腦卒中與膽固醇上海汪昕

1、腦卒中與膽固醇,復旦大學附屬中山醫(yī)院 汪 昕,主要內容,膽固醇與腦卒中的關系他汀類藥物預防腦卒中的臨床試驗他汀類藥物治療腦卒中的可能機制他汀類藥物治療腦卒中的顧慮,腦卒中與膽固醇的關系,觀察性研究 臨床試驗,總膽固醇,*對研究、年齡、性別、 DBP、CAD 和 種族,校正的卒中發(fā)生率*,mmol/L,,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,,175,200,225,250,mg/dL,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.2,1.0,0.8,前瞻性觀察研究45 個前瞻性隊列研究共包括 450,000個體平均隨訪16年13,397 次卒中事件,觀察性研究－膽固醇水平與卒中的風險,,Adapted from Prospective Studies Collaboration. Lancet. 1995;346:1647-1653.,觀察性研究－膽固醇水平與不同類型卒中的風險,Iso H, et al. N E

3、ngl J Med. 1989;320:904-910.,中國的觀察性研究－不同LDL-C水平與不同類型心腦血管病的關系(多因素分析的RR值比較),趙冬,中國人群10年心血管病發(fā)病危險的評估和應用 《心臟病學實踐2004-規(guī)范化治療》15-25頁,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,<60,60-79,80-99,100-119,120-139,140-159,160-17

4、9,>=180,,,總心血管病事件,Sacco et al. Stroke. 1997;28:1507-1517.,既往認為發(fā)生首次卒中的危險因素,明確的危險因素高血壓種族/年齡/性別吸煙心臟疾病TIAs糖尿病,可能的危險因素高凝狀態(tài)和炎癥高胰島素血癥和胰島素抵抗纖維蛋白原血膽固醇升高,,臨床試驗－不同降脂治療與降低卒中風險的作用存在差異,2002年8月前完成的隨機對照的降脂研究 65項研究，200，

5、607人降脂干預的方法包括： 他汀、貝特、樹脂、n-3 脂肪酸和飲食干預只有他汀治療可以顯著減少卒卒中險,Am J Med.2004;117:596-606,薈萃分析顯示：貝特類藥物不能減少卒中風險,,,Am J Med.2004;117:596-606,,薈萃分析顯示：樹脂類藥物不能減少卒中風險,Am J Med.2004;117:596-606,,薈萃分析顯示：N-3脂肪酸類藥物不能減少卒中風險,Am J Med.2004;

6、117:596-606,,薈萃分析顯示：飲食干預不能減少卒中風險,,,Am J Med.2004;117:596-606,薈萃分析顯示－他汀可以顯著減少致死與非致死性卒中事件,,Am J Med.2004;117:596-606,LDL-C每減少1.0mmol/L卒中危險性變化,LDL-C降低1.0mmol/L,卒中總體減少10%(相對危險性0.90)#,# BMJ 2003:326;1-7,,,GISSI,ALLHAT-LLT,POS

7、TCABC,PROSPER,WOSCOPS,LIPD,AFCAPS/TexCAPS,HPS,ASCOT-LLA,CARE,Smait Tsiat,SSSS,GREACE,MIR ACL,,,,,,,,,,,,,,,,,,Amarenco et al. Stroke, 2004,35,組間LDL-C降低幅度（%）的差別,Odds Ratios non log-scale,他汀臨床試驗－卒中事件相對危險度與LDL-C降低的關系,他汀類藥物預

8、防腦卒中的臨床試驗,,他汀類藥物一二級預防歷史,,,,,,有冠心病或心梗伴高膽固醇患者,冠心病/心梗高危的中等膽固醇升高患者,冠心病/心梗但膽固醇正?；颊?非冠心病/心梗的高膽固醇患者,沒有冠心病史/心梗，一般TC及LDL-C水平，但伴低HDL-C水平患者,,,,,4S,PLAC I/II, KAPS, REGRESS,CARE,WOSCOP,,AFCAPS/TexCAPS,HPS,腦卒中患者組 (SPARCL),他汀與卒中：在不同人

9、群中的研究,CAD患者組 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT)高膽固醇血癥患者組 (WOSCOP)無高膽固醇血癥患者組 (AFCAPS/TEXCAPS)老年患者組 (PROSPER, HPS)高血壓患者組 (ALLHAT, HPS, ASCOT)糖尿病患者組（CARDS, HPS)腦卒中患者組 (SPARCL),他汀類藥物能夠預防CAD患者腦卒中,,他汀與卒中：在不同人群中的研究,CAD患者組

10、 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT)高膽固醇血癥患者組 (WOSCOP)無高膽固醇血癥患者組 (AFCAPS/TEXCAPS)老年患者組 (PROSPER, HPS)高血壓患者組 (ALLHAT, HPS, ASCOT)糖尿病患者組（CARDS, HPS)腦卒中患者組 (SPARCL),他汀類藥物降低MI/心絞痛患者卒中發(fā)生率,,,,,,,,,,,-40,-30,-20,-10,0,CARE

11、,LIPID,RRR,,Simes et al. American College Cardiology, March 1998, Atlanta, GeorgiaSacks et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9,4S,HPS腦卒中亞組分析,他汀類藥物 安慰劑 (10269) (10267) 242

12、 376 45 53 12 10 69 100 136 146 456

13、 613 (4.4%) (6.0%),比率 & 95% CI,0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.4%,3.6%,缺血原因 出血原因 蛛網(wǎng)膜下原因原因不明 無法診斷 所有卒中,腦卒中病原學,他汀藥物優(yōu)于安慰劑,他

14、汀藥物差于安慰劑,絕對風險降低1.3%,所有卒中相對風險降低-25%,,,,隨訪年限,安慰劑,辛伐他汀,效益/1000(SE),2(1),7(2),10(2),13(3),14(4),15(10),Logrank p<0.0001,,,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,卒中比

16、例,HPS: 按年卒中,MIRACL:致死和非致死卒中,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,0,4,8,12,16,從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間 (周),累計事件發(fā)生率 (%),相對危險 = 0.50p=0.045,阿托伐他汀,安慰劑,,,,1.6%,0.8%,JAMA 2001;285:1711-8,強化治療和常規(guī)治療,強化治療:患者在?？漆t(yī)院按照嚴格的治療方案以達到NCEP的LDL-C 目標患者接受阿托伐他汀

17、10 mg/d 治療(可增加劑量達80 mg/d)以達到 NCEP的 LDL-C 目標,Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,常規(guī)治療:由醫(yī)生選擇決定患者的治療；如果患者沒有醫(yī)生，則為他們指定一名醫(yī)生所有患者允許服用任何藥物，包括他汀治療包括生活方式改善(飲食和運動) 以及降脂藥物,主要終點相對危險的降低,Αthyros VG et al. Curr Med R

18、es Opin. 2002;18:220-228.,% 降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,總死亡率,冠脈死亡率,非致死性心梗,不穩(wěn)定心絞痛,PTCA/CABG,充血性心力衰竭,腦卒中,,阿托伐他汀的平均劑量為24mg/日，95％的患者達到NCEP ATPIII的治療目標值,入選患者14個國家，250個研究中心35–75 歲

19、5年內有過主要冠脈事件LDL 130–250 mg/dLTG <600 mg/dL,主要終點：主要冠脈事件(冠心病死亡，非致死性心梗),TNT: 治療新目標研究,,,阿托伐他汀 10 mg,阿托伐他汀 80 mg,,,,750 例事件或隨訪5年,10,001 名患者,阿托伐他汀 10 mg,,,,8 周,LDL-C <130 mg/dL,0.04,0.03,0.01,0.00,致死或非致死性腦卒中 (%),時間(年),0

20、,1,2,3,4,5,6,HR=0.75 (0.59-0.96)P=0.002,10mg 阿托伐他汀,80mg 阿托伐他汀,0.02,TNT: 腦卒中 (致死性或非致死性),LaRosa NEJM 2005,他汀類藥物預防高血壓和2型糖尿病患者腦卒中,,他汀與卒中：在不同人群中的研究,CAD患者組 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE,TNT)高膽固醇血癥患者組 (WOSCOP)無高膽固醇血癥患者組 (AF

21、CAPS/TEXCAPS)老年患者組 (PROSPER, HPS)高血壓患者組 (ALLHAT, HPS, ASCOT)糖尿病患者組（CARDS, HPS)腦卒中患者組 (SPARCL),ASCOT試驗設計,阿托伐他汀組和安慰組血壓控制一致,收縮壓 (mm Hg),舒張壓 (mm Hg),基線164/95治療后138/80,,LLA 結束,,,,,,LLA 結束,,,Sever PS, et al, Lancet. 200

22、3;361:1149-58,降低27%,HR = 0.73 (0.56-0.96),p=0.0236,,,立普妥 10 mg事件數(shù) 89安慰劑事件數(shù) 121,,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,,ASCOT 研究：阿托伐他汀進一步顯著降低27%的腦卒中,阿托伐他汀治療組腦卒中的顯著降低也使試驗提前結束,ASCOT研究的重要性：首次證實立普妥10mg降膽固

23、醇治療可在降壓治療的基礎上進一步顯著降低冠心病和腦卒中,降壓治療,立普妥10mg降脂治療,,,40%腦卒中,16%冠心病,,27%腦卒中,,36%冠心病,CARDS 研究設計,入選患者:在英國和愛爾蘭的132所研究中心登記注冊2型糖尿病，無心梗和冠心病病史至少一個其它冠心病危險因素，LDL-C ≤4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG ≤6.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75歲,

24、Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,2838 2型糖尿病患者,阿托伐他汀 10 mg/ 天,安慰劑,,,,,304個主要終點事件,隨機分組前6周安慰劑基線期,安慰劑,CARDS: 降脂治療對各主要終點事件的影響,21 (1.5%),24 (1.7%),51 (3.6%),83 (5.8%),阿托伐*,,,,,48% (1

25、1-69),39 (2.8%),腦卒中,31% (-16-59),34 (2.4%),冠脈血管重建術,36% (9-55),77 (5.5%),急性冠脈事件,37% (17-52)p=0.001,127 (9.0%),主要終點,危險性比率 危險降低 (CI),安慰劑*,事件,,,,,,,,,,,,,,,,,* N (% 隨機化后病人),,.2,,.4,,.6,,.8,1,,1.2,,,,,,,,,,,阿托伐他汀更好

26、安慰劑更好,目前他汀防治卒中研究中尚缺乏的一環(huán)－卒中二級預防,SPARCL研究,SPARCL — 強化降脂治療預防腦卒中的研究：試驗背景,一系列臨床研究均顯示，他汀類藥物的治療可降低腦卒中的發(fā)病率SPARCL 研究前瞻性的評估他汀類藥物治療對無心血管病史的腦卒中或TIA患者預防腦卒中復發(fā)的作用，這是評價他汀類藥物在這一領域中作用的第一個試驗,1. The Long-Term Intervention with Pravastatin

27、 in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med.1998;339:1349-1357. 2. Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 3. HPS Study Group. Lancet. 2002;360:7-22.,SPARCL —強化降脂治療預防腦卒中的研究：試驗目的,對于無冠心

28、病史的腦卒中或TIA患者，評估阿托伐他汀80mg/天的強化降膽固醇治療與安慰劑相比，是否可以降低腦血管病終點的發(fā)病率。,Cerebrovasc Dis 2003;16:389-95,隨訪5年(或540例終點事件),4732 患者,入選患者:全球近200個醫(yī)療中心有TIA或腦卒中病史記錄的患者改良Rankin評分 ≤3LDL-C 水平 ≥100 mg/dL and ≤190 mg/dL,,主要終點:從隨機分組到第一次發(fā)生致死性

29、或非致死性腦卒中的時間,雙盲期,阿托伐他汀 80 mg/天,安慰劑,,,,,,完成日期: 計劃于2005年完成,SPARCL —強化降脂治療預防腦卒中的研究：試驗設計,Cerebrovasc Dis 2003;16:389-95,,,,一級從隨機分組到第一次發(fā)生致死性或非致死性腦卒中的時間,二級發(fā)生至少一次臨床一級終點從隨機分組到第一次發(fā)生次級終點的時間 (心性猝死，非致死性 MI, 心臟驟停復蘇和不穩(wěn)定性心絞痛)發(fā)生至少

30、一次臨床次級終點,SPARCL —強化降脂治療預防腦卒中的研究：臨床終點,,,Cerebrovasc Dis 2003;16:389-95,他汀類藥物防治腦卒中的機制,,,,動脈粥樣硬化： 進展性和全身性血管疾病,正常,脂肪條紋,纖維斑塊,動脈粥樣斑塊,斑塊破裂/血栓形成,,,,急性心肌梗死,缺血性卒中/短暫性腦缺血,周圍血管疾病,,,,無臨床癥狀,,,心臟猝死,,,吸煙, 高血壓, 膽固醇升高 糖尿病, 年齡等,穩(wěn)定性心絞痛

31、,,,,,,,不穩(wěn)定心絞痛,高?；颊?HMG-CoA還原酶抑制劑作用機理,,他汀類兼有降低LDL-C和降脂外作用,,Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et a

32、l for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.

33、Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;8

34、9:1205-1207.,他汀治療尤其是強化治療對動脈粥樣硬化斑塊的影響 ----立普妥治療對IMT的影響,ARBITER--降膽固醇血管生理療效評估,Taylor AJ, et al. circulation 2002;106:2055-2060,N=161,普伐他汀 40mg/dayN-82,阿托伐他汀 80mg/dayN=79,完成試驗者N=68,完成試驗者 N=70,ARBITER

35、--降膽固醇血管生理療效評估,12月(mg/dL),Taylor AJ, et al. circulation 2002;106:2055-2060,ARBITER--降膽固醇血管生理療效評估,平均 CIMT,,,0.025,0.034,mm,Taylor AJ, et al. circulation 2002;106:2055-2060,ASAPEffects of Atorvastatin and Simvastatin o

36、n Atherosclerosis Progression阿托伐他汀與辛伐他汀對動脈粥樣硬化進程影響的研究,研究目的評價阿托伐他汀80mg/日與辛伐他汀40mg/日相比，是否能進一步延緩家族性高膽固醇血癥雜合子患者動脈粥樣硬化的疾病進程,,,,,,ASAP 研究設計,雜合子家族性高膽固醇血癥LDL-C >212 mg/dL(5.5 mmol/L)TG <400 mg/dL(4.5 mmol/L)CCA平均 I

37、MT 0.7 mm 和/或 carotid bulb 0.9 mm,,頸動脈 IMT改變,主要療效指標:,325病人,,,,,立普妥? 80 mg,辛伐他汀 40 mg,B超,B超,B超,,患者起始劑量：立普妥? 40mg或辛伐他汀20mg。第4周劑量加倍。如果 TC >8 mmol/L加用消膽胺。,2年,,Smilde TJ et al. Clin Drug Invest. 2000;20:67-79.,病人群,ASAP

38、 第2年脂質譜和脂蛋白譜改變百分數(shù),-42%,-51%,-29%,-34%,-41%,13%,改變%,,,TC,LDL-C,TG,Intent-to-treat population (N=325).,立普妥 80 mg/日,,,13%,-18%,HDL-C,*P=0.0001 vs 辛伐他汀; ?P=0.002 vs 辛伐他汀.,?,*,*,辛伐他汀 40 mg/日,,Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357

39、:577-581.,(4/160 患者+ 消膽胺),(25/165 patients + 消膽胺),,2年后阿托伐他汀組頸動脈IMT發(fā)生逆轉,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,*P=0.0001 有顯著性差異,,,,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的變化 (mm),,立普妥,,辛伐他汀,*,A

40、SAP,阿托伐他汀比辛伐他汀對CRP的降低幅度更大,,,Van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002;165:361-366.,*P<0.001 組間差異; ** P=0.02 組間差異,*,**,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,1 Year,2 Years,,立普妥,,辛伐他汀,Percent chang

41、e in hs-CRP,-44.9,-14.0,-40.1,-19.7,ASAP,,,PLAC1(A),,ARBITER(C),KAPS(A),LPD(A),CAUS(A),ACAPS(A),REGFESS(A),ASAP(C),ASAP(A),MARS(A),AFBITER(A),RBGRESS(C),ACAPS(C),CAJUS(C),KAPS(C),PLACII(C),MARS(C),URD(C),,,,,,,,,,,,,,,,

42、,,,,,LDL-C降低幅度（%）,IMT變化（%/年）,LDL-C降低幅度與頸動脈IMT的關系,Amarenco et al. Stroke, 2004,35,IVUS研究也證實強化降脂可以逆轉動脈粥樣硬化進展,ESTABLISH研究急性冠脈綜合征病人早期他汀治療Early Statin Treatment in Patients with Acute Coronary Syndrome,ESTABLISH試驗設計,,,,強化降

43、脂組：立普妥20mg,,入選患者：ACS患者PCI后,70患者,常規(guī)治療組： 降脂飲食為主（如LDL-C>150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）,,6個月,,,IVUS,,,,主要終點:通過IVUS測定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分數(shù),,IVUS,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,血脂變化,,,,p<0.0001,,,,p<0.0001,O

44、kazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,6個月間平均百分比改變,斑塊體積改變,6個月間平均百分比改變,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,,,,p<0.0001,對照組的典型IVUS影像,基線,6個月后,阿托伐他汀20mg組的典型IVUS影像,基線,6個月后,他汀治療的意義,他汀，特別是強化他汀治療可穩(wěn)定斑塊、

45、降低再發(fā)事件、阻斷/逆轉斑塊進展其作用主要來源于他汀降低LDL-C的作用，部分來源與其抗炎、抗氧化、抗栓，達到穩(wěn)定斑塊作用,Schwartz et al, A Heart J. 2005;149:377-340.,他汀類藥物防治腦卒中的顧慮,,出血性卒中是否增加？,即使流行病學提示血膽固醇水平與腦卒卒中險的相關性不強， 但是循證醫(yī)學證據(jù)表明： — 他汀可以顯著降低缺血性卒中的的風險 —他汀并不增加出血性卒中的發(fā)生危

46、險*,,Stroke.2004;35:000-000.,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,嚴重不良事件報告/百萬處方,,,140,160,Circulation. 2005;111:3051-3057,,嚴重不良事件：報告的致死性、具有嚴重生命危險的事件 或導致患者住院治療的事件。,----

47、他汀總體安全性好----立普妥嚴重不良事件發(fā)生率低于其他他汀,他汀肝臟和肌肉的安全性？,總結,雖然流行病學數(shù)據(jù)提示血膽固醇水平與腦卒卒中險的相關性不強，但是循證醫(yī)學證據(jù)表明，降膽固醇治療，特別是他汀治療可以顯著降低腦卒卒中險。對糖尿病及高血壓等患者，在控制血壓和血糖的的基礎上，他汀類藥物治療可以進一步顯著降低腦卒中的風險。積極降膽固醇治療可延緩、阻斷甚至逆轉動脈粥樣斑塊的進展，降脂以外的作用也對防治腦卒中有益。,卒中二期預防的依附