帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的特征與治療華中科大協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科孫圣剛

1、帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的特征與治療,華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)科孫圣剛,PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的認(rèn)識(shí)過程,1817年 James Parkinson對(duì)PD的最早描述 “the senses and intellect being uninjured”2006年3月，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(EFNS)和國際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)發(fā)布“晚期PD治療指南”，關(guān)注非運(yùn)動(dòng)癥狀 2006年4月：美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(ANN)發(fā)布“PD合并抑郁、精神障礙和癡呆

2、的診斷及治療指南”2006年6月：英國國家臨床技術(shù)研究院將PD非運(yùn)動(dòng)癥狀列為亟需解決的臨床問題之一2009年9月：中國帕金森病治療指南（修訂版）2010年7月：美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)“PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療指南”,PD非運(yùn)動(dòng)癥狀基本情況,發(fā)生率高——60%的PD患者具有一項(xiàng)以上的非運(yùn)動(dòng)癥狀——25%的患者具有四項(xiàng)以上的非運(yùn)動(dòng)癥狀——21%的PD患者以非運(yùn)動(dòng)癥狀起病 識(shí)別率低——62%的非運(yùn)動(dòng)癥狀沒有報(bào)告 影響生活質(zhì)量——非運(yùn)

3、動(dòng)癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響可能超過運(yùn)動(dòng)癥狀 治療困難——目前應(yīng)用的抗PD藥物僅對(duì)部分非運(yùn)動(dòng)癥狀有效，并能誘發(fā)或加重某些非運(yùn)動(dòng)癥狀——有關(guān)非運(yùn)動(dòng)癥狀治療的RCT證據(jù)相對(duì)較少,國際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)推薦的非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià)量表 總體評(píng)價(jià)：非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷 (NMSQ) 抑郁： Beck抑郁問卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GDS) 漢密爾頓抑郁量表 (HAMD) 綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表 (HADS) Mo

4、ntgomery-Asberg抑郁量表 (MADRS) 抑郁自評(píng)量表 (SDS)情感淡漠：情感淡漠量表 (AS)自主神經(jīng)功能障礙　帕金森病自主神經(jīng)功能障礙量表(SCOPA-AUT) 精神癥狀 簡明精神病量表 (BPRS) 神經(jīng)精神癥狀問卷 (NPI) 陽性與陰性癥狀量表 (PANSS) 陽性癥狀量表 (SAPS) 陰性癥狀量表 (SANS),PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床評(píng)價(jià),非運(yùn)動(dòng)癥狀問

5、卷 (NMSQ) 第一部分：心血管癥狀 第二部分：睡眠/疲勞 第三部分：情緒/認(rèn)知 第四部分：知覺障礙/幻覺 第五部分：注意力/記憶力 第六部分：消化系統(tǒng)癥狀 第七部分：排尿障礙 第八部分：性功能障礙 第九部分：復(fù)合癥狀,PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床評(píng)價(jià),非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理生理機(jī)制,非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理生理機(jī)制,Heiko Braak（2003年）PD發(fā)病模式運(yùn)動(dòng)前期1：(延髓:IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球und/oder

6、 中央網(wǎng)狀帶/intermediate reticular zone)嗅覺障礙；運(yùn)動(dòng)前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核/caudal raphe nuclei, 巨細(xì)胞核/gigantocellular nucleus, 基底前腦/basal prosencephalon和中間皮質(zhì)/ mesocortex, 藍(lán)斑－藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感；運(yùn)動(dòng)前

7、期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部) 色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層) 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層) 錯(cuò)亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀,NEUROLOGY 2007;68:948–952,PD主要非運(yùn)動(dòng)癥狀分類,感覺障礙：嗅覺障礙、疼痛睡眠障礙：入睡困難、維持困難、不寧腿綜合征神經(jīng)精神障礙抑郁、焦慮和淡漠認(rèn)知功能障礙：MCI、癡呆幻覺及其他精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙交感神經(jīng)受損的癥狀：直立性

8、低血壓、少汗副交感神經(jīng)受損癥狀：便秘、尿潴留、陽痿,一、感覺障礙,嗅覺障礙80%-90%的PD患者存在嗅覺障礙嗅覺障礙可能發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，具有早期診斷價(jià)值2006年美國ANN “新發(fā)PD診斷和預(yù)后指南”： 嗅覺功能檢測(cè)可能有助于鑒別PD和帕金森綜合征，明顯的嗅覺功能障礙提示為PD，而非帕金森綜合征,一、感覺障礙,疼痛發(fā)生率：60%-70%臨床特點(diǎn)：多位于頸部、脊柱旁、腓腸肌、關(guān)節(jié)痛、全身痛繼發(fā)性疼痛：骨關(guān)

9、節(jié)病變與癥狀波動(dòng)相關(guān)的疼痛：劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥、痛性肌張力障礙PD患者疼痛的處理：適當(dāng)加大DA類藥物鎮(zhèn)痛劑應(yīng)用,二、睡眠障礙,入睡困難睡眠維持困難（睡眠片斷化） 日間過度嗜睡不寧腿綜合征（Restless Legs Syndrome，RLS）快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder RBD）,入睡困難和睡眠維持困難與夜間PD癥狀有關(guān)：——加用左旋多巴控釋片、DR激動(dòng)劑或COMT抑

10、制劑與異動(dòng)癥有關(guān)：——將睡前服用的抗PD藥物減量調(diào)整服藥時(shí)間：——司來吉蘭早、中午服，金剛烷胺下午4點(diǎn)前服加用鎮(zhèn)靜催眠藥,二、睡眠障礙,日間過度嗜睡(EDS)發(fā)生機(jī)制：——部分是夜間失眠的補(bǔ)償——部分與藥物有關(guān)——部分與抑郁和認(rèn)知功能障礙有關(guān)嚴(yán)重程度評(píng)定：Epworth 睡眠量表(≥10分提示EDS)治療：——停用對(duì)睡眠有影響的藥物——鼓勵(lì)患者增加活動(dòng)——養(yǎng)成良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣——應(yīng)用莫達(dá)非尼,二、睡眠障礙

11、,不寧腿綜合癥(RLS)發(fā)生率：PD患者約為正常人的兩倍臨床特點(diǎn)——強(qiáng)烈的活動(dòng)下肢的沖動(dòng)、下肢不適感——休息或靜止?fàn)顟B(tài)下癥狀加重——活動(dòng)后癥狀緩解——夜間癥狀加重評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：RLS嚴(yán)重程度評(píng)分(IRLS)治療——首選多巴胺受體激動(dòng)劑或左旋多巴——次選加巴噴丁、鴉片類藥物、氯硝西泮,二、睡眠障礙,REM睡眠期行為障礙(RBD)臨床表現(xiàn)：REM睡眠期生動(dòng)的夢(mèng)境，伴肢體活動(dòng)發(fā)生率：約為1/3，可先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)治療—

12、—停用三環(huán)類抗抑郁藥和思來吉蘭——氯硝西泮可能是控制RBD最有效的藥物 (睡前0.25-1.0mg)——褪黑素(睡前3-12 mg)——左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑可能有效,二、睡眠障礙,三、精神癥狀,精神障礙抑郁焦慮精神癥狀認(rèn)知功能障礙,抑郁發(fā)生率：約10-45%依次停用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動(dòng)劑最佳抗PD治療三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林可能用于治療PD相關(guān)抑郁癥狀（ANN指南，

13、C級(jí)）SSRIs和其他新型抗抑郁藥物：副作用發(fā)生率可能低于三環(huán)類抗抑郁藥尚無足夠證據(jù)支持經(jīng)顱磁刺激和電抽搐療法對(duì)PD相關(guān)抑郁的療效（ANN指南，U級(jí)）,三、精神癥狀,焦慮發(fā)生率：約40%臨床表現(xiàn)——可表現(xiàn)為廣泛性焦慮癥、社交焦慮和驚恐發(fā)作——與運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)關(guān)系密切，66%的癥狀波動(dòng)患者存在焦慮， 大部分發(fā)生在“關(guān)”期治療——“關(guān)”期焦慮癥患者多巴胺能藥物治療有效——抗焦慮藥物，如SSRIs、苯二氮卓類——

14、丘腦底核DBS能有效控制焦慮癥狀,三、精神癥狀,情感淡漠癥狀特點(diǎn)——是PD特征性的表現(xiàn)——可以與抑郁同時(shí)出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn)評(píng)定量表——情感淡漠評(píng)定量表（apathy rating scale）——情感淡漠癥狀清單（apathy inventory）治療——利地林——安非拉酮——多巴胺受體激動(dòng)劑,三、精神癥狀,三、精神癥狀,精神障礙臨床表現(xiàn)——視幻覺： 發(fā)生率約40%，常為人物、動(dòng)物等非恐怖的影像——妄想： 懷疑

15、配偶不忠、親屬偷竊自己財(cái)物發(fā)病機(jī)制——與PD本身有關(guān)：杏仁核和海馬旁回病變——藥物副作用——繼發(fā)于認(rèn)知功能障礙,三、精神癥狀,精神障礙一般治療——控制誘因 感染和代謝性疾病、體液/電解質(zhì)失衡、睡眠障礙——減少多藥合用 抗抑郁劑、抗焦慮藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物——減少抗PD藥物 停藥順序：抗膽堿能藥物——金剛烷胺——思來吉蘭 ——DR激動(dòng)劑——L-dopa,三、精神癥狀,精神障礙藥物治療——增加非典型抗精神

16、病藥物 氯氮平：ANN指南B級(jí)推薦，應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能 奎硫平：ANN指南C級(jí)推薦 奧氮平和利培酮：不推薦——典型抗精神病藥物 可加重PD癥狀，不推薦,認(rèn)知功能障礙輕度認(rèn)知功能障礙PD-MCI定義為PD患者至少一項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分較正常水平改變≥1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，但尚不足以診斷為癡呆發(fā)生率約為21%62%的PD-MCI患者在4年內(nèi)發(fā)展為PDD,三、精神癥狀,帕金

17、森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD概念：指臨床確診的PD患者，在病程中出現(xiàn)癡呆PDD流行病學(xué)：患病率20-40%，為一般人群4-6倍累積患病率48-78%男性、高齡、受教育程度低、經(jīng)濟(jì)條件差、病程長、病情程度重、伴抑郁/精神異常，癡呆發(fā)生率高,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD臨床特征運(yùn)動(dòng)癥狀： 以震顫為主者較少發(fā)生癡呆

18、 以強(qiáng)直、姿勢(shì)、步態(tài)障礙者多見認(rèn)知功能障礙：以皮質(zhì)下癡呆為特征 ——執(zhí)行功能障礙、注意力下降 ——視空間辨別能力減退 ——言語功能、定向力相對(duì)保留精神癥狀： ——視幻覺是PDD最突出癥狀 ——抑郁淡漠是P

19、DD常見情感障礙 ——很少出現(xiàn)幻聽、幻嗅等,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD診斷步驟首先是確定出現(xiàn)癡呆前1年已存在原發(fā)性PD為前提具體診斷條件為：根據(jù)UK腦庫標(biāo)準(zhǔn)確診PD確立PD在前，癡呆在后，時(shí)間1年存在認(rèn)知功能受損，MMSE≤25分通過對(duì)照料者訪問或問卷確定日常生活能力受損兩種以上認(rèn)知受損：注意、執(zhí)行、視空間、記憶力等,三、精神癥

20、狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD鑒別診斷DLB（Dementia with Lewy Bodies，DLB）早期出現(xiàn)精神異常，尤其是幻覺，PD樣表現(xiàn)，疾病進(jìn)展累及記憶力言語障礙出現(xiàn)較晚靜止性震顫發(fā)生率為20-50%早期出現(xiàn)步態(tài)異常對(duì)DA類藥物療效不一，抗精神藥物有效,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD鑒別診斷AD（Alzheimer’s Dis

21、ease，AD）明顯記憶力↓，精神異常在疾病后期出現(xiàn)早期出現(xiàn)全面記憶力↓，進(jìn)展為失語、言語錯(cuò)亂靜止性震顫、強(qiáng)直、步態(tài)異常在疾病末期出現(xiàn)對(duì)DA類制劑無效,三、精神癥狀,認(rèn)知功能障礙治療策略(ANN指南，2006)證據(jù)分析結(jié)論：——對(duì)PDD患者，卡巴拉汀很可能能夠改善認(rèn)知功能，但改善的程度為中等，而且有可能加重震顫（兩項(xiàng)2級(jí)證據(jù)）——對(duì)PDD患者，多奈哌齊很可能能夠改善認(rèn)知功能，但改善的程度為中等（一項(xiàng)1級(jí)研究和一項(xiàng)2級(jí)研究）

22、——尚無足夠證據(jù)支持或否定吡拉西坦的療效(U級(jí))推薦：——可以考慮給予多奈哌齊治療PDD (B級(jí))——可以考慮給予卡巴拉汀治療PDD (B級(jí)),Miyasaki JM, et al. Neurology, 2006, 66:996-1002,三、精神癥狀,認(rèn)知功能障礙治療策略(EFNS指南，2006)停用可能加重認(rèn)知功能損害的藥物：——抗膽堿能藥物（B級(jí)）——金剛烷胺（C級(jí)）——三環(huán)類抗抑郁藥（C級(jí)）——托特羅定和奧昔

23、布寧（C級(jí)）——地西泮（C級(jí)）加用膽堿酯酶抑制劑：——卡巴拉?。ˋ級(jí)）——多奈哌齊（C級(jí)）——加蘭他敏（C級(jí)）——考慮到他克林的肝毒性，不推薦其用于PDD的治療,Horstink M, et al. Eur J Neurol, 2006, 13:1186-202,三、精神癥狀,胃腸道功能障礙排尿障礙直立性低血壓出汗異常性功能障礙,四、自主神經(jīng)功能障礙,發(fā)生機(jī)制中樞機(jī)制——迷走神經(jīng)背核、疑核等自主神經(jīng)核團(tuán)損傷外周

24、機(jī)制——副交感膽堿能神經(jīng)功能障礙：口干、便秘、尿潴留、性功能障礙——交感腎上腺素能功能障礙：直立性低血壓——交感膽堿能功能障礙：出汗減少,四、自主神經(jīng)功能障礙,便秘發(fā)生率：約70%臨床特點(diǎn)——可能發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀之前——對(duì)多巴胺能藥物反應(yīng)差治療——停用抗膽堿藥物——非藥物治療：增加飲水、高纖維食物、增加活動(dòng)——使用軟便劑、緩瀉藥、乳果糖等——加用多潘立酮,四、自主神經(jīng)功能障礙,吞咽困難和流涎吞咽困難——一般發(fā)生

25、在疾病晚期——可導(dǎo)致窒息和誤吸——處理：軟食、流質(zhì)飲食，必要時(shí)胃造瘺手術(shù)流涎——主要原因?yàn)橥萄蕼p少——可使用抗膽堿能藥物，如甘羅溴銨,四、自主神經(jīng)功能障礙,排尿異常發(fā)生率：27%-39%逼尿肌活性增高：尿頻、尿急、夜尿處理：——睡前避免飲用咖啡、限制睡前水分?jǐn)z入——加用外周抗膽堿藥：奧昔布寧、托特羅定——加用鼻內(nèi)去氨基精加壓素噴霧劑逼尿肌活性降低：小便起始困難、膀胱排空障礙、漏尿癥處理：α受體阻滯劑，如特拉唑嗪

26、，睡前服,四、自主神經(jīng)功能障礙,四、自主神經(jīng)功能障礙,Winge K, et al. Mov Disord, 2006, 21(6):737-45.,排尿異常的處理流程,,體位性低血壓發(fā)生率：約50%非藥物治療——避免加重因素：飽餐、飲酒、高溫、藥物（包括左旋多巴和DR激動(dòng)劑 ）——增加鈉鹽攝入——抬高床頭10-30度——穿彈力絲襪——僅餐后血壓降低者，應(yīng)鼓勵(lì)少食多餐,四、自主神經(jīng)功能障礙,體位性低血壓藥物治療——米多

27、君（管通）：興奮外周α腎上腺素受體，起始劑量2.5 mg/日（EFNS指南A級(jí)推薦）——氟氫可的松，增加水鈉潴留，起始劑量0.1 mg/日——監(jiān)測(cè)血壓，防止出現(xiàn)臥位高血壓,四、自主神經(jīng)功能障礙,出汗異常臨床表現(xiàn)：大部分為多汗，少數(shù)為少汗發(fā)病機(jī)制：可能與下丘腦損傷有關(guān)癥狀特點(diǎn)——癥狀波動(dòng)的患者更易出現(xiàn)——大部分發(fā)生在“關(guān)”期，少部分發(fā)生在“開”期治療——減少癥狀波動(dòng)——加用抗膽堿能藥物,四、自主神經(jīng)功能障礙,性功能障礙

28、大多數(shù)表現(xiàn)為性功能減退——加用昔多芬（偉哥）（ EFNS指南A級(jí)推薦）——加用多巴胺受體激動(dòng)劑：阿普嗎啡和培高力特少數(shù)為性功能亢進(jìn)——停用多巴胺受體激動(dòng)劑——癥狀嚴(yán)重者可加用抗精神病藥物,四、自主神經(jīng)功能障礙,美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)2010公布——關(guān)于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀治療指南,白天過度嗜睡——使用莫達(dá)非尼治療PD患者EDS的主觀癥狀（A級(jí)推薦）——尚無足夠證據(jù)支持或否定患者從事某些睡眠會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)的活動(dòng)（如開車）時(shí)采用莫達(dá)非尼治療

29、能否提高安全性（U級(jí)推薦）——服用莫達(dá)芬尼可能改善患者對(duì)睡眠的主觀感覺，但對(duì)客觀睡眠指標(biāo)并無改善作用,Neurology 2010；74；924-931,美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)2010公布——關(guān)于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀治療指南,勃起功能障礙 ——使用枸櫞酸西地那非（偉哥）治療PD 患者的勃起功能障礙（C級(jí)推薦）便秘——可以考慮使用等滲性聚乙二醇治療PD患者的便秘（C級(jí)推薦）——尚無足夠證據(jù)支持或否定使用肉毒桿菌毒素治療PD患者伴發(fā)的便

30、秘（U級(jí)推薦）,Neurology 2010；74；924-931,體位性低血壓——尚無足夠證據(jù)支持或否定PD患者體位性低血壓的治療方案（U級(jí)推薦）尿失禁——尚無足夠證據(jù)支持或否定PD 患者尿失禁的治療方案（U級(jí)推薦）失眠——尚無足夠證據(jù)支持或否定左旋多巴對(duì)不受運(yùn)動(dòng)癥狀影響的客觀睡眠指標(biāo)的作用（U級(jí)推薦）——尚無足夠證據(jù)支持或否定褪黑素對(duì)睡眠質(zhì)量的作用（U級(jí)推薦）,美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)2010公布——關(guān)于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀治療指南,

31、Neurology 2010；74；924-931,睡眠中周期性肢體活動(dòng)（PLMS）——應(yīng)考慮使用左旋多巴/卡比多巴（息寧）治療PLMS（B級(jí)推薦）——尚無足夠證據(jù)支持或否定非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)RLS和PLMS的療效（U級(jí)推薦）疲勞——可以考慮使用哌醋甲酯治療PD患者伴發(fā)的疲勞癥狀（C級(jí)推薦）,美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)2010公布——關(guān)于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀治療指南,Neurology 2010；74；924-931,REM睡眠期行為障