近紅外過(guò)程分析技術(shù)在制藥行業(yè)質(zhì)量控制中的應(yīng)用

1、近紅外過(guò)程分析技術(shù)在制藥行業(yè)質(zhì)量控制中的應(yīng)用近紅外過(guò)程分析技術(shù)在制藥行業(yè)質(zhì)量控制中的應(yīng)用劉全?賽默飛世爾科技（上海）有限公司科學(xué)儀器部，上海201216近年來(lái)，過(guò)程分析技術(shù)（PAT）在制藥行業(yè)越來(lái)越受到重視，包括美國(guó)FDA在內(nèi)的官方機(jī)構(gòu)正在積極推動(dòng)應(yīng)用PAT技術(shù)，力圖從過(guò)程、工藝上保證藥品的質(zhì)量，改變目前只能依靠嚴(yán)格和生硬的認(rèn)證規(guī)范的現(xiàn)狀[1]。我國(guó)實(shí)施《良好藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（GMP）的目的也是“要把藥品質(zhì)量問(wèn)題消除在生產(chǎn)過(guò)程之中”。

2、PAT技術(shù)能夠?yàn)橹扑幮袠I(yè)帶來(lái)：a.消除產(chǎn)品質(zhì)量隱患；b.提高生產(chǎn)效率；c.實(shí)現(xiàn)“產(chǎn)品質(zhì)量是可以從生產(chǎn)過(guò)程中預(yù)見(jiàn)的，而不只是檢測(cè)出來(lái)的”；d.節(jié)省分析成本。近紅外（NearIRNIR）光譜與經(jīng)典的中紅外光譜具有相似的信息來(lái)源，主要包含分子中CH、NH、OH等含氫化學(xué)鍵的倍頻和合頻吸收信息，非常適合于藥品等有機(jī)組成物質(zhì)的質(zhì)量分析和控制[2]。與中紅外相比，NIR具有穿透力強(qiáng)、無(wú)需制樣、不破壞樣品、適于定量分析、可通過(guò)光纖進(jìn)行遠(yuǎn)距離在線檢測(cè)等

3、特點(diǎn)。由于具有這些特點(diǎn)，近年來(lái)NIR已經(jīng)發(fā)展成了一種應(yīng)用最普遍的PAT技術(shù)之一。在制藥行業(yè)，NIR目前已廣泛用于原料進(jìn)貨驗(yàn)收時(shí)的質(zhì)量鑒別、原料投放前的質(zhì)量分析，混合、干燥、壓片、包衣等過(guò)程在線檢測(cè)及終產(chǎn)品原位非破壞性分析；另外，NIR技術(shù)還被原料藥生產(chǎn)企業(yè)用于化學(xué)反應(yīng)過(guò)程在線檢測(cè)，生化制藥企業(yè)將其用于發(fā)酵過(guò)程以實(shí)時(shí)檢測(cè)發(fā)酵罐中各種營(yíng)養(yǎng)成分和發(fā)酵產(chǎn)物的變化。圖1以固體制劑生產(chǎn)過(guò)程為例，顯示近紅外技術(shù)在各環(huán)節(jié)質(zhì)量控制中的作用?；瘜W(xué)反應(yīng)過(guò)程在

4、線檢測(cè)原料供應(yīng)商生化底物制造商生化發(fā)酵過(guò)程在線檢測(cè)原料質(zhì)量鑒別原料進(jìn)庫(kù)原料投放生產(chǎn)前的檢驗(yàn)原料投放生產(chǎn)混合終點(diǎn)判斷；混合一致性確認(rèn)混合過(guò)程濕度測(cè)定濕法造粒過(guò)程濕度測(cè)定干燥過(guò)程含量一致性；硬度等參數(shù)測(cè)定干法造粒過(guò)程含量一致性；包衣厚度測(cè)定包衣過(guò)程含量一致性檢測(cè)，其它指標(biāo)檢測(cè)終產(chǎn)品圖1近紅外技術(shù)在固體制劑生產(chǎn)過(guò)程各環(huán)節(jié)質(zhì)量控制中的應(yīng)用?作者信息：從事近紅外技術(shù)應(yīng)用推廣和方法開(kāi)發(fā)工作，Email:quan.liu@NIR技術(shù)用于混合過(guò)程在線檢

5、測(cè)實(shí)現(xiàn)了從研究到實(shí)際應(yīng)用。該儀器采用了多項(xiàng)專(zhuān)利技術(shù)，是世界上體積最小、重量最輕的傅立葉在線混合過(guò)程分析儀，能夠直接安裝于混合灌頂部，隨混合罐一起轉(zhuǎn)動(dòng)，自動(dòng)采集混料過(guò)程物料的NIR光譜，采用軟件內(nèi)置的移動(dòng)窗口平均算法[4]計(jì)算光譜間的標(biāo)準(zhǔn)偏差，通過(guò)無(wú)線通訊，在工作站上實(shí)時(shí)顯示物料均勻度動(dòng)態(tài)變換趨勢(shì)圖；通過(guò)建立校正模型還可以對(duì)特定指標(biāo)含量隨時(shí)間的變化進(jìn)行在線檢測(cè)。2.22.2干燥過(guò)程干燥過(guò)程干燥是固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中最普遍的單元操作之一，濕度

6、是干燥過(guò)程最關(guān)鍵的指標(biāo)[6]，通常必須采用濕化學(xué)方法在干燥終點(diǎn)對(duì)物料進(jìn)行檢測(cè)以判斷是否達(dá)到要求。有許多研究已經(jīng)顯示NIR技術(shù)適合于對(duì)流化床干燥過(guò)程中物料濕度的變化情況進(jìn)行在線檢測(cè)[68]。圖5是一個(gè)使用NIR光纖探頭在線檢測(cè)流化床干燥過(guò)程的示意圖[7]。圖5流化床干燥過(guò)程N(yùn)IR在線檢測(cè)示意圖圖6AntarisMX過(guò)程分析儀圖6是ThermoFisher公司最新的AntarisMX多通道過(guò)程分析儀，它采用了最先進(jìn)的ParaLuxNIRIl

7、lumination系統(tǒng)，能夠同步監(jiān)測(cè)流化床干燥器各個(gè)部位物料濕度變化情況，專(zhuān)業(yè)的光纖探頭能夠自動(dòng)撤回和清洗，通過(guò)與DCS等控制系統(tǒng)集成，能夠?qū)崿F(xiàn)流化床干燥器的全自動(dòng)控制。2.3其它過(guò)程檢測(cè)其它過(guò)程檢測(cè)原料藥廠家經(jīng)常需要對(duì)反應(yīng)釜或發(fā)酵罐進(jìn)行過(guò)程監(jiān)測(cè)，以保證最佳的產(chǎn)品收率。在化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中，NIR技術(shù)可以實(shí)時(shí)檢測(cè)反應(yīng)釜中底物濃度和反應(yīng)產(chǎn)物濃度隨時(shí)間變化的趨勢(shì)[910]，在發(fā)酵過(guò)程中，NIR技術(shù)可用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)各種營(yíng)養(yǎng)成分、菌體及發(fā)酵產(chǎn)物的狀