ppi的藥理學(xué)基礎(chǔ)

1、PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ),,復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院 程能能,主要內(nèi)容,PPI作用機(jī)理研究和進(jìn)展影響PPI作用的因素PPI臨床應(yīng)用中的幾個(gè)問題小結(jié),,5min,10 hr,Parietal cells,PPI在體內(nèi)的分布—酸積聚,,,,,,,,靜止期與分泌期壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu),(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),靜止期,分泌期,(1) 細(xì)胞內(nèi)分泌小管；(2) 小管泡系統(tǒng)；(3) 高爾基復(fù)合體；(4) 粗面內(nèi)質(zhì)

2、網(wǎng)；(5) 線粒體；(6) 微絨毛,,,PPI的作用模式圖,PPI為何對(duì)胞漿內(nèi)的‘靜止泵’無作用,PPI的作用過程—酸積聚和酸活化,這兩個(gè)過程都需在酸性環(huán)境（H+）中完成 這兩個(gè)過程都與PPI內(nèi)在特性- pKa密切相關(guān),Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.,PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1決定第一次質(zhì)子化（嘧啶環(huán)）, 導(dǎo)致PPI

3、在壁細(xì)胞的積聚; pKa2則決定第二次質(zhì)子化（苯并咪唑）, 導(dǎo)致壁細(xì)胞中PPI酸活化的速率。當(dāng)前PPI最大活化速率總體依賴第二次質(zhì)子化，即pKa2。,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.,不同PPI間的pKa,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.,PP

4、I 酸活化過快（pKa2值大），會(huì)快速與位于質(zhì)子泵內(nèi)腔前庭的cys813 結(jié)合發(fā)揮作用，而阻止了PPI進(jìn)一步與位于ATPase深部的cys822位進(jìn)行結(jié)合。還原性物質(zhì)如：谷胱甘肽可以逆轉(zhuǎn)cys813的結(jié)合，而難以對(duì)發(fā)揮cys822作用。,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.,不同PPI對(duì)質(zhì)子泵作用位點(diǎn)的比較,與Cys 813，Cys822結(jié)

5、合在時(shí)間上同抑制質(zhì)子泵的效應(yīng)相一致，但cys822 是抑制質(zhì)子泵的不可逆位點(diǎn),PPI作用消退的三種機(jī)制,機(jī)制1：胞漿內(nèi)的‘靜止泵’補(bǔ)充進(jìn)入分泌膜機(jī)制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離機(jī)制3 ：重新合成新的質(zhì)子泵,,半壽期54h,Cys 822難以解離,3天達(dá)最大效應(yīng),質(zhì)子泵的循環(huán)再生過程,PPI作用的靶位,器官水平：胃細(xì)胞水平：壁細(xì)胞亞細(xì)胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵 (H+K+-ATP酶）分子基團(tuán)：半胱氨酸

6、殘基 (cys813,cys822),,PPI與H2RA的區(qū)別,H2RA的濃度－效應(yīng)－時(shí)間三維圖,口服Losec后的濃度－效應(yīng)－時(shí)間三維圖,,,,PPI H2RA,不可逆性抑制PP與活性PP接觸的機(jī)會(huì)一定濃度的持續(xù)時(shí)間,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2受體在受體處與His的濃度比濃度,作用方式,決定因素,,效應(yīng)依賴于,,,,AUC (Area Under Curve) = 濃度 ? 時(shí)間與藥物—P

7、P的接觸機(jī)率呈正比,PPI用藥無耐受現(xiàn)象,Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64.,Median Time (%)pH>4,P<0.001,連續(xù)給予雷尼替丁(150 mg qid)的平均胃內(nèi)pH值變化,Leonard L, et al. Am J Gastroenter 2000,,H2RA產(chǎn)生快速耐受性的機(jī)理,G細(xì)胞,,胃泌素,,ECL細(xì)胞,,合成與釋放組胺?,,

8、壁細(xì)胞,H+?,,,H2受體,迷走神經(jīng),,Ach,,質(zhì)子泵,,劑量越大耐受性產(chǎn)生越快,各種PPI在最大抑酸強(qiáng)度上沒有差別但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間有差異,從藥理學(xué)角度,治療目的不同，對(duì)胃內(nèi)最適pH值所需的維持時(shí)間也不同,酸相關(guān)性消化不良—— pH>3 12h以上/天十二指潰瘍 ———— pH>3 18h以上/天反流性食管炎 ———— pH>4 18h以上/天根除幽門螺桿菌

9、 ——— pH>5 18h以上/天上消化道出血 ——— pH>6 20h以上/天,,小時(shí)胃內(nèi) pH >4持續(xù)時(shí)間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,0,20,40,60,80,100,8周后患者的治愈率%,Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.,反流性食管炎愈合和胃內(nèi)pH

10、>4持續(xù)時(shí)間的關(guān)系,影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時(shí)間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度,優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長(zhǎng)單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間,影響PPI作用的因素,代謝,藥效的產(chǎn)生藥劑學(xué)過程(崩解/釋放)藥動(dòng)學(xué)過程藥效學(xué)過程(結(jié)合/抑酸)治療學(xué)過程(修復(fù)/愈合),藥劑學(xué)過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放),造成藥物之間療效差異的原因,藥動(dòng)學(xué)過程(ADME）,治療學(xué)過程(修復(fù)/愈合),藥效學(xué)過程(結(jié)合/抑酸),,,,PPIs總體理化性質(zhì)不

11、穩(wěn)定對(duì)光、熱、濕敏感——有效期穩(wěn)定性受環(huán)境pH影響在堿性環(huán)境中相對(duì)穩(wěn)定在酸性環(huán)境中活化并迅速降解,藥劑學(xué)因素,,PPIs于40oC和相對(duì)濕度75％的環(huán)境中6個(gè)月后微粒外觀,Davidson, et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22:1173-85.Anders K, et al. International Pharmacy Journal 1996;10

12、:210-3.,口服制劑的胃不溶性是關(guān)鍵,只有吸收后到達(dá)分泌小管腔的藥物分子才能發(fā)揮抑酸作用所有口服PPI均為腸溶包衣制劑,,不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度-pH曲線,pH值,,(µg.ml-1),奧美拉唑累積溶出濃度,中國(guó)藥學(xué)雜志 2003；38：360-363.,pH值,P<0.01,,losec,PPI不同pKa的影響,Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.

13、,質(zhì)子泵抑制劑:不同pH值活化時(shí)間,CYP2C19遺傳多態(tài)性的影響,,質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的代謝,,,CYP3A,CYP2C19,PPI,無活性代謝物,CYP2C19酶活性的基因量－效關(guān)系,,CYP2C19酶活性受一對(duì)等位基因調(diào)控,突變純合子(mut /mut),雜合子(wt /mut),野生型純合子(wt /wt),<,<,PMs,EMs,EMs,我國(guó)漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比,姚彤煒, 等。藥學(xué)學(xué)報(bào)

14、1999; 34: 338-341.,不同PPI代謝對(duì)CYP2C19的依賴程度,Omp>Pan>Lan>Rab>Eso,,Meta-analysis of PPIs(on EE healing at 8w),,,Lansoprazolepooled,Rabeprazolepooled,Pantoprazolepooled,,0.80 0.90 1.0

15、 1.10 1.20,Favors omeprazole relative Favors other PPI/IPPIrisk,Edwards et. al Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1729~1736.,Esomeprazolepooled,PPI作用的優(yōu)化,目標(biāo)：延長(zhǎng)單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間途徑：降低PPI代

16、謝對(duì)CYP2C19的依賴性,,埃索美拉唑代謝的立體構(gòu)象選擇性 (Stereoselective),代謝物,,,,,,,,,砜,5- 羥基,5-氧-去甲基,27%,27%,2C19,3A4,46%,94%,4%,3A4,,2C19,R-OMP,2%,埃索美拉唑,,細(xì)胞色素P450,細(xì)胞色素P450,Äbelö, et al. 2000.,,,,= 14.6,CL*int tot,= 42.5,CL*int tot,*

17、(ml/min)/mg protein,,,,耐信口服吸收后的血漿濃度時(shí)間曲線,平均血漿濃度(nmol/L),,0,,500,,0,,1000,,1500,,2000,,2500,,3000,,3500,,4000,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,Time after dose (hours),Lind T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 861-867.,,Ande

18、rsson, et al Gastroenterology 2000; 118: A1210.,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,對(duì)5-肽胃泌素刺激酸分泌的抑制率(%),健康志愿者,p=0.01,,埃索美拉唑 20 mg,,,,,,,,,奧美拉唑 20 mg,,,,,,,,,,健康志愿者中奧美拉唑和埃索美拉唑抑酸效應(yīng)的變異,埃索美拉唑的優(yōu)勢(shì),較低的“首過代謝” 較低的總體內(nèi)在清除率較高而持久的作用部位濃度

19、與PP更穩(wěn)固的結(jié)合,,更佳的抑酸作用與療效,Äbelö et al 2000; Andersson, Bredberg et al 2000;Andersson, Röhss et al 2000; Hassan-Alin et al 2000; Lind, Rydberg et al 2000,,PPI的臨床用藥問題,PPI可否與抗酸藥同服?,服用抗酸藥一小時(shí)以上再服PPI,不影響后者的生物利用度。,

20、Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.,有些GERD有吞咽困難，各種PPI可否制成混懸液飲服?,Losec 和耐信 MUPS片劑與膠囊可以飲服。而Pant和 Rab等單一腸溶制劑不可裂解用藥。,Single Unit System 片劑 (潘妥拉唑、雷貝拉唑),兩種靜脈制劑可以互換使用嗎?,洛賽克水溶性差、性質(zhì)不穩(wěn)定對(duì)策：改變?nèi)芤簆H、加入穩(wěn)定劑；酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，

21、數(shù)分鐘降解；堿性溶液: 水溶性好，穩(wěn)定性可適應(yīng)臨床應(yīng)用；推注制劑(水針): 專用溶劑，pH9.0，盡早使用;輸注制劑(粉針): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 數(shù)小時(shí);不宜相互替代：水針過度稀釋－pH近中性, 降解;粉針快速推注－pH 11, 靜脈炎。,,埃索美拉唑總比奧美拉唑作用更強(qiáng)嗎?,多數(shù)(80%以上)情況如此。,,,埃索美拉唑在快慢代謝型個(gè)體中的AUC差異 (口服15mg),Andersson,

22、et al. 2001.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

23、,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AUC(umol.h/L),S-isomer omeprazole R-isomer S-isomer omeprazole R-isomer,快代謝型,慢代謝型,,day 7,,day 1,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,埃索美拉唑,AUC (µmol x h/L),奧美拉唑,,,,,,,,

24、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,給予單劑量的40 mg奧美拉唑或埃索美拉唑后AUC的個(gè)體差異,PMs,EMs,PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)對(duì)藥效有影響嗎？,優(yōu)化給藥時(shí)機(jī),PPIs均為短半衰期藥物，消除快；食物刺激使貯備PP進(jìn)入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達(dá)峰相平行，則抑酸效果最效； 服藥過早－PP激活時(shí)已大部消除； 服藥過晚－PP激活時(shí)尚未充分吸收；

25、最佳時(shí)間：餐前 15-30 min,,,,早餐服藥優(yōu)于不進(jìn)早餐服藥,OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差~25%P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,給藥頻度的影響,一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mg bid > 40 mg qd靜滴>靜推,,藥效學(xué)角度分次用藥增加了PPI “捕獲

26、”活性質(zhì)子泵的機(jī)率,藥動(dòng)學(xué)角度:分次用度延長(zhǎng)維持時(shí)間,0,1,2,3,10 5 2.5 1.25 0.625,4,5,6,,,,,,20 10 5 2.5 1.25 0.625,10 mg,20 mg,MEC = 1.0,劑量越大，消除越多,過篩原理,如果一個(gè)單次劑量的PPI已能達(dá)到所期望的胃內(nèi)pH,則再增加劑量對(duì)胃內(nèi)pH的升高更顯著，而對(duì)維持時(shí)間的

27、延長(zhǎng)不及增加給藥次數(shù)。,提示,慢性疾病治療中給藥次數(shù)與病人依從性呈反比,PPI可與H2RA合用嗎？,泌酸過程與PPI、H2RA的作用環(huán)節(jié),PPIs,H2RA,,,PPI與H2RA不宜合用!,妊娠期可以服用PPI嗎？,Losec 可以使用，其他PPI尚無充分資料，但藥理研究均證實(shí)無致畸性。,抑制胃酸藥與肺炎,Laheij RJ E , et al. JAMA 2004; 292 :1955.,肺炎年發(fā)生率(%),藥物的安全