肺癌患者教育講座之4治療篇晚期肺癌的內(nèi)科治療

1、治療篇,晚期肺癌的內(nèi)科治療,晚期NSCLC一線治療分子靶向治療EGFR基因敏感突變一線選擇EGFR-TKI（包括icotinib)ALK融合基因陽性一線選擇克唑替尼治療化學(xué)治療非鱗癌NSCLC一線化療加入培美曲塞聯(lián)合鉑類。EGFR敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀態(tài)未知者，選擇含鉑兩藥全身化療。 晚期NSCLC維持治療晚期NSCLC二線治療,內(nèi)科解讀,2004 2005 2009

2、 2010 2011 2012 2013 2014 2015,,,,,,拓展研究,明確EGFR突變患者吉非替尼有效,,吉非替尼被批準(zhǔn)于EGFR+NSCLC,泰瑞沙用于T790M一線EGFR-TKI 耐藥治療,EGFR T790M耐藥突變首次被報道,厄洛替尼被批準(zhǔn)用于維持治療,LUX-LUNG3 發(fā)表,,第三代EGFR-TKI對T790M突變的NSCLC有效,,厄洛替尼和阿

3、法替尼被批準(zhǔn)用于EGFR+一線治療,,厄洛替尼被批準(zhǔn)為二線治療藥物,Optimal研究發(fā)表,泰瑞沙臨床在中國啟動,泰瑞沙用于T790M陽性NSCLC治療,EGFR-TKI研發(fā)的關(guān)鍵事件,N Engl J Med. 2010;362:2380-88;Lancet Oncol. 2010;11:121-8;Lancet Oncol. 2011;12:735-42Lancet Oncol. 2012;13:239-46;J Clin On

4、col 2013;31:3327-34;Lancet Oncol 2015;15:213-22,,EGFR突變的NSCLC一線TKI治療的PFS超過9個月,ICOGEN研究設(shè)計,全球第一個直接頭對頭比較兩個TKI藥物（?？颂婺岷图翘婺幔┰谕砥贜SCLC二、三線治療的療效和安全性III期臨床研究2013年8月Lancet Oncology online發(fā)表Lancet Oncology 最新影響因子高達(dá)25.117，臨床腫瘤領(lǐng)域排名

5、第一,EGFR一線之爭,2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013,,,,,,,,,,,拓展研究,克唑替尼合成; c-MET和ALK的強效抑制劑,,克唑替尼 I 期臨床開始,NSCLC中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

6、融合基因,I期臨床調(diào)整為入選ALK+ NSCLC,ALK+ NSCLC患者的II/III期臨床開始,20120826 啟動以中國患者為主的亞太1029研究,發(fā)現(xiàn)克唑替尼有效抑制ALK陽性的腫瘤細(xì)胞,小鼠模型中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK為肺癌的致瘤基因,首次在ALK+腫瘤患者中觀察到臨床療效,首次公開發(fā)表克唑替尼治療ALK+ NSCLC的緩解率>50%,在NEJM首次發(fā)表克唑替尼治療ALK+ NSCLC的臨床數(shù)據(jù),,2013.1.22 S

7、FDA 批準(zhǔn)XALKORI中國上市,2011.8.26 FDA 批準(zhǔn)XALKORI上市,,繼續(xù)在其他瘤種的探索,,ALK+ NSCLC患者的II/期臨床結(jié)果陸續(xù)出爐,,歷時11個月登陸中國,ALK-TKI 克唑替尼研發(fā)的關(guān)鍵事件,主要入組標(biāo)準(zhǔn)FISH法測定ALK陽性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC無既往系統(tǒng)性治療的晚期患者ECOG PS 0?2病灶可測量經(jīng)治療穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組,N=343,克唑替尼 250 m

8、g BID PO, 連續(xù)用藥(N=172),培美曲塞 500 mg/m2 + 順鉑 75 mg/m2 或卡鉑 AUC 5–6 q3w, ≤ 6個周期(N=171),研究終點主要終點PFS (RECIST v1.1, IRR審核)次要終點ORROS安全性 患者生活質(zhì)量報告(EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D),隨機分組,疾病進(jìn)展后允許交叉至克唑替尼組c,aALK狀態(tài)由中心實驗室檢測，采用Ab

9、bott‘s Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分層因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亞洲人 vs. 非亞洲人，腦轉(zhuǎn)移 （有 vs. 無）cIRR審核,b,研究時間：2011-01 – 2013-07,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167?77,PROFILE 1014,1721206538197101711

10、0536122100,At risk (ALL)克唑替尼化療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,a1-sided stratified log-rank test,PFS probability (%),80,60,40,20,0,05101520253035,Time (months),7758382314400

11、80592282100,At risk (Asian)克唑替尼化療,,,,,,,,,,,,,,,,100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167?77,,PROFILE 1014：克唑替尼一線治療，PFS 13.

12、6個月（亞洲）,,,ALK陽性NSCLC：亞裔患者PFS13.6月,,基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機入組時，伴有腦轉(zhuǎn)移,克唑替尼顯著降低ITT人群，基線時有/無腦轉(zhuǎn)移人群的疾病進(jìn)展風(fēng)險,基線特征：克唑替尼組與化療組均有22%患者在隨機入組時，伴有腦轉(zhuǎn)移,克唑替尼顯著提高ITT人群，基線時有/無腦轉(zhuǎn)移人群的疾病有效緩解率,基線時有腦轉(zhuǎn)移,基線時無腦轉(zhuǎn)移,5,10,15,25,35,2615,97,73,10,30

13、,20,10,00,00,132131,Time (months),9392,5632,3311,20 3,71,10,00,Probability of no progression (%),CrizotinibChemotherapy,No. at risk,3940,0,100,80,60,40,20,0,Time (months),CrizotinibChemotherapy,No. at risk

14、,5,10,15,25,35,30,20,Probability of no progression (%),,,,,,,,,,,,,,,0,100,80,60,40,20,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,顱內(nèi)PFS,Ceri

16、tinib1?FDA：Approved29, Apr, 2014,Alectinib2?FDA：Approved11,2015,二代ALK抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床,,克唑替尼,Ceritinib,1L,2L,,Ceritinib,CNS,,克唑替尼,Ceritinib,1L,2L,,Alectinib,I1171T,2LWhich ALK inhibitor?? CNS efficacy? Tolerability? Resi

17、stance mechanism,3LIs there a role for a 3rd line ALK inhibitor?? CNS disease? Resistance mechanism,隨著二代ALK抑制劑的上市，探索ALK通路最佳序貫策略的時機已經(jīng)日趨成熟,Clinical Cancer ResearchFeb. 27th, 2015,ASCEND-1N = 71,Compassionate useN

18、= 2,回顧性人群N = 73?,,克唑替尼,,Ceritinib,克唑替尼 mPFS,Ceritinib mPFS,Combined mPFS 17.4mOS 49.4m,Gainor, J. F. et al. Clin Cancer Res 2015; Epub,在25例開始克唑替尼治療前，即有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中，中位OS達(dá)到42.2m (95% CI 26.4-51.2）,以一線克唑替尼為起點，二線Ceritinib的

19、序貫治療帶來長期生存49.4m,晚期NSCLC一線治療分子靶向治療EGFR基因敏感突變一線選擇EGFR-TKI（包括icotinib)ALK融合基因陽性一線選擇克唑替尼治療化學(xué)治療非鱗癌NSCLC一線化療加入培美曲塞聯(lián)合鉑類。EGFR敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀態(tài)未知者，選擇含鉑兩藥全身化療。 晚期NSCLC維持治療晚期NSCLC二線治療,內(nèi)科解讀,（ EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知的晚期

20、NSCLC患者如果美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分為0分-1分）,含鉑兩藥方案的全身化療,EGFR敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀態(tài)未知者，選擇 含鉑兩藥全身化療。非鱗癌NSCLC一線化療培美曲塞聯(lián)合鉑類。,含鉑兩藥方案的全身化療,（ EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知的晚期NSCLC患者如果美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分為0分-1分）,Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-

21、1437.,2014 JAMA 薈萃分析：TKI 治療野生型患者顯著增加疾病進(jìn)展風(fēng)險41%,一線“嘗試”EGFR-TKI 顯著增加疾病進(jìn)展風(fēng)險,比較力比泰/順鉑與其他一線含鉑化療方案治療不同組織學(xué)類型晚期NSCLC患者的療效是否存在差異,Treat J et al. Lung Cancer 2012 May;76(2):222-7,,,薈萃分析顯示：力比泰是非鱗癌優(yōu)選,Third-line,Second-line,First-line

22、,Nat Rev Clin Oncol 2015;12:511-26,Advanced-stage NSCLC,非鱗癌,鱗癌,EGFR and ALK 陰性,ALK-translocation陽性,EGFR –mutation 陽性,以鉑類為基礎(chǔ)化療,以鉑類為基礎(chǔ)化療,Docetaxel or docetaxel plus ramucirumab,Docetaxel ,docetaxel plus ramucirumab or n

23、ivolumab,克唑替尼,Ceritinib,化療,EGFR-TKI,化療,,晚期NSCLC目前的一線治療策略：基于EGFR與ALK狀態(tài)選擇治療方案,,,,,,,Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:511-26,多學(xué)科討論以決定最大限度獲取組織標(biāo)本的程序活檢形態(tài)學(xué)病人病史及腫瘤相關(guān)資料,Integrated NGS-based assay to detect mutations，amplifications

24、and translocations,ALK,ROS,RET,BRAF,Other actionable alterations,No actionablealterations,1.First-generation EGFR TKI2.Third-generation FGFR TKI,EGFR,CNSDisease1.Second-gengeration ALK TKI2.克唑替尼,NO CNSDisease1.Sec

25、ond-gengeration ALK TKI2.克唑替尼,克唑替尼,Cabozantirib,BRAF inhibitors,Clinical trials of：1.Targered therapy2.化療 or immune-checkpointinhibitors,化療 or immunotherapy,Treatment untill response, progressive disease or unaccep

26、table adverse effects,Therapy switch/ combination based on re-biopsies or liquid biopsy,Diagnostic workup,Molecular profiling,patient selection,Treatment,Treatment cessation,Subsequent therapies,,晚期NSCLC可能的一線治療策略：根據(jù)更廣譜的驅(qū)

27、動基因狀態(tài)選擇治療方案,晚期NSCLC一線治療分子靶向治療EGFR基因敏感突變一線選擇EGFR-TKI（包括icotinib)ALK融合基因陽性一線選擇克唑替尼治療化學(xué)治療非鱗癌NSCLC一線化療加入培美曲塞聯(lián)合鉑類。EGFR敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀態(tài)未知者，選擇含鉑兩藥全身化療。 晚期NSCLC維持治療晚期NSCLC二線治療,內(nèi)科解讀,EGFR、ALK陽性晚期NSCLC患者，一線靶向治療有效，持續(xù)應(yīng)用。E

28、GFR、ALK陽性晚期NSCLC患者，一線化療，可選對應(yīng)TKI維持。EGFR敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀態(tài)未知者，化療維持治療作為可供選擇的后續(xù)治療模式,維持治療：NSCLC新的治療模式,晚期NSCLC一線治療分子靶向治療EGFR基因敏感突變一線選擇EGFR-TKI（包括icotinib)ALK融合基因陽性一線選擇克唑替尼治療化學(xué)治療非鱗癌NSCLC一線化療加入培美曲塞聯(lián)合鉑類。EGFR敏感突變和ALK融合基因陰性

29、或突變狀態(tài)未知者，選擇含鉑兩藥全身化療。 晚期NSCLC維持治療晚期NSCLC二線治療,內(nèi)科解讀,Nivolumab,pembrolizumab,Checkmate 057,KEYNOTE-010,免疫治療：Adventure of the year,晚期NSCLC診斷同時，需常規(guī)檢測EGFR 和 ALK基因狀態(tài) （先檢測，后治療）晚期NSCLC一線治療分子靶向治療EGFR基因敏感突變一線選擇EGFR-TKI（