2018年病理生理發(fā)熱

1、,正常成人體溫維持在37℃左右； 晝夜上下波動(dòng)≤1℃； 極端氣溫(嚴(yán)寒或酷暑)下，體溫變化≤0.6℃,,概 述,,縱切面,,,調(diào)定點(diǎn)（set point，SP）學(xué)說調(diào)定點(diǎn)理論認(rèn)為體溫調(diào)節(jié)類似于恒溫器的調(diào)節(jié)，在體溫調(diào)節(jié)中樞（PO/AH）內(nèi)有一個(gè)調(diào)定點(diǎn)，體溫調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)圍繞著這個(gè)調(diào)定點(diǎn)來調(diào)控體溫。,POAH,調(diào)定點(diǎn)= 37℃,,,概 念,,由于致熱原的作用使 體溫調(diào)定點(diǎn)上移而引起的 調(diào)節(jié)性體溫升高。（ ≥正常值0.5℃）,發(fā)熱（Fe

2、ver）：,,被動(dòng)性體溫升高（非調(diào)節(jié)性）,(體溫>調(diào)定點(diǎn)),過熱（hyperthermia）：,,,腦出血、下丘腦部嚴(yán)重腦外傷等,,,發(fā)熱和過熱的比較,,,體溫升高的分類,體溫升高,,,,病理性,,,發(fā) 熱（fever）,,,,,病因和發(fā)病機(jī)制,第一節(jié),,發(fā)熱激活物,產(chǎn)內(nèi)生致熱源細(xì)胞,內(nèi)生致熱源,調(diào)定點(diǎn)上移,產(chǎn)熱↑,體溫升高,,,,,,,,,中樞調(diào)節(jié)介質(zhì),,散熱↓,,,,,病因和發(fā)病機(jī)制,一、發(fā)熱激活物,,,能激活產(chǎn)內(nèi)生致

3、熱原細(xì)胞，使其產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原的物質(zhì)。,,外致熱原,體內(nèi)產(chǎn)物,,葡萄球菌,鏈球菌,白喉?xiàng)U菌,致熱成分：全菌體、外毒素、肽聚糖,可溶性外毒素 致熱外毒素 白喉毒素,(1)革蘭氏陽性細(xì)菌,,,1、細(xì)菌,(2)革蘭氏陰性細(xì)菌,大腸桿菌,淋球菌,致熱成分：內(nèi)毒素 (endotoxin,ET)主要成分為---脂多糖(LPS),,,革蘭氏陰性細(xì)胞膜,脂多糖,外膜,肽聚糖,細(xì)胞膜,,胞周漿質(zhì),孔蛋白,脂蛋白,細(xì)胞壁,,脂

4、多糖（lipopolysaccharide，LPS）,：致熱性和毒性的主要成分,O-特異側(cè)鏈（O-多糖）,,核心多糖（R-核心）,脂 質(zhì)部分（Lipid A）,,,,(3)分枝桿菌,致熱成分：全菌體、菌壁中的肽聚糖、多糖和蛋白質(zhì),典型菌群 ---結(jié)核桿菌,熱型----不規(guī)則熱,,致熱成分：全病毒體及所含的血細(xì)胞凝集素,流感病毒,SARS,severe acute respiratory syndrome,2、病毒,,,柯薩奇病

5、毒 -------“手足口病”,,手足口病是由腸道病毒感染引起的，共有20多種病毒感染可引發(fā)手足口病，其中腸道病毒71型（簡(jiǎn)稱EV71）和柯薩奇A16多見，EV71感染容易出現(xiàn)重癥和死亡。,,致熱成分：全菌體及菌體中所含的莢膜多糖和蛋白質(zhì),口腔白色念珠菌感染（鵝口瘡）,白色念珠菌,3.真菌,,,,,致熱成分：代謝裂解成分和外毒素,鉤端螺旋體,梅毒螺旋體,4、螺旋體,,,,回歸熱螺旋體----回歸熱（recurrent fever）,體溫

6、驟然升高至39℃以上，持續(xù)數(shù)天后又驟然下降至正常水平； 高熱期與無熱期各持續(xù)若干天，即規(guī)律性相互交替,,,,致熱成分：裂殖子和瘧色素,間日瘧原蟲,瘧原蟲的裂殖子,5、瘧原蟲,,,間歇熱：發(fā)熱與無熱交替出現(xiàn)。 有隔日發(fā)熱，隔2日發(fā)熱(間日瘧、三日瘧),,（二）體內(nèi)產(chǎn)物,,,1. 抗原抗體復(fù)合物：,牛血清白蛋白（Ag）,,Ab,許多自身免疫性疾病都有頑固的發(fā)熱，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕等，循環(huán)中持續(xù)存在的抗原-抗體復(fù)合物可

7、能是其主要的發(fā)熱激活物。,2.類固醇代謝產(chǎn)物: 如睪丸酮--本膽烷醇酮,3.某些致炎物: 如尿酸結(jié)晶、硅酸鹽等,（二）體內(nèi)產(chǎn)物,1.抗原抗體復(fù)合物,---- 非病原微生物,是否所有發(fā)熱的治療都需使用抗生素呢？,發(fā)熱激活物,產(chǎn)內(nèi)生致熱源細(xì)胞,內(nèi)生致熱源,調(diào)定點(diǎn)上移,產(chǎn)熱↑,體溫升高,,,,,,,,,中樞調(diào)節(jié)介質(zhì),,散熱↓,,,,定義： 在發(fā)熱激活物的作用下，體內(nèi)某些細(xì)胞產(chǎn)生 和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。,內(nèi)生致熱原（endogeno

8、us pyrogen，EP）,,,,,單核細(xì)胞（白細(xì)胞） 巨噬細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 腎小球膜細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞等,可產(chǎn)生EP的細(xì)胞（稱產(chǎn)EP細(xì)胞）包括：,,LPS,LBP,,,,,,sCD14,LPS-sCD14,,,,,,,,,,,CD14R,,,內(nèi)皮細(xì)胞,LBP,,,,,mCD14,,,,單核/巨噬細(xì)胞,定義：在發(fā)熱激活物的作用下，體內(nèi)某些細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。,內(nèi)生致熱原（endogeno

9、us pyrogen，EP）,,,TNF,IL-1,,,,,理化性質(zhì),生物學(xué)活性,,,時(shí)間（分）,體溫,,單相熱,雙相熱：大劑量注射,,單相熱：一般劑量注射,IL-6,INF,理化性質(zhì),生物學(xué)活性,,巨噬細(xì)胞炎癥蛋白－1、IL-8、內(nèi)皮素等細(xì)胞因子亦是EP，具有致熱性,其它,定義：在發(fā)熱激活物的作用下，體內(nèi)某些細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。,內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen，EP）,,,致熱原與發(fā)熱的基本過程,外

10、致熱原,體內(nèi)產(chǎn)物,,內(nèi)生致熱原,,體溫中樞,發(fā)熱激活物,,,致熱原,一、 體溫調(diào)節(jié)中樞,POAH（溫度敏感神經(jīng)原）,,,體溫升高的機(jī)制：,中杏仁核腹中膈區(qū)弓狀核,當(dāng)致熱信號(hào)傳入中樞后，啟動(dòng)體溫正負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制。一方面使體溫上升；另一方面通過負(fù)性調(diào)節(jié)限制體溫過度升高。正負(fù)調(diào)節(jié)綜合作用的結(jié)果決定調(diào)定點(diǎn)上移的水平及發(fā)熱的幅度和時(shí)程。,二、EP信號(hào)進(jìn)入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑,,,血液循環(huán)中的EP都是一些大分子蛋白質(zhì)（分子量為15000－30000道

11、爾頓），不易透過血腦屏障，那么它是怎樣進(jìn)入體溫中樞的呢？,（1）EP直接進(jìn)入（飽和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制） （2）通過下丘腦終板血管器（OVLT） （3）通過迷走神經(jīng),二、EP信號(hào)進(jìn)入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑,慢性感染，顱腦炎癥、損傷等→血腦屏障通透性↑ →大量的EP進(jìn)入中樞。,目前被認(rèn)為是EP作用于體溫調(diào)節(jié)中樞的主要通路。,最新研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)的傳入纖維，可向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信號(hào)。,,,,EP作用的部位示意圖,,,,EP

12、,調(diào)定點(diǎn)上移,,,,？,三、發(fā)熱中樞的調(diào)節(jié)介質(zhì)及作用,,,,EP不是引起調(diào)定點(diǎn)上升的最終物質(zhì)，而是通過某種中間環(huán)節(jié)---中樞發(fā)熱介質(zhì)的釋放，來改變調(diào)定點(diǎn)的位置。,正調(diào)節(jié)介質(zhì),負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì),正調(diào)節(jié)介質(zhì),(1) 前列腺素E （PGE2）(2) 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）(3) 環(huán)磷酸腺苷 （cAMP）,(4) Na+/Ca2+比值(5) 一氧化氮 （NO）,,,中樞發(fā)熱介質(zhì),前列腺素E（PGE2）,,,正調(diào)節(jié)介質(zhì),EP

13、很可能通過激活OVLT區(qū)的巨噬細(xì)胞，表達(dá)環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX），使其釋放PGE2，PGE2作用于緊鄰的溫度敏感神經(jīng)元，升高調(diào)定點(diǎn)。,,,,,,環(huán)氧合酶,,巨噬細(xì)胞,EP,,PGE2,PGE合成抑制劑（如阿司匹林、布洛芬等）→對(duì)EP引起的發(fā)熱有解熱作用,腦室內(nèi)注射PGE→發(fā)熱；,EP靜脈注射→發(fā)熱、腦脊液（CSF）中PGE2↑,EP在體外與下丘腦組織共培養(yǎng)→PGE↑；,前列腺素E（PGE2）,正調(diào)節(jié)介質(zhì),,,促腎

14、上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）,正調(diào)節(jié)介質(zhì),由室旁核小細(xì)胞神經(jīng)元分泌，主要作用于垂體，此外還有垂體外生理功能。,環(huán)磷酸腺苷（cAMP）,向動(dòng)物腦室內(nèi)注入cAMP → 體溫迅速↑；,注射磷酸二酯酶（可分解cAMP為5’—腺甘酸及磷酸）抑制劑茶堿 → 腦內(nèi)cAMP濃度↑、EP性發(fā)熱↑；而注射磷酸二酯酶激活劑尼克酸 → 腦內(nèi)cAMP濃度↓、EP性發(fā)熱↓。,ET引起雙峰熱時(shí)，CSF及下丘腦組織中的cAMP含量也與體溫呈同步的雙峰變化。,給家兔靜

15、注ET或EP → 發(fā)熱、CSF中cAMP↑↑；而環(huán)境高溫引起的體溫升高，則不伴有CSF中cAMP的升高。,cAMP被認(rèn)為是重要的發(fā)熱介質(zhì)的主要依據(jù)有：,正調(diào)節(jié)介質(zhì),NaCl →腦內(nèi)→發(fā)熱 CaCl2 →腦內(nèi) →降溫 同時(shí)，CSF中cAMP↓ 降鈣劑（EGTA）→腦內(nèi)→發(fā)熱 同時(shí)，CSF中cAMP↑,EPs→下丘腦 Na+/Ca2+↑→cAMP ↑→調(diào)定點(diǎn)上移,,Na+/Ca2+比值,正調(diào)節(jié)介質(zhì),一種新型的神經(jīng)

16、遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,,,一氧化氮 （NO）,正調(diào)節(jié)介質(zhì),通過作用于POAH、OVLT等部位，介導(dǎo)發(fā)熱時(shí)的體溫升高； 通過刺激棕色脂肪組織的代謝活動(dòng)導(dǎo)致產(chǎn)熱增加； 抑制發(fā)熱時(shí)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成和釋放,負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì),,,（1）精氨酸加壓素(AVP)（2）α-黑素細(xì)胞刺激素（3）脂皮質(zhì)蛋白-1,精氨酸加壓素 （arginine vasopressin, AVP）

17、 腦內(nèi)注射AVP ? 解熱； 其解熱機(jī)制受環(huán)境溫度影響：25℃中，主要表現(xiàn)為增加散熱；4 ℃中，主要表現(xiàn)為減少產(chǎn)熱； AVP的解熱作用可被AVP拮抗劑或受體阻斷劑。,,,,負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì),腦室內(nèi)注射?-MSH → 解熱； EP性發(fā)熱時(shí)，在腦室中隔區(qū)注入?-MSH → 解熱；α-MSH解熱時(shí)，兔耳、皮膚溫度升高，進(jìn)而散熱↑,,負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì),?-黑色細(xì)胞刺激素(?-melanocyte-stimulating hormone,

18、?-MSH),由ACTH分解而來有極強(qiáng)的解熱作用。,（兔主要靠耳和皮膚血流散熱）,脂皮質(zhì)蛋白--1（annexin A1） ? 一種鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，體內(nèi)分布廣泛，主要存在于腦、肺等器官中； ? 糖皮質(zhì)激素的解熱作用主要是通過腦內(nèi)脂皮質(zhì)蛋白-1的釋放； ? 給大鼠中樞內(nèi)注射脂皮質(zhì)蛋白－1，可明顯抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH誘導(dǎo)的發(fā)熱反應(yīng)。,,,負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì),發(fā)熱(非過熱)時(shí)，體溫升高很少超過41℃，通常達(dá)不到42℃。

19、 發(fā)熱時(shí)體溫上升的高度被限制在一定范圍內(nèi)的現(xiàn)象稱為熱限。 熱限是機(jī)體重要的自我保護(hù)機(jī)制，對(duì)于防止體溫?zé)o限上升而危及生命具有極其重要的意義。,什么是熱限？,圖. 發(fā)熱發(fā)病學(xué)基本環(huán)節(jié)示意圖,,骨骼肌寒戰(zhàn)產(chǎn)熱↑,發(fā)熱激活物,,致病微生物內(nèi)毒素外毒素抗原抗體復(fù)合物類固醇,,單核細(xì)胞,EP,,體溫調(diào)節(jié)中樞,,Na+/Ca2+↑+ cAMPPGE,調(diào)定點(diǎn)上移,皮膚血管收縮散熱↓,發(fā)熱,,,,,,－ AVPα-MSH

20、,,,二、發(fā)熱介質(zhì),第二節(jié)發(fā)熱時(shí)相及其熱代謝特點(diǎn),發(fā)熱可分為三個(gè)時(shí)相：,體溫上升期 高溫持續(xù)期 體溫下降期,,交感神經(jīng)（+）,散熱減少,產(chǎn)熱大于散熱,,1.體溫上升期,,調(diào)定點(diǎn)上移中心體溫＜調(diào)定點(diǎn),,,,,發(fā)熱時(shí)相,（寒戰(zhàn)期）,皮膚豎毛肌收縮、血管收縮 出現(xiàn)“雞皮疙瘩”、皮膚蒼白,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（+）,骨骼肌緊張、收縮出現(xiàn)寒戰(zhàn)、怕冷,產(chǎn)熱增加,中心體溫上升,2.高溫持續(xù)期,,,,皮膚血管由收縮轉(zhuǎn)為舒張，血流增多,皮膚發(fā)紅，散熱增多,

21、有酷熱感,水分蒸發(fā)較多，皮膚、口唇較為干燥,發(fā)熱時(shí)相,,,,（高熱稽留期）,中心體溫≈調(diào)定點(diǎn)新水平,熱代謝特點(diǎn)：在高水平上，產(chǎn)熱≈散熱。,,3.體溫下降期,注意：降溫不可過快，并注意及時(shí)補(bǔ)充水分，防止大量出汗導(dǎo)致脫水 ！,,,發(fā)熱時(shí)相,（出汗期）,激活物、EP及發(fā)熱介質(zhì)被控制、清除（腎臟等）,調(diào)定點(diǎn)回降至正常中心體溫＞調(diào)定點(diǎn),散熱增加,產(chǎn)熱減少,大量出汗、皮膚潮濕；體液?jiǎn)适н^多，易引起低血容量性休克,,,,,,,發(fā)熱時(shí)相及其熱代謝

22、特點(diǎn)： １. 體溫上升期 產(chǎn)熱 ? 散熱 ２. 高溫持續(xù)期 產(chǎn)熱 ? 散熱 ３. 體溫下降期 產(chǎn)熱 ? 散熱,發(fā)熱時(shí)相,,第三節(jié) 代謝與功能的改變,,,生理功能改變物質(zhì)代謝的改變防御功能改變,1.心血管機(jī)能改變：,4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、幻覺（興奮）,2.呼吸加快：,3.消化系統(tǒng)：消化液分泌↓→ 食欲不振、腹脹,一、生理功能的改變,,,體溫上升1℃→心率平均增加18次/分,體溫上升

23、期，Bp可升高；體溫下降期，Bp可下降。,血溫升高→刺激呼吸中樞，并提高呼吸中樞對(duì)CO2敏感性；代謝增強(qiáng)→ CO2生成↑。,持續(xù)發(fā)熱→昏睡、昏迷（抑制）,6月－4歲的小兒發(fā)熱 → 熱驚厥,二、物質(zhì)代謝的改變,,,蛋白質(zhì)分解↑：可出現(xiàn)負(fù)氮平衡糖代謝↑：糖原分解↑，酵解↑，乳酸↑脂肪分解↑：酮體↑,總的來說是：分解代謝加強(qiáng)，體溫每上升1℃，基礎(chǔ)代謝率上升13％。,㈠ 抗感染能力的改變 EP可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的殺菌活性。如， IL-1

24、是淋巴細(xì)胞活化因子 IL-6是B細(xì)胞分化因子 IFN是抗病毒體液因子,三、防御功能改變,,,(二) 對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響 EPs具有抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。如，TNF抗腫瘤因子，IFN可增強(qiáng)NK細(xì)胞活性。,,,(三) 急性期反應(yīng) 機(jī)體在細(xì)菌感染和組織損傷時(shí)所出現(xiàn)的一系列急性時(shí)相的反應(yīng)。 EP可引起：急性期蛋白合成增多，機(jī)體抵抗力增強(qiáng)（特別是HSP）,發(fā)熱對(duì)機(jī)體的影響---- 利弊

25、共存,利：有利于機(jī)體抵抗感染，清除對(duì)機(jī)體有害的致病因素,弊：增大組織消耗，增加器官負(fù)擔(dān);高熱易致代謝旺盛的器官受損;高熱易畸形;使身體不適，甚至功能障礙,,,第四節(jié) 發(fā)熱防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ),對(duì)一般性發(fā)熱不要急于解熱：主要補(bǔ)充營養(yǎng)、水、維生素等，以免延誤診斷與治療合理護(hù)理：對(duì)高熱或持久發(fā)熱的病人，要注意 ：,,,補(bǔ)充水分，防止脫水 ；保證充足易消化食物，包括維生素；監(jiān)護(hù)心血管功能，防休克的發(fā)生。,下列情況應(yīng)及時(shí)解熱：,

26、1、體溫>40℃以上，癥狀明顯；2、惡性腫瘤病人發(fā)熱；3、心肌梗塞或心肌勞損發(fā)熱：發(fā)熱→心率加快→心肌耗氧量增多→增加心肌負(fù)荷；4、妊娠婦女：因有致畸胎危險(xiǎn)或加重心臟負(fù)荷。,合理選擇解熱措施：,針對(duì)發(fā)熱病因解熱：抗感染 針對(duì)發(fā)熱發(fā)病學(xué)環(huán)節(jié)治療：,⑴ 干擾或阻止EP合成和釋放； ⑵ 阻礙或?qū)笶P對(duì)體溫調(diào)節(jié)中樞的作用； ⑶ 阻斷中樞發(fā)熱介質(zhì)的合成。,臨床上采用化學(xué)解熱藥和類固醇解熱藥（激素）：,水楊酸鹽：阻斷PGE的合成

27、,糖皮質(zhì)激素：抑制EP的合成和釋放；    促進(jìn)脂皮質(zhì)蛋白-1釋放,3．物理降溫（冰塊、醇?。?復(fù)習(xí)思考題:,1、何為發(fā)熱？體溫升高是否等于發(fā)熱？為什么？2、主要的外致熱原有哪些？它們共同的作用環(huán)節(jié)是什么？3、發(fā)熱過程可分哪三個(gè)時(shí)相？每個(gè)時(shí)相熱代謝特點(diǎn)？4、試述EP的致熱信號(hào)如何傳入中樞？5、EP引起體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)上移的機(jī)制是什么？6、根據(jù)發(fā)熱的病因發(fā)病學(xué)環(huán)節(jié)，對(duì)發(fā)熱病人可