：幻覺、妄想、自責(zé)、自罪4、嚴重的自殺企圖或自殺未遂的歷史4、意志活動減退：主動性活動明顯減少， 生活被動，愿獨處，自理能力降低。5、軀體癥狀：入睡困難和早醒 體重減輕

9、 心悸、胸悶、便秘、食欲下降,,四、病 因— 遺傳研究(一),臨床表現(xiàn)—家系調(diào)查－寄養(yǎng)子研究－雙生子研究－遺傳模式分析－連鎖分析－候選基因－基因組掃描 遺傳學(xué)研究家系調(diào)查：（1924-1954）躁郁癥親屬患病率 父母：３.２％～２３.４％，平均 １４.６％ 兄弟、姐妹：２.７％～23％，平均１０.９％,,Gorshon： 抑郁癥家屬抑郁癥患病率１６.６％ 雙相

10、家屬抑郁癥患病率１４.２％ 為對照組３倍多 分裂情感親屬患病風(fēng)險 37%,遺傳研究（二）雙生子研究總結(jié)(McGuffin)： 雙相障礙主要由遺傳決定 心境惡劣主要源于環(huán)境和非遺傳因素 單相處于中間位置 寄養(yǎng)子研究： 雙相障礙生物學(xué)親屬中情感障礙患病率為31% 對照組患病率為2% 被收養(yǎng)和未被收養(yǎng)的雙相障礙先證者的親屬患病率類似(26%),分子遺傳研究（三）雙相障礙與18號染色體著絲粒附近的標(biāo)記聯(lián)鎖 18q聯(lián)鎖

11、 21號染色體聯(lián)鎖 與X染色體長臂末端連鎖 與5-HT受體基因多態(tài)性可能關(guān)聯(lián) 研究結(jié)果不一致——疾病的遺傳異質(zhì)性,遺傳研究（四） 家系研究小結(jié)： 在情感障礙家系中，發(fā)生疾病的機率遠 較一般人口高；血緣關(guān)系越近，發(fā)病機率越高。 雙生子和寄養(yǎng)子研究顯示,遺傳因素與發(fā)病有密切關(guān)系。 雙相遺傳傾向似較單相型明顯。 遺傳傳遞方式不明。 分子遺傳研究結(jié)果不一致，難以定論。,生化機理（一）去甲腎上腺素 抑郁癥尿MHPG減少

12、 抗抑郁劑使NE受體敏感性降低 電休克使NE受體敏感性降低 抗抑郁劑使受體介導(dǎo)作用延遲 NE受體敏感性增高→抑郁,生化機理（二）5-羥色胺 抑郁癥血漿色氨酸水平降低 抑郁癥CSF中5-HIAA降低 三環(huán)類、SSRI類抑制5-HT重攝取發(fā)揮抗抑郁作用,膽堿能、多巴胺能和GABA能系統(tǒng)膽堿能假說：抑郁癥過度膽堿能活動 多巴胺能活動抑制 腦脊液HVA濃度降低 L-多巴及DA受體激動劑有一定抗抑郁作用 GABA系統(tǒng)作用

13、： 抗抑郁藥影響GABA受體 抗癲癇藥卡巴西平等對抑郁起作用，影響GABA含量的調(diào)控,,抑郁癥發(fā)病的主要生化機理總結(jié)中樞ＮＥ和/或５－ＨＴ功能不足 中樞ＮＥ和/或５－ＨＴ傳導(dǎo)系統(tǒng)平衡失調(diào) 突觸前受體（α2腎上腺素受體）數(shù)目增多或受體敏感性增加（ＮＥ釋放減少或功能下降）,神經(jīng)內(nèi)分泌研究內(nèi)分泌疾病如甲低，柯興氏綜合征等有明顯抑郁癥狀 ＤＳＴ：下丘腦－垂體－腎上腺軸功能障礙 半數(shù)患者皮質(zhì)醇分泌增加 對地塞米松不產(chǎn)生抑制反應(yīng)(

14、DST陽性) ＴＲＨ：下丘腦－垂體－甲狀腺軸功能障礙 15%的患者甲狀腺自身抗體增高 抗抑郁藥+T3對部分難治性患者有效,,器質(zhì)性因素MRI：額葉和顳葉皮質(zhì)散在高密度影像增多 fMRI：左額葉和左顳葉局部血流低灌注 PET：左扣帶回前部和額葉背外側(cè)有血流量減少,心理社會因素Beck認知——行為模式： 抑郁癥的三種認知： 負性的自我反省 對經(jīng)歷事件的負性解釋 對未來的負面看法,心理社會因素Beck認知——行為模式： 抑郁

15、癥的三種認知： 負性的自我反省 對經(jīng)歷事件的負性解釋 對未來的負面看法,,Pagkel發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)歷不幸事件的次數(shù)是正常對 照組的3倍 抑郁過程中的不良生活事件可使癥狀惡化 預(yù)防治療階段的惡性生活事件與增加疾病復(fù)燃的風(fēng)險有關(guān) 缺乏社會支持直接與輕度抑郁發(fā)作有關(guān) 生活事件的影響,以往對抑郁的研究多集中于對神經(jīng)系改變的研究，而從心理神經(jīng)免疫學(xué)的角度來看，慢性應(yīng)激是抑郁癥產(chǎn)生的重要原因。各種應(yīng)激能導(dǎo)致免疫激活，而腦不再是免疫豁免器

16、官，神經(jīng)和免疫之間存在雙向交流通路，從而提出了一個問題：即免疫系統(tǒng)除了在正常發(fā)生的腦－免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行為障礙的神經(jīng)病理過程中有一定作用？越來越多的研究表明免疫系統(tǒng)確實在一些心理精神障礙中具有作用，抑郁癥可被看作是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性 疾病。,早年的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的細胞免疫功能和免疫細胞數(shù)目出現(xiàn)改變，主要包括有絲分裂原刺激的淋巴細胞增生反應(yīng)降低、白細胞數(shù)目增加、自然殺傷細胞的數(shù)目和活性以及淋巴細胞亞群數(shù)目的改

17、變。而近年來的研究則強調(diào)了抑郁癥患者的免疫激活，即免疫激活產(chǎn)生的細胞因子能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個方面，包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)可塑性以及與抑郁性行為改變有關(guān)的信息過程 。,細胞因子在抑郁癥中的作用可視為近20年來心理神經(jīng)免疫學(xué)上最令人興奮的新進展，并可能作為今后藥物治療的靶點進入臨床領(lǐng)域。,（一）細胞因子概述,1、外周細胞因子的產(chǎn)生 細胞因子是由免疫活性細胞分泌的具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答生物活性的信號分子。它包

18、括白介素（interleukin,IL）、干擾素（interferon,IFN）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等幾類，根據(jù)在炎癥反應(yīng)中的不同作用又可分為炎性細胞因子和抗炎性細胞因子。炎性細胞因子直接和間接參與炎性過程，如：IL-1，IL-6，IFN-γ和TNF-α。,而抗炎性細胞因子通過抵抗細胞激活和炎性調(diào)節(jié)子的產(chǎn)生抵抗免疫應(yīng)答，包括：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性細胞因子中的TNF，IL

19、-1，IL-6和趨化性細胞因子又被稱為前炎性細胞因子，是啟動炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細胞因子，可以由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)。,外周細胞因子生成的數(shù)量主要依賴免疫激活的狀態(tài)。在急慢性細菌感染和組織損傷等病理情況下，免疫系統(tǒng)被激活，單核－巨噬細胞活動增加，前炎性細胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-α產(chǎn)生和釋放增加。在病毒感染的情況下，激活的T細胞分泌TNFs起主要作用。軀體應(yīng)激（如感染，慢性炎癥和組織損傷）和心

20、理應(yīng)激如恐懼、慢性溫和應(yīng)激都可以影響前炎性細胞因子的產(chǎn)生，能夠?qū)е麓笫笸庵苎褐蠭L-1，IL-6等升高。,2.外周細胞因子的腦內(nèi)信號傳導(dǎo) 多數(shù)細胞因子是相對較大的親水性分子，因而外周產(chǎn)生的細胞因子一般不太容易通過血腦屏障，但是它們可以通過慢通道（體液直接通路）和快通道（神經(jīng)間接通路）將信號傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與中樞自身產(chǎn)生的細胞因子一起影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，發(fā)揮細胞因子的中樞效應(yīng),慢通道：血液中的細胞因子可從血腦屏

21、障的某些缺失位點如脈絡(luò)從、室周器官和中隔等處進入腦實質(zhì)內(nèi)。在病理狀態(tài)下細胞因子本身能夠損壞血腦屏障的完整性，導(dǎo)致各種炎性細胞和細胞因子進入腦內(nèi)。除了被動擴散，血液中的細胞因子進入腦內(nèi)的另一種可能機制是由特定的載體蛋白將細胞因子主動轉(zhuǎn)運到腦內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IL-1α，IL-1β，IL-6和TNF-α的轉(zhuǎn)運機制，進入腦實質(zhì)的外周細胞因子與腦內(nèi)各種細胞表面的細胞因子受體結(jié)合發(fā)揮作用。,另外，血液內(nèi)的細胞因子也可以與血管內(nèi)皮細胞的受體結(jié)合，導(dǎo)致第二

22、信使一氧化氮和前列腺素激活，將細胞因子信號傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,快通道：細胞因子激活迷走神經(jīng)，經(jīng)其傳入孤束核，將信號傳入大腦[8]。盡管在迷走神經(jīng)末梢未找到細胞因子受體，但在其周圍的副神經(jīng)節(jié)上發(fā)現(xiàn)密集的IL-1結(jié)合位點，這些副神經(jīng)節(jié)與迷走神經(jīng)纖維有突觸聯(lián)系，推測副神經(jīng)節(jié)可能在接受細胞因子作用后激活迷走神經(jīng)。研究表明外周注射LPS可以激活腦內(nèi)迷走神經(jīng)的初級投射區(qū)孤束核、二級投射區(qū)臂旁核等，而隔膜下切除迷走神經(jīng)可削弱這些腦區(qū)的即可早基因的表達

23、。直接刺激迷走神經(jīng)末端持續(xù)2小時后，迷走神經(jīng)的傳入沖動導(dǎo)致下丘腦和海馬區(qū)IL-1β 和IL-1β mRNA的表達。,3、細胞因子與抑郁障礙的關(guān)系,第一篇關(guān)于細胞因子誘導(dǎo)病態(tài)行為的報告是由Aubert等人于1995年Brain,Behavior,andImmunity雜志上發(fā)表的。Yirmiya是第一個將病態(tài)行為與抑郁進行類比的生理心理學(xué)家，他用實驗證明了那些被細胞因子作用過的大鼠，對糖精水的獎勵不再感興趣；而其中一些可通過慢性給予抗抑

24、郁藥物進行預(yù)防。這樣，細胞因子誘導(dǎo)的病態(tài)行為的概念漸漸融合到精神健康領(lǐng)域，病態(tài)行為開始被表述為抑郁行為,Maes是第一個提出抑郁病人的免疫狀態(tài)與急性病反應(yīng)相似的心理學(xué)家，并且倡導(dǎo)了“抑郁癥的巨噬細胞理論” 。根據(jù)這一理論，在急性病反應(yīng)中前炎性細胞因子作用于大腦，引起抑郁。1999年Maes又提出了“抑郁癥的炎性應(yīng)答系統(tǒng)模型（inflammatory response model ofdepression），認為抑郁癥與炎性應(yīng)答系統(tǒng)的激活

25、有關(guān)，是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病，外周免疫激活通過釋放前炎性細胞因子導(dǎo)致與抑郁癥相關(guān)的各種行為、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)生化改變。這種假說也被表述為“抑郁癥的細胞因子假說” 。此后該假說被研究者們從多方面反復(fù)論證。,4、細胞因子與抑郁癥關(guān)聯(lián)的動物研究,脂多糖（LPS）能有效地刺激前炎性細胞因子（IL-1、IL-6、TNFα及IFNγ）的產(chǎn)生和分泌，LPS免疫激活模型是重要的動物研究模型。給大鼠施用LPS可減少大鼠獲取糖精溶液的頻率，反映快感喪

26、失，這是抑郁的基本癥狀。IL-1和LPS也引起動物體溫升高、活動減少、食欲減退、痛覺過敏、探究環(huán)境的興趣下降、性驅(qū)力減弱等，類似人類抑郁癥的表現(xiàn) 。,實驗還發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥治療大鼠3~5周可阻止LPS對大鼠快感喪失的誘導(dǎo)作用。如Shen等使用NE選擇性再攝取抑制劑去甲丙咪嗪獲得這種效果；Yirmiya等使用5-HT選擇性再攝取抑制劑氟西汀也獲得了類似結(jié)果[19]Castanon等的研究提示抗抑郁藥可影響LPS對IL-1生成的誘導(dǎo)。,為了排

27、除病態(tài)行為是否由于注射前炎性細胞因子引起動物的患病不適癥狀而非抑郁的可能性，一些研究者使用細胞因子基因敲除或其受體基因敲除再回交繁殖技術(shù)，培育出細胞因子缺失或其基因毒性物質(zhì)，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3OH-KYN可能導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species,ROS）過量產(chǎn)生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，導(dǎo)致5-HT的快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導(dǎo)致抑郁障礙。并且，RO

28、S過量表達使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體的功能和密度。此外，細胞因子還可能通過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體的數(shù)目或敏感性而影響5-HT轉(zhuǎn)運。通過作用于5-HT轉(zhuǎn)運體（5-HTT）影響5-HT再攝取 。,5、細胞因子與抑郁癥關(guān)聯(lián)的臨床觀察 臨床發(fā)現(xiàn)，抑郁在免疫激活性疾病如多發(fā)性硬化、過敏性疾病、中風(fēng)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這類非感染性慢性免疫激活性疾病中較為常見。有抑郁癥狀的癌癥病人的血漿IL-6濃度顯著高于無抑

29、郁癥狀的癌癥病人及健康對照。其血漿中增高的細胞因子濃度與抑郁癥的特定癥狀有關(guān)聯(lián)：伴有顯著的疲勞的癌癥病人的炎性標(biāo)記物的濃度增高。細胞因子濃度可預(yù)測晚年性抑郁癥狀。,重性抑郁癥存在明顯的免疫激活和細胞因子增高的現(xiàn)象。有人連續(xù)報道抑郁癥病人血漿中IL-1β、IL-6和IFNγ增加，重性抑郁癥病人腦脊液中IL-1β的增加與抑郁嚴重程度相關(guān)。重性抑郁癥病人前炎性細胞因子IL-1β等血清水平顯著增高，IL-10血清水平顯著降低，炎性與抗炎

30、性細胞因子比率失衡。重性抑郁癥病人血漿IFN-γ/TGF-β1比率顯著高于對照組，抗抑郁治療后顯著下降。有人研究不同類型細胞因子平衡與急性期重性抑郁癥的臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)重性抑郁癥組血清TNFα水平顯著高于對照組，病人血清IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率顯著高于無憂郁特征的病人。因而認為血清TNFα、IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率在急性期重性抑郁癥中起重要作用。,6、細胞因子療法與抑郁癥

31、 由于細胞因子具有抗病毒、抑制增殖、調(diào)節(jié)免疫的作用，現(xiàn)已被用于抗病毒、抗腫瘤、治療自身免疫性疾病等。臨床上常用IFN-α和IL-2來治療病毒感染（如慢性丙型肝炎、艾滋?。?、癌癥、免疫相關(guān)疾病等。但是細胞因子除有益的治療作用外，往往會引起神經(jīng)行為癥狀，這多見于細胞因子治療的1~3個月之后，表現(xiàn)為興趣減退、食欲下降、情緒低、易疲勞、精神運動性遲滯、焦慮不安等，這些癥狀常延續(xù)到細胞因子治療結(jié)束之后才消失，或需經(jīng)抗抑郁治療之后才緩解。用IFN-

32、α治療會引起IL-6等細胞因子血清水平升高且與抑郁和焦慮癥狀顯著相關(guān)，有將近50%的病人出現(xiàn)重性抑郁癥。在接受IL-2治療的病人中也有同樣比率的病人出現(xiàn)抑郁癥。,在細胞因子療法所致的抑郁癥病人中，有兩種行為綜合癥，一種是心境認知綜合癥，其特征是具有抑郁心境、焦慮、易激惹、記憶和注意障礙等典型抑郁癥狀，常常發(fā)生于接受IFN-α治療的第1到第3個月。另一種是植物神經(jīng)綜合癥，其特征是具有疲勞、精神運動性遲緩、厭食癥狀及睡眠改變，大多數(shù)病人在I

33、FN-α治療的兩周之內(nèi)發(fā)生，且持續(xù)到治療的后期。在對抗抑郁藥的反應(yīng)方面，心境認知綜合癥對選擇性5-HT抑制劑帕羅西汀的預(yù)處理有很好的效應(yīng)，而植物神經(jīng)綜合癥則對抗抑郁藥不敏感。這些資料提示，細胞因子對心境認知癥狀和植物神經(jīng)癥狀等特定癥狀有不同影響。,7、細胞因子可能的中樞作用機制,研究認為細胞因子通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個方面，包括神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)可塑性等導(dǎo)致抑郁性行為。其可能的作用機制主要有：細胞因子與腦5-羥色胺（

34、5-hydroxytryptamin，5-HT）系統(tǒng) 5-HT系統(tǒng)功能低下被認為是抑郁癥發(fā)病的重要機制之一，而前炎性細胞因子在與抑郁障礙密切相關(guān)的腦區(qū)。如下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質(zhì)的5-HT轉(zhuǎn)化中具有重要作用。有證據(jù)顯示，細胞因子可引起單胺遞質(zhì)減少。Kamata等報告腦室內(nèi)注射細胞因子降低大鼠額葉皮質(zhì)5-HT含量，中腦和紋狀體內(nèi)5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA都減少。。,5-HT的合成在很大程度上依賴于其前體色

35、胺酸（tryptophan，TRP）。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-2、IL-6、IFNs等細胞因子可激活吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），該酶可分解TRP，降低TRP的血濃度，使合成5-HT的原料減少，導(dǎo)致腦內(nèi)5-HT含量下降。有報道LPS注入小鼠體內(nèi)24小時后腦內(nèi)IDO活性增加兩倍，血漿TRP水平與IL-6和陽性急性期反應(yīng)蛋白負相關(guān)，而與陰性急性期反應(yīng)蛋白正相關(guān)。此外，細胞因子激活

36、的IDO還可導(dǎo)致IDO介導(dǎo)的犬尿氨酸通路的代謝物產(chǎn)生增加，如：3-羥犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine,3OH-KYN）和喹啉酸，這兩者都是神經(jīng)毒性物質(zhì)，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。,3OH-KYN可能導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species,ROS）過量產(chǎn)生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，導(dǎo)致5-HT的快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導(dǎo)致抑郁障礙。并且，ROS過

37、量表達使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體的功能和密度。此外，細胞因子還可能通過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體的數(shù)目或敏感性而影響5-HT轉(zhuǎn)運。通過作用于5-HT轉(zhuǎn)運體（5-HTT）影響5-HT再攝取。,8、細胞因子與下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）細胞因子對HPA軸的激活可能是其引起抑郁癥的另一途徑。前炎性細胞因子不但能強效地激活HPA軸，而且阻礙皮質(zhì)激

38、素對HPA軸的負反饋，結(jié)果造成HPA軸持久的活動過度。Besedovsky等的動物實驗研究顯示IL-1可使小鼠和大鼠ACTH和皮質(zhì)激素升高，他們認為一個免疫調(diào)節(jié)性反饋環(huán)路存在，IL-1在其中充當(dāng)傳入信號，而皮質(zhì)激素則充當(dāng)傳出信號。細胞因子可損害HPA軸的負反饋。,一些研究表明，細胞因子可阻礙皮質(zhì)激素對HPA軸的負反饋。Yirmiya報告，外周給予LPS使地塞米松抑制大鼠腎上腺皮質(zhì)激素分泌的效能下降，說明皮質(zhì)激素負反饋作用的受損可能是由于

39、細胞因子的中樞作用所致。Pace等對細胞因子對糖皮質(zhì)激素受體功能的作用進行了綜述，指出長期接觸炎性細胞因子會使糖皮質(zhì)激素受體（GR）損傷。GR功能損傷后出現(xiàn)對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)下降（皮質(zhì)激素抵抗），導(dǎo)致炎性反應(yīng)得不到抑制，引起各種疾病和行為改變。但HPA機制近來受到質(zhì)疑，最新研究表明IFNα引起的抑郁癥狀并非與皮質(zhì)激素有關(guān)而是與細胞因子網(wǎng)絡(luò)的改變有關(guān)。,9、細胞因子與神經(jīng)可塑性 除了對中樞單胺類遞質(zhì)和HPA軸的作用外，細胞因子促

40、成抑郁還可能是通過損傷情緒中樞的神經(jīng)可塑性而達到的。幾種前炎性細胞因子，如IL-1，TNF-α可能通過萎縮、興奮性毒性、氧化應(yīng)激影響神經(jīng)元功能，也可通過激活糖皮質(zhì)激素的過度分泌而對神經(jīng)元產(chǎn)生直接傷害。特別值得重視的是，絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPKs）信號通路能直接受到細胞因子的影響 。,研究發(fā)IL-β影響中樞p38、ERK和JNK（三條MAPKs通路）的中樞信號作用的

41、表達。其中ERK通路被認為是三條通路中功能最重要的一條。細胞因子的長時程增強作用、神經(jīng)退化作用，似乎都與JNK和ERK信號通路有關(guān)。對神經(jīng)元的增殖和分化起關(guān)鍵作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子能夠減輕抑郁，并推測它可能借助特定的信號通路調(diào)節(jié)基因表達來調(diào)節(jié)腦的可塑性。,有研究報道，抑郁自殺病人的前額葉和海馬的pERK1/2,ERK1/2,ERK1/2 mRNA顯著降低。Qi等近年來也發(fā)現(xiàn)應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁與ERK磷酸化水平的降低有關(guān)，旁證了神經(jīng)元的可塑性變化

42、和特定的信號通路可能在抑郁病理生理機制中具有調(diào)節(jié)作用。,已有許多證據(jù)表明抑郁癥涉及免疫的多方面的變化，這些變化不但促成許多軀體疾病的形成和加重，且可能是抑郁癥本身的病理生理基礎(chǔ)。其中細胞因子在抑郁癥中的作用受到了特別的關(guān)注，并積累了越來越多的資料，但細胞因子在調(diào)節(jié)抑郁癥中的確切角色仍需進一步確認，這將繼續(xù)是今后重要的研究方。另一方面，基于許多資料已證明免疫過程，特別是細胞因子在抑郁癥病理生理中的潛在作用，以心理神經(jīng)免疫學(xué)手段探求預(yù)防和治