肺癌靶向治療.

1、非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療,駐馬店市中心醫(yī)院曾琛,NSCLC的分子靶向治療,分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種生物治療模式。它是針對(duì)腫瘤細(xì)胞里面的某一個(gè)蛋白質(zhì)的分子，或一個(gè)核苷酸的片段，或一個(gè)基因產(chǎn)物進(jìn)行治療。,NSCLC的分子靶向治療,（一）以表皮生長(zhǎng)因子受體(E

2、GFR)為靶點(diǎn)的肺癌靶向治療 吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)、西妥昔單抗(愛必妥)、 曲妥珠單抗(赫賽汀)、伊馬替尼(格列衛(wèi))。（二）以血管生成為靶點(diǎn)的肺癌治療 貝伐單抗(阿瓦斯汀)、血管內(nèi)皮抑素(恩度)（三）以法基尼轉(zhuǎn)移酶為靶點(diǎn)的肺癌靶向治療：R115777（四）棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣 4 與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重組：克唑替尼，色瑞替尼、 alecti

3、nib 。,NSCLC的分子靶向治療,一、EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生長(zhǎng)因子受體是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是人類表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶4個(gè)家族成員之一，通路活化后影響細(xì)胞的增殖、分化、信號(hào)的傳導(dǎo)、血管的形成、細(xì)胞凋亡的抑制等。該突變主要在肺腺癌、亞裔、非吸煙及女性患者中，最常見的突變位點(diǎn)是外顯子19和21，占90%，稱為經(jīng)典型突變，其余10%為

4、外顯子18和20的突變。EGFR高表達(dá)和腫瘤進(jìn)展、不良預(yù)后密切相關(guān)。,NSCLC的分子靶向治療,EGFR特點(diǎn)：1.肺腺癌，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的東亞人中有 EGFR 基因突變。無(wú)吸煙史者，比例高達(dá) 50-60%。2.EGFR突變并不會(huì)跟NSCLC中發(fā)現(xiàn)的其他癌基因的突變（如KRAS突變，ALK重排等）重疊。,NSCLC的分子靶向治療,吉非替尼

5、： 機(jī)制：阻斷實(shí)體瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、促進(jìn)實(shí)體瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成。 用法：空腹或與食物同服，口服后血漿藥物濃度峰值出現(xiàn)在3～ 7 小時(shí), 半衰期介于27～ 41 小時(shí), 多數(shù)是通過(guò)膽汁排泄到腸道。 副作用：最常見副作用是惡心、腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，發(fā)生率20%以上，一般見于服藥后一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。無(wú)骨髓及腎毒性，罕見肝毒性。聯(lián)合華法林INR異常者可見可逆性角膜損傷。偶爾可

6、發(fā)生急性間質(zhì)性肺病，部分患者可因此死亡。,NSCLC的分子靶向治療,厄洛替尼機(jī)制：人I型表皮生長(zhǎng)因子受體（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，其抗腫瘤作用機(jī)制主要為抑制EGFR酪氨酸激酶胞內(nèi)磷酸化。用法：空腹或與食物同服，主要通過(guò)肝臟CYP3A4代謝清除，另有小部分通過(guò)CYP1A2代謝。副作用：常見皮疹、腹瀉，少見脫水、電解質(zhì)失衡，罕見肝腎衰竭，既往有放化療病史尤其是肺毒性化療藥物，間質(zhì)性肺炎可能性明顯增加。肝功能異常者，需要定

7、期監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)配合保肝藥物。,NSCLC的分子靶向治療,?？颂婺?.2011年我國(guó)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥，凱美納。第一個(gè)適應(yīng)癥是晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療。2.與吉非特尼和厄洛替尼相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機(jī)理、療效等方面類似，但具有更好的安全性。 125mg/次，3次/日。不良反應(yīng)：皮疹、腹瀉、ALT和（或）AST升高、惡心。,NSCLC的分子靶向治療,三藥比較EGFR 陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療獲益優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療

8、。吉非替尼與厄洛替尼二者在總緩解率、疾病控制率、以及無(wú)進(jìn)展生存率均相似；厄洛替尼在三者中半衰期最長(zhǎng)，生物利用度最高，血藥濃度穩(wěn)定，吉非替尼次之，?？颂婺岚胨テ诙蹋枰咳杖谓o藥才能獲得類似血藥濃度。三藥的不良反應(yīng)類似，包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振、皮膚潰爛、肝功能異常、出血、呼吸困難、間質(zhì)性肺炎等，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度從高到低依次為厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。厄洛替尼臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)量是吉非替尼2倍，結(jié)論相對(duì)更全面可靠。在一線治

9、療晚期NSCLC患者上，厄洛替尼較吉非替尼有一定優(yōu)勢(shì)。?？颂婺崮壳霸诖朔矫娌o(wú)相關(guān)一線研究。,NSCLC的分子靶向治療,耐藥機(jī)制：平均9個(gè)月左右，EGFR-TKI治療即會(huì)出現(xiàn)耐藥跡象，患者耐藥后疾病往往迅速進(jìn)展。1.EGFR基因第20外顯子在應(yīng)用吉非替尼治療過(guò)程中發(fā)生了二次突變，最常見的突變是EGFR790位上的蘇氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。 T790M極少發(fā)生在未經(jīng)TKI治療的腫瘤患者的腫瘤組織中。2. MET 

10、擴(kuò)增（5%）、HER-2 擴(kuò)增（8%）、PI3K 突變（5%）及 NSCLC 轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌（18%）等也是常見的耐藥機(jī)制。,NSCLC的分子靶向治療,第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和達(dá)克替尼是泛 ErbB 抑制劑。能在抑制 EGFR 突變表達(dá)的同時(shí)還能抑制 T790M 耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜

11、人，不過(guò)阿法替尼和達(dá)克替尼治療一代 EGFR TKI 耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。一項(xiàng)隨機(jī)研究表明阿法替尼對(duì)經(jīng)一代 EGFR TKI 治療過(guò)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者 OS 與安慰劑相當(dāng)。但在最新的指南中，阿法替尼已被推薦作為 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291

12、）對(duì) T790M 的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 對(duì)經(jīng)一代 EGFR TKI 治療過(guò)，且 T790M 變異的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，ORR 分別達(dá)到 58% 和 64%。這些結(jié)果進(jìn)一步證明了在疾病進(jìn)展階段及時(shí)的進(jìn)行分子分析以選擇最佳治療方案的重要性。,N

13、SCLC的分子靶向治療,二、抑制血管生成 正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞處于一種靜止?fàn)顟B(tài)，細(xì)胞倍增時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7年。但在惡性腫瘤狀態(tài)，內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)明顯加速，倍增時(shí)間僅7-10天。當(dāng)實(shí)體腫瘤直徑達(dá)3mm時(shí)，就會(huì)啟動(dòng)“血管生成開關(guān)”，促進(jìn)新的血管生成，以保證腫瘤生長(zhǎng)的血供需要。這些新的腫瘤血管不僅生長(zhǎng)率與正常血管不同，而且它們的結(jié)構(gòu)與正常血管完全不同。腫瘤血管常缺乏平滑肌，基底膜上有不規(guī)則漏孔，此種漏孔有助于腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的

14、潛能。靶點(diǎn)：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）--直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性。,NSCLC的分子靶向治療,1.貝伐單抗(bevacizumab，Avastin) 與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體結(jié)合，阻礙VEGF生物活性，進(jìn)一步抑制腫瘤新生血管形成的單克隆抗體。常規(guī)5mg/kg，14天給藥一次。術(shù)后患者需待傷口完全愈合。首次應(yīng)用應(yīng)在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注

15、可為60分種以上, 。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。副作用：常見貧血，疼痛，腹痛，頭痛，高血壓，腹瀉，惡心，嘔吐，食欲減退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困難，剝脫性皮炎，蛋白尿。嚴(yán)重：胃腸穿孔/傷口開裂綜合癥、出血、高血壓危象、腎病綜合征、充血性心衰。罕見：漿膜炎、腸梗阻，腸壞死，腸系膜靜脈阻塞，吻合口潰瘍形成、全血細(xì)胞減少、 低鈉血癥、輸尿管受限。最嚴(yán)重的為肺部致命性大出血。,NSCLC的分子靶向

16、治療,血管內(nèi)皮抑素(恩度) 最初是從老鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種內(nèi)源性糖蛋白，具有抗血管生成作用。美國(guó)一家公司生產(chǎn)出重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-endostain）并于1999年9月和2002年10月分別進(jìn)行了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但由于蛋白質(zhì)復(fù)性問(wèn)題和生產(chǎn)成本昂貴，Ⅲ期臨床試驗(yàn)中途停止。我國(guó)煙臺(tái)麥得津公司以羅永章為首的科學(xué)家經(jīng)大量試驗(yàn)研究解決了蛋白質(zhì)復(fù)性問(wèn)題，并采用大腸桿菌作為表達(dá)體系生產(chǎn)出了新型重組人血管

17、內(nèi)皮抑制素恩度（YH-16），并于2006年7月上市。,NSCLC的分子靶向治療,7.5mg/m2，每日一次，1-14日，聯(lián)合NP。休息一周，繼續(xù)治療。500ml生理鹽水，靜滴4-6小時(shí)。副作用：劑量限制性毒性（DLT）為各種心臟不良反應(yīng)，包括竇性心律不齊，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，室性期前收縮及心電圖表現(xiàn)T波改變。其他不良反應(yīng)有發(fā)熱、皮疹、輕度頭暈、頭痛、疲勞、心悸、胸悶、腹瀉。,NSCLC的分子靶向治療,三、以法基尼轉(zhuǎn)移酶為靶點(diǎn)的肺癌

18、靶向治療1.FTIs(法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑) 是表達(dá)ras變異基因的關(guān)鍵酶。2.約50%的NSCLC存在K-ras突變。Ras 基因突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路激活，其中最主要的是磷脂酰肌醇3激酶（P13K）/Akt信號(hào)通路的激活。P13K/Akt通路信號(hào)在細(xì)胞生存和Raf/Mek/MAP激酶信號(hào)通路的激活中起關(guān)鍵作用。因此，存在ras突變的腫瘤更具侵襲性和更加預(yù)后不良。3.法基尼轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIs）被設(shè)計(jì)來(lái)抑制ras蛋白表達(dá)，因

19、此，可以預(yù)測(cè)它是治療肺癌的有效靶向制劑。,NSCLC的分子靶向治療,FTIs包括SCH66336 (lonafarnib;Sarasar, Schering-Plough), R115777 (tipifarnib;Zarnestra, Janssen Pharmaceuticals), and BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb). 臨床前研究中FTIs 對(duì)頭頸部鱗癌和NSCLC細(xì)胞均有抑制作用。 大

20、量 Phase I trials 證明了FTIs的安全性和有效性R115777在Phase II單藥一線治療進(jìn)展期NSCLC，沒有客觀CR、PR出現(xiàn)。,NSCLC的分子靶向治療,四、棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣 4 與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重組 EML4 和 ALK 兩個(gè)基因分別位于人類 2 號(hào)染色體的 p21 和 

21、p23 上。這兩個(gè)基因片段的倒位融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白 EML4-ALK，這種融合基因能通過(guò) PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途徑導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 EML4-ALK 是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因。ALK 基因重組并不多見，僅占非小細(xì)胞肺癌的 4%-7%。它更容易出現(xiàn)在既往少量 / 無(wú)吸煙史和年輕的患者身上。

22、其病理類型常常是腺癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細(xì)胞癌。約 33% 非 EGFR 和 KRAS 突變的 NSCLC 患者會(huì)出現(xiàn) EML4-ALK 突變。而且，EML4-ALK 突變有很強(qiáng)的排他性，即當(dāng)它突變時(shí)，其他驅(qū)動(dòng)基因往往不會(huì)發(fā)生變異。,NSCLC的分子靶向治療,克唑替尼Crizotinib，賽可瑞。用于經(jīng)CFDA 批準(zhǔn)的檢

23、測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。 250mg 口服，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或患者無(wú)法耐受。克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補(bǔ)服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時(shí)間短于6 小時(shí)。如果在服藥后嘔吐，則在正常時(shí)間服用下一劑藥物。主要經(jīng)肝臟代謝。副作用：常見中性粒細(xì)胞減少、視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高及疲乏。較為嚴(yán)重為肝毒性、Q

24、-T間期延長(zhǎng)、間質(zhì)性肺病、心動(dòng)過(guò)緩。,NSCLC的分子靶向治療,克唑替尼的多種耐藥機(jī)制：二次突變的 ALK 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（最常見的是 L1196M 突變），ALK 拷貝數(shù)增加，以及新的驅(qū)動(dòng)基因出現(xiàn)（如 EGFR 和 KRAS 突變）等。色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制劑，可用于初治的或克唑替尼治療失敗的 ALK&

25、#160;陽(yáng)性腫瘤。其對(duì)初治和克唑替尼治療失敗的患者的 ORR 分別為 66% 和 55%。最近，美國(guó)藥品食品管理局（FDA）批準(zhǔn)色瑞替尼用于 ALK 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和克唑替尼治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)里，alectinib 治療 ALK 陽(yáng)性的初治患者，ORR 可達(dá)驚人的 93.5%。,N

26、SCLC的分子靶向治療,ROS1 染色體易位 ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1 染色體的易位可以激活 ROS1 激酶活性。ROS1 常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類型為腺癌。突變者約占 NSCLC 總數(shù)的 3%。臨床研究顯示，克唑替尼對(duì) ROS1 

27、;陽(yáng)性的 NSCLC 有效，其 ORR 達(dá) 56%。,NSCLC的分子靶向治療,BEAF 基因突變 BRAF 基因能編碼絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一員。BRAF 能通過(guò)磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信號(hào)通路介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。只有 1%-3

28、% 的非小細(xì)胞肺癌會(huì)出現(xiàn) BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點(diǎn)突變，更容易出現(xiàn)腺癌、女性和不吸煙的患者中。BRAF 抑制劑有達(dá)拉菲尼（dabrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib），達(dá)拉菲尼用于經(jīng)治的 BRAF V600E 基因突變的 NSCLC 患者可以有 40%

29、 的反應(yīng)率和 60% 的疾病控制率。FDA 授予達(dá)拉菲尼用于既往接受過(guò)至少一次含鉑化療方案的 BRAF V600E 突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。,NSCLC的分子靶向治療,MET 過(guò)表達(dá) MET 是一種絡(luò)氨酸激酶受體，它的過(guò)度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，酪氨酸激酶的過(guò)度激活，導(dǎo)致其下游信號(hào)途徑的激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖和抵抗細(xì)胞

30、凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生存、引起腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成及上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等。大約 7% 的 NSCL克唑替尼治療 MET 過(guò)表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌可有 33% 的反應(yīng)率。而對(duì)于那些 MET 高度過(guò)表達(dá)的患者，反應(yīng)率為 67% C 患者可出現(xiàn) MET 的過(guò)表達(dá)。,NSCLC的分子靶向治療,DD

31、R2（盤狀死亡受體 2）基因突變 DDR2 是一種只能被膠原激活而非肽類生長(zhǎng)因子激活的酪氨酸激酶受體，它能促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖和存活。4%-5% 的肺鱗狀細(xì)胞癌中可以出現(xiàn) DDR2 突變。達(dá)沙替尼（dasatinib）是一種酪氨酸激酶抑制劑，曾經(jīng)被用于慢性粒細(xì)胞性白血病。最新研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼治療 DDR2 突變的肺鱗癌同步慢性粒細(xì)胞性白血病有效。而達(dá)沙替尼治療&