抗心功能不全藥物

1、25章-抗慢性心功能不全藥 Treatment of chronic or congestive heart failure,,慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）,各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對(duì)/相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時(shí)它又是一種超負(fù)荷心臟病, 心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。,CH

2、F藥物治療的演變,心臟模式（洋地黃，20世紀(jì)20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心+利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （?受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代） 現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量,心 肌 病 變,心臟前、后負(fù)荷↑,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,,（擴(kuò)血管藥）,（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）,(ACEI，A

3、T1拮抗藥),（β受體阻斷藥）,(ACEI),（正性肌力藥物）,CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié),治療CHF藥物的分類,強(qiáng)心苷類 地高辛等利尿藥與血管擴(kuò)張藥 噻嗪類、硝普鈉等血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利等?受體阻斷藥 卡維地洛等其他治療CHF藥 磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng) 鈣增敏劑：匹莫苯 鈣通道阻滯藥：氨氯地平 ?受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺,強(qiáng)心苷類 cardiac glyco

4、sides,來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,,甾核Steroid,不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactone ring,三分子洋地黃毒糖 tri-digitoxose (↑苷元的作用強(qiáng)度和時(shí)間）,Chemical structure of Digoxin,,苷元

5、aglycone(正性肌力),（C3 、C14) –OH；C17具β構(gòu)型。否則苷元失去強(qiáng)心作用。,【Effect and Mechanisms】對(duì)心臟的作用對(duì)心肌收縮力作用對(duì)心率影響對(duì)心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對(duì)ECG影響對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對(duì)血管及腎臟的作用,地高辛（digoxin）,① Positive inotropic action: 心肌收縮敏捷而有力表現(xiàn)：（1）等張收縮：↑心肌縮短速度，使收縮期↓，舒

6、張期↑ 。（2）等長(zhǎng)收縮：↑心肌收縮最大張力， ↑張力上升速度（3）↑CHF心臟作功效率，心室功能曲線上升，左移，射血分?jǐn)?shù)↑。特點(diǎn)：（1）直接↑心肌收縮性；（2）對(duì)正常及CHF心臟均有作用；（3）↑CHF心臟CO，不↑正常心臟CO。,1.對(duì)心臟的作用,心室功能曲線,,,,強(qiáng)心苷 ↓ ↓Na+, K+ ATPase ↓ Na+, K+ 交換↓Cell內(nèi)N

7、a+短暫↑ C內(nèi)Na+ 超負(fù)荷， 失K+ ↓ ↓ ↓ 影響Na+ - Ca2+ 交換機(jī)制 Ca2+超負(fù)荷 異位節(jié)律點(diǎn)↓ ↓ 自律性↑ Na+ 外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 遲后去極 Na+ 內(nèi)流↓，Ca2+外流↓

8、 ↓ C內(nèi)[ Ca2+] i ↑ 心律失常 ↓ 正性肌力,,,,治療量,中毒量,,強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制,,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,1.對(duì)心臟的作用,② Negative chronotropic action：特點(diǎn)：只減慢CHF心臟竇

9、性頻率機(jī)制：治療量 CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走和結(jié)狀N節(jié)及SAN對(duì)ACh敏感性。大量 直接抑制竇房結(jié)意義：負(fù)性頻率→心動(dòng)周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌獲充分休息→心功能改善。,1.對(duì)心臟的作用,③↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧 （1）對(duì)CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑; （2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓; （3）負(fù)性

10、頻率→耗氧量↓ →總耗氧量↓；,④對(duì)心肌電生理特性的影響↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP 機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負(fù)）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓（地高辛中毒時(shí)室性心動(dòng)過速或室顫的機(jī)制）,1.對(duì)心臟的作用,,與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān),地高辛,,地高辛對(duì)心肌電生理的作用,⑤地高辛對(duì)心電圖的影響,治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP

11、 2相縮短有關(guān)。P-R間期延長(zhǎng)，說明房室傳導(dǎo)↓Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長(zhǎng)，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常,2.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用,對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性； 長(zhǎng)期應(yīng)用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預(yù)后中毒量：增強(qiáng)交感活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用Digoxin 可抑制RAS；強(qiáng)心苷促進(jìn)ANP分泌

12、，恢復(fù)ANP受體敏感性而對(duì)抗RAS，產(chǎn)生利尿作用,3.對(duì)血管及腎臟的作用,血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時(shí)，強(qiáng)心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應(yīng)→局部血流↑腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對(duì)Na+再吸收↑→直接利尿。,【臨床應(yīng)用】,一、治療CHF：各型藥理學(xué)基礎(chǔ)：（1）加強(qiáng)心肌收縮性，增加CO①CO↑→緩解CHF時(shí)A供血不足癥狀②CO↑→腎血流↑→尿量

13、↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能,強(qiáng)心苷,強(qiáng)心苷對(duì)不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好 3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動(dòng)期，效差5.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖

14、瓣狹窄，心包積液） 幾乎無(wú)效。,【臨床應(yīng)用】,強(qiáng)心苷,二、心律失常： 1.心房纖顫：350-600次/分（f波） 強(qiáng)心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)↑→心室率↓ 2.心房撲動(dòng)：240-430次/分（F波） 強(qiáng)心苷→↓心房ERP→撲動(dòng)變顫動(dòng)→心室率↓； 3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：（現(xiàn)已少用),強(qiáng)心苷,【臨床應(yīng)用】,房撲,不良反應(yīng)與注意事項(xiàng),胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠

15、；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)?。?！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律 (33%) ,室性心動(dòng)過速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動(dòng)過緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。,〔中毒救治〕停藥?。?①補(bǔ)鉀： 快速型心律失常。與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，減少?gòu)?qiáng)心苷與酶結(jié)合； ②苯妥英鈉： 強(qiáng)心苷引起的室性心動(dòng)過速。使與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復(fù)

16、酶活性； /抑制遲后除極 ③利多卡因： 室性心動(dòng)過速和室顫； ④阿托品： 房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩； ⑤地高辛抗體Fab片段： 極嚴(yán)重中毒。,1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測(cè)） 2.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥； 3.注意藥物相互作用： 奎尼?。?0%患者血藥濃度提高一倍—合用時(shí)減少地高辛用量 30-50%。 排鉀利尿藥：低血鉀

17、— 加重毒性，注意補(bǔ)鉀； 鈣阻滯劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%； 肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓。,【中毒預(yù)防措施】,給藥方法,經(jīng)典給藥法：較少采用每日維持量法：目前傾向于小劑量化，一般采用無(wú)負(fù)荷量(no-loading dose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css。,利尿藥(Diuretics),1. Effects

18、on CHF ①↓血容量? ↓前負(fù)荷 ②血管擴(kuò)張? ↓后負(fù)荷 （促鈉，↓血管 內(nèi)Ca2+）2. Clinical uses：輕度CHF：噻嗪類 急性或嚴(yán)重CHF：呋塞米 /螺內(nèi)酯,血管擴(kuò)張藥,特點(diǎn)：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長(zhǎng)期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；

19、（3）主要用于對(duì)正性肌力藥物，利尿藥無(wú)效的頑固性心衰病人。,血管擴(kuò)張藥,【抗CHF機(jī)制】擴(kuò)張V→回心血量↓→心臟前負(fù)荷↓→肺楔壓↓ 、左室舒張末壓↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴(kuò)張小A→外周阻力↓→后負(fù)荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要擴(kuò)V。肼屈嗪：主要擴(kuò)A。 硝普鈉：擴(kuò)A、V。哌唑嗪：擴(kuò)A、V。,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥卡托普利(captopril)、依那普

20、利(enalapril)等,[抗CHF的作用機(jī)制]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復(fù)下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基改善血流動(dòng)力學(xué)：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu),效應(yīng),AT1受體,ACE,Ang原,AngⅠ,Ang Ⅱ,,腎素,,糜酶,,,,醛固酮,促生長(zhǎng)促心肌肥厚,,,AC

21、EI,,醛固酮受體,,,螺內(nèi)酯,—,,AT1受體拮抗藥,—,—,緩激肽,失活肽,NO,PGI2,,,,,ACE,—,RAS,激肽系統(tǒng),作用于RAS系統(tǒng)藥物主要作用,抗血管增殖,抗生長(zhǎng),ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增生的調(diào)控。1、ACEI? AngII? ? 細(xì)胞內(nèi)DNA，RNA含 量 ? ?蛋白質(zhì)合成??促生長(zhǎng)作用?2、ACEI? AngII? ?原癌基因c-fo

22、s,c-myc, c-jun表達(dá)? ?細(xì)胞生長(zhǎng)增殖?,AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點(diǎn),不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,?-Blocker,【Effect

23、and Mechanism】①拮抗CHF時(shí)過高的交感神經(jīng)活性 （HR?、心肌收縮力?、腎素分泌? 、 ? RAS）②上調(diào)?受體，抗心律失常③ carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長(zhǎng)及抗氧自由基等作用，長(zhǎng)期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率?？蛇x用的?受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）,Clinical Uses:以NYHA心功能分類Ⅱ-Ⅲ級(jí)的患者

24、為對(duì)象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為合適用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。注意：應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。 不能突停。,?-Blocker,其他抗CHF藥物,磷酸二酯酶抑制藥 抑制磷酸二酯Ⅲ (PDE Ⅲ) → cAMP↑→正性肌力和擴(kuò)血管→外周阻力↓→心輸出量↑。用于心衰短時(shí)間的支持療法，尤

25、其對(duì)強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)差者。長(zhǎng)期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時(shí)間。氨立農(nóng)(amrinone) 、米力農(nóng)(milrinone),鈣通道阻滯藥（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療長(zhǎng)效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時(shí)不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，該藥還有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。,鈣增敏劑,增加肌鈣蛋白C對(duì)鈣離子敏感

26、性，增加收縮力但不增加能量消耗，但具舒張延緩和提高舒張期張力副作用。多數(shù)還兼具PDEⅢ抑制作用常用藥：匹莫苯、硫馬唑、噻唑嗪酮β受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺、異波帕胺,心力衰竭治療建議概要（2002） 不同心功能分級(jí)心力衰竭患者的治療NYHA心功能Ⅰ級(jí)：控制危險(xiǎn)因素；ACE抑制劑。NYHA心功能Ⅱ級(jí)：ACE抑制劑；利尿劑；β-受體阻滯劑；地高辛用或不用。NYHA心功能Ⅲ級(jí)：ACE抑制劑；利尿劑；β-受體阻滯劑；地高辛。