畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）六氫喹唑啉-5-酮的多組分合成反應(yīng)

1、分類號(hào)密級(jí)UDC編號(hào)南方醫(yī)科大學(xué)本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）六氫喹唑啉5酮的多組分合成反應(yīng)MulticomponentReactionSynthesisofHexahydroquinazolin5ones年月日指導(dǎo)教師姓名單位名稱及地址南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院專業(yè)名稱藥學(xué)論文提交日期5月25日論文答辯日期6月3日答辯委員會(huì)主席論文評(píng)閱人3、文獻(xiàn)綜述內(nèi)容（附主要參考文獻(xiàn)）：喹唑啉酮類化合物具有廣泛的生物活性。如：1999年，DemetrioR.[1]等

2、報(bào)道，利用3(2氨基苯酰氨)吲唑和原酸三乙酯反應(yīng)。制得喹唑啉酮衍生物1。在抑制白血病細(xì)胞的測(cè)試中顯示化合(1a)MIC50為23.9K562和K562R細(xì)胞的MIC50。2001年，Connolly[2]等用2氨基苯甲酸與亞胺酯類化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)的2烷基或2芳香基取代的4(3H)喹唑啉酮類化合物2，收75%~97%。生物活性測(cè)試表明該類化合物具有良好生物活性，其在抗炎癥、抗高血壓和抗菌方面都顯示出優(yōu)良的活性。2005年，曹勝利等[3

3、]以2氨基5甲基苯甲酸為起始原料，按所示路線合成了4種6溴甲基4(3H)喹唑啉酮(3a~d)，生物活性測(cè)試結(jié)果表明，其中一些化合物具有顯著的體外抗腫瘤活性。2007年，馮玉萍等[4]將各種二硫代氨基甲酸酯側(cè)鏈引入4(3H)喹唑啉酮的6位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并進(jìn)行了抗癌活性的篩選，結(jié)果表明，在所得化合物中，含喹唑啉酮的4(4氟苯基)哌嗪二硫代甲酸酯(化合物4)的活性最強(qiáng)，對(duì)人髓性白血病K562細(xì)胞的體外生

4、長(zhǎng)具有顯著的抑制作用(IC50=0.5molL)。2007年，曹勝利等[5]將各種二硫代氨基甲酸酯側(cè)鏈引入4(3H)喹唑啉酮的6位，在所得化合物中化合物5c對(duì)人慢性髓性白血病K562細(xì)胞的體外生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用(IC50=0.5molL)。同年，該小組[9]設(shè)計(jì)合成了一系列具有非經(jīng)典抗葉酸劑結(jié)構(gòu)特征的4(3H)喹唑啉酮衍生物。初步的體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果表明，具有氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯側(cè)鏈的化合物6對(duì)人白血病K562細(xì)胞和人宮頸癌H

5、ela細(xì)胞的體外生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，可作為先導(dǎo)化合物用于類似物的設(shè)計(jì)與合成及構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)活性更強(qiáng)的抗腫瘤活性化合物。2008年，徐浩等以34二羥基苯甲酸乙酯為原料經(jīng)一系列反應(yīng)得到埃羅替尼7。生物活性篩選結(jié)果表明：具有喹唑啉環(huán)基本結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞A549均具有一定程度的體外抑制的作用，活性與吉非替尼相當(dāng)。2010年，謝敏等根據(jù)常山酮的結(jié)構(gòu)，保留喹唑啉酮環(huán)，并用苯并呋喃環(huán)取代哌啶環(huán)，設(shè)計(jì)并合成了四個(gè)新的常山酮類類似物(19

6、a~d)，并對(duì)其進(jìn)行抗球蟲(chóng)活性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明在18mgkg的使用濃度下，其中目標(biāo)物8氯3(2苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮具有抗球蟲(chóng)活性。因此，喹唑啉酮類化合物一直是合成化合物和藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)。如：2011年黃樹(shù)良等[10]在水介質(zhì)中醛或酮首先和鄰氨基苯甲酰肼反應(yīng)形成腙；在1mol％Yb(OTf)3催化下再與另外一分子醛或酮反應(yīng)構(gòu)建一系列不同取代的喹唑啉酮衍生物。2012年[11]，唐健紅等通過(guò)醛、丙二腈和酮為起始原料在乙酸銨的催化下一

7、鍋合成了26二氰基苯胺衍生物3，化合物3在NaOH催化下，與酮經(jīng)過(guò)分子內(nèi)Pinner反應(yīng)到Dimroth重排組合轉(zhuǎn)化得到新型多取代喹唑啉酮衍生物。2014年，李榮等人發(fā)展了一種操作簡(jiǎn)單、高效且綠色的構(gòu)建喹唑啉酮衍生物的方法[12]，即銅催化過(guò)程下喹唑啉類偶極子與N，N一取代甲酰胺的需氧氧化反應(yīng)。該反應(yīng)在提供一種較好的合成喹唑啉酮類化合物的方法的同時(shí)，探索了可能的自由基過(guò)程中喹唑啉氮氧化合物的反應(yīng)可能性。反應(yīng)新穎，副反應(yīng)較少，且后處理方便

8、、快捷。[1]張麗.喹唑啉酮類化合物的作用及其合成方法.學(xué)位論文.2013.07.05[2]DemetrioR.GiuseppeD.BenedettaMetal.SynthesisAntiproliferativeActivityOfNovel3(Indazok3y1)quinazolin4(3H)one3(Indazok3y1)benzotriazin4(3H)oneDerivatives[J].ArchPharmMedChem.19