疾病病因研究的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)

1、1,疾病病因研究的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià),《臨床醫(yī)學(xué)研究方法》第八章,臨床流行病學(xué)教研室,2,第一節(jié) 病因研究概述,疾病因果關(guān)系（causality）研究400年有余，臨床開始面臨這個(gè)問題近200年。 病因研究與疾病診斷有關(guān)，還直接關(guān)系到疾病的治療和預(yù)防，屬于因果性研究。 病因或防治效果推斷實(shí)際是分析或?qū)嶒?yàn)性研究的指導(dǎo)框架和評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，對(duì)形成因果思維方式和理解因果性研究結(jié)果是至關(guān)重要的，它不僅指導(dǎo)預(yù)防

2、醫(yī)學(xué)實(shí)踐，也指導(dǎo)臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐。,3,一、疾病病因概念的發(fā)展史 1．鬼神學(xué)說時(shí)期 2．特異病因?qū)W說時(shí)期二、現(xiàn)代病因模型 1. 病因三角模型 2. 輪狀模型 3. 疾病因素模型 4. 病因網(wǎng)絡(luò)模型 ……,理 化 環(huán)境,,,,,,,,鬼神、上帝,祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“五行學(xué)說”,樸素唯物主義階段,Hippocratic：Airs. Waters. Places,沼澤湖泊

3、 夏：發(fā)熱 腹瀉 脾大；冬：生痰 喉嘶啞,注意到環(huán)境對(duì)疾病發(fā)生的影響,生物學(xué)病因萌芽階段,Koch氏病因假說： （特異病因?qū)W說）,病原微生物,1）患者體內(nèi)都有致病病原體存在；2）從患者體內(nèi)可分離、培養(yǎng)、純化；3）用該病原體接種易感動(dòng)物能復(fù)制出該病原體；4）從復(fù)制出的還能分離出該病原體。,突出單一病因，但有因未必有果！,進(jìn)一步認(rèn)識(shí)疾病發(fā)生的條件：傳播途徑和宿主的抗病能力；適用于傳染病病因解釋,三者等同，無法解釋慢性病!,多因素

4、病因?qū)W說適用于傳染病及非傳染病病因的解釋主軸為宿主（人），其核心為遺傳。,多因素，如：輪狀模型,三角模型,環(huán)境（environment）,G,迷信階段,求神、拜佛、祈禱,病原體（Etiological agent）,宿主（host）,人,生 物 環(huán) 境,社會(huì)環(huán)境,圖8-1 疾病病因概念的發(fā)展,,,5,境環(huán)化理,生物環(huán)境,社會(huì)環(huán)境,輪狀模型 適合解釋傳染病及非傳染病的病因。

5、,傳染病，如：結(jié)核病、乙肝（1）病原體：致病菌或病毒（2）宿主因素：免疫、遺傳因素等。（3）環(huán)境因素：經(jīng)濟(jì)水平、居住條件、 生活習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)水平等。 非傳染病，如：心腦血管病、癌癥、 糖尿病、精神心理疾病等。,主軸為：宿主（人）核心為：遺傳,6,遺傳如：,遺傳：糖尿病、 惡性腫瘤、

6、 精神病等。,高血壓，小孩45％患高血壓；,血壓正常，孩子患高血壓只占3.5%,7,著急生氣心跳加快、血壓高、臉通紅、直哆嗦；,著急生氣卻什么病也不得。,遇到壓力精神分裂了；,著急生氣患了癌癥；,著急生氣患了糖尿病；,著急生氣胃疼，胃穿孔，胃出血；,8,疾病因素模型,,,醫(yī)學(xué)生物學(xué)因素,社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素,環(huán)境因素,生物學(xué)因素,心理行為因素,衛(wèi)生保健因素,疾病,,,,,,,,,,外圍的遠(yuǎn)因,致病的近因,圖8-2 疾病病因因素模型,9

7、,如：冠心病的致病因素：吸煙、高血脂、高血壓、A型性格、年齡、遺傳因素、伴隨疾病等。1、2、8,多因素，各種因素互相交錯(cuò)，又各有其前因后果。,關(guān)鍵因素,病因網(wǎng)絡(luò)模型 webs of causation,10,有因,一因,多因,因因相加,因因相聯(lián),因果相聯(lián),無因,,,,,,,,必?zé)o果,未必有果,多果,一果,一果,一果,一果,吸煙＋石棉,創(chuàng)傷→感染,重感冒 →結(jié)核 ? 鏈霉素→ 耳聾,病因鏈學(xué)說（chains of causa

8、tion）,11,*三、病因（Causation of disease）概念,Lilienfeld AM. 提出： 那些能使人們發(fā)病的概率增加的因子就可以認(rèn)為有病因關(guān)系存在；當(dāng)其中一個(gè)或多個(gè)不存在時(shí)，疾病頻率就下降。 凡影響疾病發(fā)生概率增加的一切因素均可看作是病因。,Lilienfeld AM. （1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué) 流行病學(xué)教授,12,? 致病因素（et

9、iological factor）： 病因假設(shè)被證明與疾病發(fā)生確有因果 關(guān)系時(shí)，該因素即為致病因素。,? 直接病因（必要病因 necessary cause） 起主導(dǎo)作用的致病因素（特異性）。 ? 間接病因（充分病因 sufficient cause） 促成發(fā)病的某些因素。,*,13,四、臨床病因研究的基本過程,病例對(duì)

10、照研究,隊(duì)列研究,臨床資料病理資料等,形成假設(shè),分析性研究（檢驗(yàn)假設(shè)）,試驗(yàn)性研究（臨床干預(yù)）,病因推斷,描述性研究（查明分布）,,橫斷面研究,,縱向研究,疾病監(jiān)測(cè),圖8-3 病因研究的步驟及其相互關(guān)系,14,第二節(jié) 危險(xiǎn)因素的分類,1. 環(huán)境危險(xiǎn)因素2. 個(gè)人行為危險(xiǎn)因素3. 衛(wèi)生服務(wù)因素4. 人類生物學(xué)因素,自然環(huán)境社會(huì)環(huán)境,化學(xué)因素物理因素,,一、危險(xiǎn)因素（risk factor）定義

11、 那些受其暴露后患病危險(xiǎn)性增加的因素。,一般特征免疫狀態(tài)遺傳因素精神心理狀態(tài),,二、危險(xiǎn)因素分類,,15,（1）不良的嗜好： 吸煙、酗酒;（2）不良的飲食習(xí)慣：進(jìn)食速度快、暴飲暴食、 高鹽飲食、硬、燙食、甜食、不吃早餐等;（3）不良的文體活動(dòng)習(xí)慣：無氧鍛煉、賭博、 長(zhǎng)時(shí)間看電視等;（4）不健康的性行為;（5）營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)不合理：少食蔬菜和水果等;（6）不良醫(yī)療習(xí)慣：濫用藥物、

12、不及時(shí)求醫(yī)、 不遵從醫(yī)囑、亂投醫(yī)、不良衛(wèi)生習(xí)慣等; （7）不良心理因素：緊張、恐懼、焦慮、孤獨(dú)、 生悶氣、壓抑、絕望及與周圍人不和睦等;（8）不遵守法律：行、受賄；不遵守交通規(guī)則等。,16,三、危險(xiǎn)因素研究的重要意義 病因不明時(shí)，可從危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果中 得到啟發(fā)，在實(shí)踐中促進(jìn)疾病防治。 如：1941年澳大利亞眼科醫(yī)師Gregg發(fā)現(xiàn)新生兒 先天白

13、內(nèi)障病例突然增多，并發(fā)現(xiàn)患兒常伴有先天性 心臟病和低體重等，病死率高。他認(rèn)為出生時(shí)已患有 白內(nèi)障可能與母親妊娠期受到某種致病因子作用有關(guān)， 是致病因子妨礙了胎兒晶體細(xì)胞發(fā)育所致，經(jīng)過細(xì)致 調(diào)查，發(fā)現(xiàn)母親妊娠期間患風(fēng)疹是嬰兒先天性白內(nèi)障 之因，妊娠初 3 個(gè)月內(nèi)患風(fēng)疹導(dǎo)致胎兒先天性白內(nèi)障 危險(xiǎn)性比其后感染者更大。,17,又如：上世紀(jì)60年代末到70年代期間，許多青年人因牙冠顏色褐黃或有牙冠形態(tài)缺欠就醫(yī)

14、，追溯患者出生時(shí)期均在60年代到70年代初，此間四環(huán)素糖漿曾被廣泛用于治療小兒的各種感染性疾病，而這一時(shí)期恰是恒牙發(fā)育期，四環(huán)素進(jìn)入牙組織中使牙冠著色，即四環(huán)素著色牙。 從70年代中期禁用四環(huán)素后，四環(huán)素牙發(fā)病明顯減少或消失。 對(duì)于多種惡性腫瘤及冠心病等也有類似例子。即在疾病危險(xiǎn)因素探討早期階段，及早借用某些初步成果，積極應(yīng)用都會(huì)獲得可喜的預(yù)防效果。,18,一、統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián) 

15、 統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)不等同于因果關(guān)聯(lián)，病因 E 與 疾病 D 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)是否排除了機(jī)遇的干擾？ 確定因果關(guān)聯(lián)，還須排除偏倚干擾及確定 暴露 E 與疾病 D 的時(shí)間先后關(guān)系。之后若還有 統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)或統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)雖有改變但仍存在， 說明存在真實(shí)的關(guān)聯(lián)，可用因果判定標(biāo)準(zhǔn)綜合 評(píng)價(jià)，得出包括判斷有無因果關(guān)系或存在因果 關(guān)系可能性的結(jié)論。,第三節(jié) 統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián),19,二、因果關(guān)聯(lián) 1.

16、指根據(jù)概率論觀，因果關(guān)系就是有 時(shí)間先后相關(guān)關(guān)系，即病因（暴露 條件）與疾病或防治措施與特定的 效應(yīng)呈相關(guān)。 2. 除外人為關(guān)聯(lián)（1）虛假關(guān)聯(lián)（spurious association）（2）間接關(guān)聯(lián)（indirect association）,20,不滿意,滿 意,因果關(guān)聯(lián),,,,,,,統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),可疑因素與疾病無關(guān)聯(lián),缺乏,存在,偏倚,人為聯(lián)系,虛假聯(lián)系,病

17、因評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),非因果關(guān)聯(lián),存在,不存在,間接聯(lián)系,,,P＞0.05,P＜0.05,偶然關(guān)聯(lián)（隨機(jī)誤差）,圖8-4 因果關(guān)聯(lián)分類及推斷,,關(guān)聯(lián),,21,（1）除外虛假聯(lián)系,,（2）除外間接聯(lián)系,性亂（C）,HIV（A）,吸毒 （B）,,,防治措施與效應(yīng)的因果關(guān)聯(lián)同病因類似，但一般而言，時(shí)間先后關(guān)系比較明確，存在偏倚比較少。,吸煙（A）,飲酒（C）,,22,三、因果推斷的邏輯方法（自學(xué)） 1. 假設(shè)演繹法 2

18、. Mill準(zhǔn)則 3. 因果性實(shí)驗(yàn)中的對(duì)照法則,23,（1）假設(shè)演繹法的推理過程 其推理形式為： 1）因?yàn)榧僭O(shè)H，所以推出證據(jù)E（演繹推理）; 2）因?yàn)楂@得證據(jù)E，所以反推假設(shè)H（歸納推理）。,1. 假設(shè)演繹法  假設(shè)是在為數(shù)不多的經(jīng)驗(yàn)及已有理論基礎(chǔ)上，通過邏輯推理或創(chuàng)造性想象形成。,24,（2）假設(shè)演繹法的應(yīng)用

19、 如：假設(shè)H：乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染 導(dǎo)致原發(fā)性肝癌（PHC）； 根據(jù)該假設(shè)H，加上相關(guān)背景知識(shí)為前提，可 演繹推出若干具體經(jīng)驗(yàn)證據(jù)： E1（肝癌病例的HBV感染率高于對(duì)照）， E2（HBV感染隊(duì)列肝癌發(fā)生率高于對(duì)照）， E3（控制HBV感染后，肝癌的發(fā)生率下降）。 若證據(jù)E1，E2，E3 成立，則假設(shè)H亦獲得相應(yīng) 強(qiáng)度的歸納支持。,

20、25,2. Mill準(zhǔn)則 Mill提出科學(xué)實(shí)驗(yàn)四法，后人將 同異并用法單列，即科學(xué)實(shí)驗(yàn)五法：（1）求同法（2）求異法（3）同異并用法（4）共變法（5）剩余法 還有：類比法。,26,3. 因果性實(shí)驗(yàn)中的對(duì)照法則（自學(xué)）（1）設(shè)立對(duì)照的必要性（2）保證對(duì)照的有效性,27,1. 因果推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展（1）Henle-Koch原理（4條） ——1882年，第一

21、個(gè)里程碑，適用于傳染病；（2）美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)（5條） ——1964年，第二個(gè)里程碑，適用于傳染病 和慢性非傳染病。（3）1965年Hill在此基礎(chǔ)上提出更精細(xì)化8條標(biāo)準(zhǔn)； 1980年蘇德隆病因推導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)8條； 1994年小 Lilien feld等形成7條推斷標(biāo)準(zhǔn)。,四、常用的因果推斷標(biāo)準(zhǔn),28,,,,,（1）關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序,（效應(yīng)期）,C,B,A,,！

22、因在先果在后：非甾體抗炎藥→消化道潰瘍 和上消化道出血 ！慢性病可疑因素暴露時(shí)間：石棉→肺癌。,時(shí) 間 順 序,2. 臨床常用因果推斷標(biāo)準(zhǔn),29,（2）關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度,隨機(jī)對(duì)照與隊(duì)列研究中某因素與某病之間的聯(lián)系強(qiáng)度常以RR值表示。 RR 值越大→聯(lián)系強(qiáng)度越大，因果關(guān)系的可能性越大。 RR＞5時(shí)， RR 95％CI下限

23、＞1 時(shí),30,某因素與某病或結(jié)局的聯(lián)系在不同時(shí)間、地區(qū)、人群，由不同的研究者或不同的方法進(jìn)行研究，其結(jié)果一致。,（3）關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性,例：十二指腸潰瘍與幽門螺桿菌感染的 關(guān)系，不同的國(guó)家，不同研究方法， 結(jié)果一致。,,31,1）符合疾病自然史和生物學(xué)原理。如： 高血脂癥與冠心?。?病理證據(jù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)2）支持因果關(guān)系的把握度

24、 化學(xué)物質(zhì)→癌3）局限：當(dāng)時(shí)科技發(fā)展水平 評(píng)價(jià)者知識(shí)背景與能力,（4）關(guān)聯(lián)的合理性,32,實(shí)驗(yàn)性研究 因果論證強(qiáng)度隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)多組時(shí)間序列試驗(yàn)非等同對(duì)照（個(gè)體分配）試驗(yàn)非等同對(duì)照（群組分配）試驗(yàn)單組時(shí)間序列試驗(yàn)無對(duì)照前后比較試驗(yàn),（5）研究設(shè)計(jì)類型的因果論證強(qiáng)度,弱,中,強(qiáng),,,,表8-1

25、 研究設(shè)計(jì)與因果論證強(qiáng)度（1）,,,33,觀察性研究 因果論證強(qiáng)度前瞻隊(duì)列研究歷史隊(duì)列研究隊(duì)列巢式病例對(duì)照研究病例對(duì)照研究（用新病例）橫斷面研究生態(tài)學(xué)研究系列病例分析報(bào)告（無對(duì)照）,,,,強(qiáng),表8-1 研究設(shè)計(jì)與因果論證強(qiáng)度（2）,,,,弱,中,34,病因判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用舉例： 幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍,1. 時(shí)間順序證據(jù)

26、 324 例幽門螺桿菌感染者10年中11％ 發(fā)生十二指腸潰瘍，而 133例非感染者僅有 0.8％發(fā)生十二指腸潰瘍。感染在前發(fā)病在后。2. 關(guān)聯(lián)強(qiáng)度證據(jù) 90％～100％該病患者存在幽門螺桿菌 感染，OR > 10 ；幽門螺桿菌感染者11％在 10年中發(fā)生該病，RR>10。,35,3. 可重復(fù)性證據(jù)4. 合理性證據(jù)

27、 幽門螺桿菌結(jié)合部位在胃竇細(xì)胞，它 可隨胃竇細(xì)胞進(jìn)入十二指腸引起炎癥削弱 粘膜，使其易于遭受酸的是損傷。 據(jù)此，可判定幽門螺桿菌感染與十二 指腸潰瘍有因果關(guān)系。,36,對(duì)于特定的研究設(shè)計(jì)類型，如果還存在研究者造成的其他具體設(shè)計(jì)缺陷，因果論證強(qiáng)度還要受到削弱。 無論如何復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)分析方法，也不能挽救一個(gè) 設(shè)計(jì)差的研究。,37,第四節(jié) 病因研究的主要方法,

28、2. 橫斷面研究,1. 病例報(bào)告或 病例組研究,1. 病例對(duì)照研究,2. 隊(duì)列研究,1. 特異性干預(yù)試驗(yàn),2. 非特異性干預(yù)試驗(yàn),3. 生態(tài)學(xué)研究,觀察性研究,分析性,描述性,干預(yù)性研究,基礎(chǔ)理論性研究,,,,,38,一、描述性研究 1．個(gè)案或病例分析報(bào)告 1979年美國(guó)威斯康星州公共衛(wèi)生署接到中毒性 休克綜合癥病例報(bào)告：3 位女性突然發(fā)熱，嘔吐、 腹瀉、低血壓、彌散性出疹、脫發(fā)、多發(fā)器官損害；

29、 1980年該州又有12例病例報(bào)告； 1980年美國(guó)CDC共接到50例該病報(bào)道。 上述病例分析發(fā)現(xiàn)：多為 ，多發(fā)生于月經(jīng)期，考慮是否與月經(jīng)期使用衛(wèi)生棉條有關(guān)？ 大部分患者身上分離出金黃色葡萄球菌，初步 提出中毒性休克綜合癥可能由一個(gè)新的葡萄球菌 表皮毒素引發(fā)。,39,2．橫斷面調(diào)查研究 （cross sectional study）（1）橫斷面調(diào)查目的

30、 了解某疾病的發(fā)生和有關(guān)暴露因素的關(guān)系， 為進(jìn)一步弄清病因或干預(yù)提供依據(jù)。 應(yīng)規(guī)范調(diào)查設(shè)計(jì)、對(duì)象的選擇、調(diào)查因素 或暴露因素及其指標(biāo)的確定及資料收集和結(jié)果 分析等，以保證結(jié)論較為真實(shí)。,40,（2）舉例 研究鼻咽癌，調(diào)查對(duì)象是112例鼻咽癌患者， 調(diào)查的目的是弄清EB病毒是否與鼻咽癌有關(guān)， 同時(shí)比較不同臨床分期患者血清中EB病毒DNA

31、 水平，結(jié)果鼻咽癌患者血漿EB病毒DNA的陽性率 為74.11%，隨著鼻咽癌患者臨床分期的增加， 血漿中EB病毒陽性程度亦增加。,,41,二、分析性研究 1．病例對(duì)照研究（case-control study） 如：妊高征與超重的關(guān)系的成組病例對(duì)照研究,對(duì)照組,170,85,85,合計(jì),111,66,45,陰性,59,19,40,陽性,合計(jì),病例組,孕婦超重,病例組85例中有40

32、例孕婦超重；對(duì)照組85例中19例孕婦超重。OR＝3.08（95％CI：1.58-5.98 ）,表8-2 孕婦超重與妊高征的病例對(duì)照研究資料,42,2．隊(duì)列研究（cohort study） 如：Philip E. Castle等進(jìn)行了有關(guān)HPV感染 與宮頸癌的前瞻性隊(duì)列研究。,結(jié)果表明：HPV感染與宮頸癌的發(fā)生存在因果關(guān)系，相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為2.7（95%CI：1.4-5.5） 。,表8-3 HPV感染

33、與宮頸癌關(guān)系的研究,376,346,30,合計(jì),242,230,12,陰性,134,116,18,陽性,合 計(jì),非病例組,病例組,HPV,,,,,43,三、干預(yù)性研究 1．特異性干預(yù)試驗(yàn) 當(dāng)病因?qū)W研究肯定了特異性致病因素時(shí)，則采取特異性干預(yù)措施進(jìn)行防治。 如：肝炎疫苗預(yù)防肝炎的干預(yù)性試驗(yàn)； 卡介苗預(yù)防結(jié)核病的干預(yù)等。 又如：禁止生產(chǎn)、銷售反應(yīng)停，

34、孕婦停用反應(yīng)停 的干預(yù)，使胎兒海豹肢畸形發(fā)生銳減，均 屬于特異性干預(yù)試驗(yàn)。,44,2．非特異性干預(yù)試驗(yàn) 對(duì)多病因所致疾病，可采取有針對(duì)性的 非特異性干預(yù)措施以降低或消除危險(xiǎn)因素。 如：預(yù)防與控制高血壓、高脂血癥發(fā)生率等。 （1）改善營(yíng)養(yǎng)攝入 限鹽、控制攝入過多飽和

35、脂肪酸等； （2）消除不良生活習(xí)慣 如：戒煙等；霍亂、傷寒的預(yù)防，除應(yīng)用相應(yīng)的 菌（疫）苗對(duì)易感人群接種外，改善環(huán)境衛(wèi)生， 加強(qiáng)水源管理與飲水消毒、切斷其傳播途徑等， 也非常重要。,45,四、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究 分子流行病學(xué)的興起促進(jìn)了流行病學(xué)的 宏觀研究與微觀基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究相結(jié)合。 如

36、：為了探討食管癌的病因，結(jié)合宏觀研究 作了有關(guān)人體的Rb、 P53、Apc、Mcc等抑癌基因； H－ras、ECFr—myc等原癌基因突變；DNA單鏈 斷裂、程序外DNA合成（UDS）、姊妹 染色體交換（SCE）等研究。,46,又如：Bosch和Manos 等通過收集來自22個(gè)國(guó)家的1008份宮頸癌活檢標(biāo)本，用PCR試驗(yàn)檢測(cè)HPV基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)93%腫瘤中都可檢測(cè)到HPVDNA，且各國(guó)間無顯著差異。

37、 林泉求等應(yīng)用PCR試驗(yàn)檢測(cè)HPV病毒基因，結(jié)合病例對(duì)照研究方法探討HPV感染與宮頸癌的關(guān)系，同時(shí)，研究人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染對(duì)HPV致癌作用的影響。,47,結(jié)果表明：兩種病毒同時(shí)感染能明顯增加致癌作用。通過分子流行病學(xué)研究證實(shí)了HPV16基因組以整合狀態(tài)存在于宮頸癌細(xì)胞中，病毒的基因組與宿主的細(xì)胞基因整合后引起了細(xì)胞發(fā)生癌變。 通過上述一系列的研究，可以證實(shí)HPV是宮頸癌的一個(gè)病因。,48,