腎臟疾病常用藥物的應(yīng)用原則和合理性用藥執(zhí)業(yè)藥師培訓(xùn)

1、腎臟疾病常用藥物的應(yīng)用原則和合理性用藥,主要內(nèi)容,腎臟病時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素利尿劑慢性腎衰竭患者的藥物劑量調(diào)整藥物性腎損害,主要內(nèi)容,腎臟病時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素利尿劑慢性腎衰竭患者的藥物劑量調(diào)整藥物性腎損害,一、腎臟病時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),腎臟在維持機(jī)體內(nèi)水電解質(zhì)和酸堿平衡、調(diào)節(jié)血壓、分泌激素、清除各種代謝產(chǎn)物和藥物中發(fā)揮極其重要的作用。藥物作為外源性物質(zhì)，既可治療腎臟疾病有關(guān)的功能異常，也可能導(dǎo)致

2、腎損害。藥物以原形經(jīng)腎臟直接排出體外，也可經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后以代謝產(chǎn)物的形式排泄。,,腎臟病時(shí)，由于藥物代謝動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，藥物及其活性代謝產(chǎn)物的藥理作用強(qiáng)度及維持時(shí)間也隨之受到影響。由此可見(jiàn)，腎臟既是藥物代謝及排泄的場(chǎng)所，又是藥物發(fā)揮作用或產(chǎn)生毒性反應(yīng)的器官。,（一）藥物在腎臟的代謝及排泄,由于腎臟含有多種肝臟富含的藥物代謝酶，包括細(xì)胞色素P450和參與結(jié)合反應(yīng)的藥物代謝Ⅱ相酶，從而使某些藥物能夠在腎臟中代謝與清除。,影響藥物在腎臟清除

3、的主要機(jī)制有：,藥物通過(guò)腎小球的濾過(guò)量主要取決于血藥濃度、藥物與蛋白的結(jié)合率以及腎小球?yàn)V過(guò)率等。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性機(jī)制改變腎小管重吸收及分泌速率，使藥物的腎臟清除率改變。藥物在腎臟的代謝發(fā)生改變。,（二）腎臟疾病對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響,1. 對(duì)藥物吸收的影響胃腸道蠕動(dòng)時(shí)間、胃液pH值、胃腸道水腫、嘔吐和腹瀉均可改變腎臟病患者的藥物吸收。由于嚴(yán)重腎功能不全患者常服用多種藥物，因此藥物生物利用度的變化情況較為復(fù)雜。如抗酸藥可影響胃

4、液pH值，降低多種藥物的生物利用度。而胃腸道和肝臟首過(guò)效應(yīng)降低又使某些藥物生物利用度增加。,,此外，慢性腎臟病患者胃內(nèi)高濃度尿素經(jīng)胃內(nèi)脲酶轉(zhuǎn)化導(dǎo)致氮的含量增加，使胃液pH值升高，從而改變某些藥物的溶解性和電離度，導(dǎo)致生物利用度改變。,2. 對(duì)藥物分布的影響與正常人相比多種藥物在腎臟病患者體內(nèi)的表觀分布容積發(fā)生了顯著性改變。表觀分布容積的增加可歸納為蛋白結(jié)合率降低或組織結(jié)合增加、體液病理生理改變。如水、鈉腎臟清除率降低導(dǎo)致細(xì)胞間液增加

5、等。表觀分布容積的降低是由于藥物與組織結(jié)合率的降低、內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制。,影響藥物與血漿蛋白結(jié)合的原因較為復(fù)雜，主要包括以下幾個(gè)因素：尿蛋白丟失以及小腸吸收障礙引起的低蛋白血癥;CRF患者血中酸性代謝產(chǎn)物及部分芳香族氨基酸、肽類可降低酸性藥物的蛋白結(jié)合率；由于蛋白結(jié)構(gòu)改變而降低與藥物的親和力；由于藥物代謝產(chǎn)物蓄積而影響藥物與血漿蛋白結(jié)合，導(dǎo)致藥物與白蛋白結(jié)合部位的親和力下降。,3. 對(duì)藥物代謝的影響慢性腎衰竭對(duì)肝

6、酶活性也產(chǎn)生一定的影響，與正常人相比，酶活性可降低26%～71%，而酶活性的改變和腎功能不全的程度呈線性相關(guān)。腎功能不全時(shí)各種藥物的代謝過(guò)程、轉(zhuǎn)化速率及途徑都將受到不同程度的影響。,藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，多數(shù)藥物在CRF患者體內(nèi)非腎清除減少。盡管詳細(xì)機(jī)制不清楚，但已證明CRF通過(guò)抑制肝臟代謝酶系從而影響藥物代謝。腸道對(duì)藥物的處理也受到不同程度的影響。某些藥物生物利用度升高提示藥物在腸道的首過(guò)效應(yīng)降低或通過(guò)P-糖蛋白調(diào)節(jié)泵出的藥物減少。,

7、4. 對(duì)藥物排泄的影響腎功能不全時(shí)，由于主要經(jīng)腎臟排泄的藥物在體內(nèi)積蓄，導(dǎo)致藥物血漿半衰期延長(zhǎng)，使藥效提高甚至發(fā)生毒性反應(yīng)。腎衰竭不僅影響藥物的腎臟清除，也影響非腎清除（如肝臟清除率也明顯降低）。腎功能不全不僅降低原形藥的排泄速率，同時(shí)也減慢其代謝產(chǎn)物的排泄速率，若代謝產(chǎn)物有活性，也能產(chǎn)生一定的藥理作用或不良反應(yīng)。,藥物的腎臟清除涉及腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌和重吸收，上述任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生改變，都可能影響藥物的排泄。腎小球?yàn)V過(guò)率與多

8、數(shù)藥物的血漿半衰期有關(guān)，濾過(guò)率降低常能延長(zhǎng)一些主要經(jīng)腎排泄藥物的半衰期，應(yīng)及時(shí)調(diào)整給藥劑最或間隔時(shí)間。慢性腎衰竭患者體內(nèi)由于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和活性發(fā)生改變，從而也進(jìn)一步影響藥物的清除。尿毒癥患者內(nèi)源性有機(jī)酸蓄積，可竟?fàn)幮缘匾种扑嵝运幬锓置?，使之排泄減少。這在臨床上可能比有效腎單位減少所致的后果更為嚴(yán)重。,總結(jié)腎臟病患者藥物代謝動(dòng)力學(xué)與正常人不同，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①藥物的吸收方面：腎臟病患者由于氨的含量增多而使胃內(nèi)pH值升高

9、，產(chǎn)生胃腸道癥狀影響藥物的吸收，從而改變其生物利用度；②藥物的分布方面：腎臟疾病可引起尿蛋白丟失或蛋白結(jié)構(gòu)改變而降低與藥物的親和力，從而影響藥物的分布；,③藥物的分解代謝方面：腎臟病患者常表現(xiàn)為氧化速率加快，而還原、水解過(guò)程減慢，乙?；^(guò)程則正常或減慢；④藥物排泄方面：隨著肌酐清除率的降低，藥物的排泄速率減慢，半衰期延長(zhǎng)。臨床需根據(jù)腎功能減退的嚴(yán)重程度來(lái)闊整給藥劑量，否則，按常規(guī)給藥則會(huì)因蓄積而中毒。,調(diào)整藥物的用法通常包括：①減

10、量法：即藥物的初始量不變，用藥間期不變，但維持量減少；②間期延長(zhǎng)法：即藥物劑量不變，但延長(zhǎng)用藥間期。 根據(jù)患者的具體情況實(shí)行給藥方案?jìng)€(gè)體化。另外，部分藥物在腎衰治療時(shí)應(yīng)更換或禁用。,主要內(nèi)容,腎臟病時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素利尿劑慢性腎衰竭患者的藥物劑量調(diào)整藥物性腎損害,糖皮質(zhì)激素,概 述正常人的腎上腺每天分泌大約10～20mg皮質(zhì)醇，呈脈沖式釋放，并且具有晝夜節(jié)律。血液中皮質(zhì)醇的濃度在夜間睡眠時(shí)最低，人睡后3～5小

11、時(shí)開(kāi)始上升，清晨醒后達(dá)到高峰，此后又趨于下降。,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素對(duì)于維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)非常重要。其主要生理功能包括：①促進(jìn)胚胎發(fā)育，特別是胎兒肺成熟；②調(diào)節(jié)糖、蛋白及脂質(zhì)的代謝；③調(diào)節(jié)免疫及抗炎作用；④促進(jìn)周圍血管對(duì)血管活性物質(zhì)的敏感性，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的通透性，維持血壓；⑤調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)功能，對(duì)于記憶、情緒等高級(jí)中樞活動(dòng)起重要作用。,外源性糖皮質(zhì)激素主要在臨床中用于抑制免疫和炎癥、某些血液系統(tǒng)腫瘤的化療以及腎上腺皮質(zhì)功能減退時(shí)的替代治療

12、。,糖皮質(zhì)激素的藥物代謝動(dòng)力學(xué),口服糖皮質(zhì)激素的生物利用度介于60%～100%，進(jìn)人血液后大部分與類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）及白蛋白結(jié)合，而只有少量游離狀態(tài)的糖皮質(zhì)激素才具有藥效。經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄。糖皮質(zhì)激素的體內(nèi)代謝速率與年齡呈負(fù)相關(guān)。年齡越大代謝越慢，老年人清除率比年輕人減少1/3。,糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)胎盤影響胎兒，是否在孕婦中使用取決于其適應(yīng)證，一般可用于先兆流產(chǎn)促進(jìn)胎兒肺成熟。它還可以進(jìn)入乳汁，哺乳期婦女禁用或應(yīng)在終止

13、母乳喂養(yǎng)后使用。,臨床上常用的糖皮質(zhì)激素的藥物特點(diǎn),注：CBG 類同醇結(jié)合球蛋白；ALB 白蛋白,某些疾病可以影響糖皮質(zhì)激素的代謝及療效：肝功能異常時(shí)，將無(wú)活性的潑尼松轉(zhuǎn)化為有活性的潑尼松龍的能力下降，因此，應(yīng)注意選擇潑尼松龍才能獲得適當(dāng)?shù)寞熜?；慢性肝病時(shí)潑尼松龍、地塞米松的清除減緩，可適當(dāng)減少劑量。甲亢可以加快糖皮質(zhì)激素的體內(nèi)代謝。腎衰竭時(shí)潑尼松龍清除減慢，甲潑尼龍不變，地塞米松清除則略加快。,影響糖皮質(zhì)激素血藥濃度的藥物,糖皮

14、質(zhì)激素還可以影響一些藥物的代謝動(dòng)力學(xué)：①可以使環(huán)孢素A、他克莫司（FK506）、西羅莫司的清除加快，合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度，隨時(shí)調(diào)整劑量。②降低約1/3的異煙肼血藥濃度。③明顯降低水楊酸的血藥濃度。,糖皮質(zhì)激素的副作用,一、感染糖皮質(zhì)激素的使用量超過(guò)相當(dāng)于每日口服l0mg潑尼松的劑量或累積量超過(guò)700mg，感染的發(fā)生率就明顯上升。,二、皮膚及軟組織的副作用,包括：座瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延緩，脫發(fā)、多毛、鱗癌、日光性紫斑

15、，Gushing外貌（滿月臉、水牛背）。,三、眼的副作用,包括：白內(nèi)障、青光眼（有家族史者較多見(jiàn)）、突眼（罕見(jiàn)）等。白內(nèi)障、青光眼患者禁用糖皮質(zhì)激素，使用中若出現(xiàn)這些副作用應(yīng)停藥。,四、水鈉潴留,可以使腎臟重吸收水鈉增加，尿量減少，導(dǎo)致機(jī)體的水鈉潴留。在大劑量激素沖擊治療時(shí)明顯。,五、心血管系統(tǒng)的副作用,引起高脂血癥，增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。高血壓，加用利尿劑可以對(duì)抗。大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療不能快速滴入（應(yīng)超過(guò)1小時(shí)），密切觀察

16、患者的心臟情況，心臟病變較重的患者應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)（有猝死發(fā)生的報(bào)道）。,六、消化系統(tǒng)的副作用,糖皮質(zhì)激素可增加消化性潰瘍、上消化道出血的發(fā)生，與非甾體類消炎藥合用發(fā)生率明顯增加。,七、肌肉的副作用,糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致肌病，易出現(xiàn)在老年人及負(fù)氮平衡的患者中，典型表現(xiàn)為四肢近端肌肉進(jìn)行性的乏力、萎縮，下肢常比上肢表現(xiàn)重，患者不能上下樓梯，甚至不能站立。,八、骨質(zhì)疏松,糖皮質(zhì)激素在生理上能影響成骨細(xì)胞的分化、成熟，對(duì)于骨骼發(fā)育起重要作用。但超過(guò)

17、生理量時(shí)可使骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、骨折發(fā)生率增加。,九、血糖升高,糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)促進(jìn)腸道吸收葡萄糖、肝臟合成葡萄糖，增加外周組織的胰島素抵抗、抑制其攝取葡萄糖而導(dǎo)致血糖升高。,十、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用,失眠、欣快感、煩躁，極少數(shù)患者可出現(xiàn)抑郁。,十一、白細(xì)胞增多,由于靠近血管內(nèi)皮的中性粒細(xì)胞更多地進(jìn)入循環(huán)中，一般對(duì)患者沒(méi)有太大影響，但有時(shí)易掩蓋感染引起的白細(xì)胞升高，耽誤后者的診斷。,十二、生殖系統(tǒng)的副作用,造成月經(jīng)不調(diào)、男性及女性生

18、育能力下降，可能與其影響性激素分泌有關(guān)。,十三、腎上腺皮質(zhì)功能不全,抑制下丘腦－垂體－腎上腺軸，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌內(nèi)源性激素減少。長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素的患者，若突然停藥，可以出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)，甚至危象。,糖皮質(zhì)激素在腎臟病中的應(yīng)用,應(yīng)該嚴(yán)格地掌握其適應(yīng)證。根據(jù)患者的具體情況選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锓N類及劑型，在同時(shí)使用多種藥物時(shí)應(yīng)注意藥物間的相互影響，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其副作用，并積極采取防治措施。導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素在腎臟病治療中效果不理想的

19、原因很多，應(yīng)結(jié)合患者的具體情況仔細(xì)查找。,糖皮質(zhì)激素在腎病治療中效果不理想原因：,①存在影響糖皮質(zhì)激素療效的并發(fā)癥，如感染；②腎病綜合征重度水腫的患者；③肝功能異常的患者不應(yīng)選用需要肝臟活化的種類，如可的松、潑尼松；④是否同時(shí)使用了降低糖皮質(zhì)激素藥物濃度的其他藥物；⑤患者本身的腎病類型對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)差；⑥患者本身具有糖皮質(zhì)激素抵抗的體質(zhì)。,主要內(nèi)容,腎臟病時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素利尿劑慢性腎衰竭患者的藥物劑量調(diào)整

20、藥物性腎損害,一、利尿劑的類別,1. 滲透性利尿劑2. 袢利尿劑3. 噻嗪類利尿劑4. 皮質(zhì)集合管保鉀利尿劑5. 其他新型利尿劑,1. 滲透性利尿劑,能夠自由地經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而很少由腎小管重吸收的物質(zhì)。代表性藥物為甘露醇，其他有山梨醇、甘油等。主要應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以減輕腦細(xì)胞水腫。血液透析患者可用于減輕透析失衡綜合征。應(yīng)用不當(dāng)可導(dǎo)致急性腎衰竭。,2. 袢利尿劑,作用最強(qiáng)大的利尿劑，正常情況下可排出腎小球?yàn)V過(guò)Na＋的20

21、%～30%，而達(dá)到利尿作用。代表性藥物為呋塞米，其他有依他尼酸鈉、布美他尼、托拉塞米。,呋塞米：抑制髓袢升支粗段的Nacl主動(dòng)重吸收，口服吸收波動(dòng)于10%～100%（平均50％），不僅有個(gè)體之間的波動(dòng)。而且同一個(gè)體在不同時(shí)期吸收率亦有波動(dòng)，如受年齡、飲食的影響，因此，呋塞米以靜脈給藥為宜。,3. 噻嗪類利尿劑,主要作用部位是遠(yuǎn)曲小管的起始部。鈉利尿作用較袢利尿劑為弱。但是該類藥物可促進(jìn)Ca2＋重吸收，減少尿鈣，所以噻嗪類藥物可用于

22、治療尿鈣結(jié)石。臨床上最常用的為氫氯噻嗪，此外還有氯噻嗪、吲達(dá)帕胺，后者還具有鈣通道拮抗劑作用。,4. 皮質(zhì)集合管保鉀利尿劑,主要作用于皮質(zhì)集合管及遠(yuǎn)端小管后段、集合管起始部，干擾細(xì)胞的Na＋通道，減少鈉的重吸收，減少鉀的排泌。此類藥物具有保鉀作用。由于集合管只吸收濾過(guò)鈉的3％，利尿作用較弱。,保鉀利尿藥包括三類結(jié)構(gòu)不同的藥物：①螺內(nèi)脂；②氨苯蝶啶；③阿米洛利。螺內(nèi)脂通過(guò)拮抗醛固酮發(fā)揮作用。氨苯蝶啶和阿米洛利對(duì)腎小管細(xì)胞腔面Na＋

23、通路的直接作用而抑制鈉鉀交換。,,,,各種袢利尿劑、噻嗪類、保鉀利尿劑的作用機(jī)制,5. 其他新型利尿劑,上述利尿劑均具有對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌的影響效果。如：對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活，增加前列腺素（PGs）合成及交感神經(jīng)興奮。這種神經(jīng)-內(nèi)分泌效應(yīng)與傳統(tǒng)利尿劑的失效和（或）不良反應(yīng)有關(guān)。近年來(lái)一些較少引起上述效應(yīng)的利尿藥物開(kāi)始進(jìn)入人們的視野。盡管目前尚未成熟地應(yīng)用于臨床，但是具有很好的前景。,腺苷Ⅰ型受體拮抗劑：氨茶

24、堿是臨床熟知的老藥。近年來(lái)高選擇性腺苷Ⅰ型受體拮抗劑已進(jìn)入實(shí)驗(yàn)及臨床研究，證明其具有鈉利尿作用并可用于利尿劑抵抗的慢性心功能不全患者。其作用主要是通過(guò)干擾球管平衡及其反饋，從而減少近曲小管的重吸收、增加腎小球?yàn)V過(guò)。,利鈉肽系統(tǒng)（ANP）具有鈉利尿作用，并通過(guò)擴(kuò)張入球小動(dòng)脈、收縮出球小動(dòng)脈而提高腎小球?yàn)V過(guò)率。但不同于傳統(tǒng)利尿劑：不激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、抑制交感神經(jīng)興奮性。因此其利尿作用不伴有傳統(tǒng)利尿的一些不良反應(yīng)，特別是在心功

25、能不全水腫的患者中應(yīng)用更有價(jià)值。,二、利尿劑的臨床應(yīng)用,（一）利尿劑的應(yīng)用原則：1. 以限制Na＋的攝入為基礎(chǔ)2. 水腫不是首選利尿劑的指征3. 小量、間斷應(yīng)用利尿劑，堅(jiān)持緩慢利尿的原則4. 利尿過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)不良反，特別是血容量異常和電解質(zhì)紊亂,（二）水腫患者應(yīng)用利尿劑,1. 腎病綜合征（NS）利尿劑是腎病綜合征治療的基本環(huán)節(jié)之一，但又是應(yīng)用利尿劑最復(fù)雜的情況。復(fù)雜因素包括：①低血容量和腎臟潴鈉導(dǎo)致容量過(guò)度；②低白蛋白

26、血癥對(duì)袢利尿劑代謝動(dòng)力學(xué)的影響；③患者常伴有血容量不足引起的RAAS興奮性增高，并導(dǎo)致腎臟血液灌注不足、腎功能損害。,2. 心力衰竭利尿劑的使用取決于心力衰竭的類型及原因。慢性心力衰竭時(shí)利尿劑起著重要的治療作用，但不可過(guò)強(qiáng)、過(guò)快，以免引起有效循環(huán)血容量下降，導(dǎo)致心功能進(jìn)一步失代償。輕度心衰可在限鹽前提下給予噻嗪類；嚴(yán)重時(shí)應(yīng)用袢利尿劑；對(duì)于頑固性水腫應(yīng)配合螺內(nèi)酯；但是各種原因（如老年、心肌病）引起的心肌舒張功能不良時(shí)應(yīng)用利尿劑應(yīng)慎

27、重。,3. 肝硬化、腹水利尿劑可作為治療肝硬化腹水的措施之一。輕癥患者可使用螺內(nèi)酯；重癥患者螺內(nèi)酯與袢利尿劑聯(lián)合治療。,4. 特發(fā)性水腫不應(yīng)使用利尿劑，應(yīng)給予低鹽飲食及增加日間臥床時(shí)間。中醫(yī)藥對(duì)此類水腫有較好的療效。,1. 高血壓：應(yīng)用于聯(lián)合治療，不宜單獨(dú)使用。2. 急性腎衰竭：利尿劑的作用尚無(wú)明確共識(shí)。3. 慢性腎衰竭：利尿劑可能有助于調(diào)節(jié)機(jī)體水、電解質(zhì)紊亂。但其病理生理的變化導(dǎo)致利尿效果不佳，因此利尿劑用量需加大。如呋塞米

28、： GFR 20～50 ml/min時(shí)，用量80～160 mg/d；GFR＜20 ml/min時(shí)，用量200 mg/d。,（三）非水腫患者應(yīng)用利尿劑,三、利尿劑抵抗,當(dāng)利尿劑使用充分劑量（如呋塞米 80 mg/d）之后，水腫仍無(wú)改善，即稱之為利尿劑抵抗。出現(xiàn)利尿劑抵抗的原因常是多方面的：原發(fā)疾病的治療不充分；循環(huán)血容量不足。,利尿劑抵抗的對(duì)策,臨床上，首先應(yīng)確認(rèn)患者的確是由于腎性鈉、水潴留造成的水腫，而不是因靜脈或淋巴管阻塞所致局部

29、回流障礙；然后盡可能逐一糾正上述可能影響利尿劑效果的因素；必要時(shí)應(yīng)考慮在利尿劑的選用、劑量、給藥途徑、聯(lián)合使用等方面采取調(diào)整措施。,臨床處理利尿劑抵抗現(xiàn)象的程序,四、利尿劑的藥物不良反應(yīng),（一）代謝方面的不良反應(yīng)血容量不足低鉀血癥低鈉血癥其他電解質(zhì)紊亂：如高鉀、低鎂、高鈣或低鈣酸堿平衡紊亂高血糖、高血脂、高尿酸血癥,（二）藥物過(guò)敏包括各種表現(xiàn)的過(guò)敏性皮損，以及藥物過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎和骨髓造血抑制。（三）其他重要不良

30、反應(yīng)耳聾惡性腫瘤,主要內(nèi)容,腎臟病時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素利尿劑慢性腎衰竭患者的藥物劑量調(diào)整藥物性腎損害,慢性腎衰竭患者的藥物劑量調(diào)整,由于大多數(shù)藥物以原形或代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排泄，腎衰竭時(shí)藥物排泄障礙引起藥物蓄積，因此，需要對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。,一、藥物過(guò)量的毒副作用,藥物過(guò)量的毒副作用表現(xiàn)在多個(gè)系統(tǒng)，腎臟是常見(jiàn)的受累器官。氨基糖甙類和萬(wàn)古霉素等有腎毒性的抗生素，在CRF時(shí)腎毒性加劇，更容易引起腎臟損傷。,青霉素類

31、和頭孢菌素類腎毒性主要表現(xiàn)為過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎。β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素、頭孢菌素類、碳青霉烯類等）血清濃度增高可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)意識(shí)改變、嗜睡、錐體外系癥狀、嚴(yán)重者可抽搐甚至死亡。另外，由于CRF時(shí)血小板功能異常，藥物引起的出血并發(fā)癥較非腎衰竭者明顯增加。CRF時(shí)氯霉素的骨髓抑制毒性明顯增強(qiáng)。,CRF時(shí)盡量避免應(yīng)用下述藥物，且用藥后仍需提高警惕，包括：①各種長(zhǎng)效制劑；②磺胺類，因該類藥物能形成結(jié)晶阻塞尿路；③腎衰竭

32、時(shí)，由于藥物排泄時(shí)間延長(zhǎng)，致使一些毒性小的抗生素可顯示出明顯的腎外毒性，如紅霉素、氯霉素的肝臟毒性，鏈霉素的耳毒性，呋喃類的周圍神經(jīng)毒性，多粘菌素的呼吸抑制作用等，大劑量青霉素可引起驚厥。,二、CRF時(shí)藥物的劑量調(diào)整方法,①避免使用腎臟毒性藥物，進(jìn)一步損害腎功能；②一些主要由腎臟排泄的藥物，因腎功能不全排泄減慢，容易產(chǎn)生蓄積中毒，故需調(diào)整劑量。查閱相關(guān)權(quán)威專著，例如美國(guó)醫(yī)師學(xué)院出版的《成人藥物劑量調(diào)整指南》、美用醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)出版的《

33、藥物信息》都有某些藥物在較大GFR范圍內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征和藥物劑量調(diào)整方法，但仍需注意結(jié)合患者具體病情和合并用藥情況使用。,如果從教科書(shū)和文獻(xiàn)資料不能獲得推薦劑量，則可計(jì)算適當(dāng)?shù)乃幬飫┝俊Ｔ谀I臟病專業(yè)書(shū)籍中均有計(jì)算公式，同樣不能簡(jiǎn)單照搬而忽略監(jiān)測(cè)。血清藥物濃度監(jiān)測(cè)是最佳方法。腎臟參與了大多數(shù)抗生素的排泄，CRF時(shí)大多數(shù)抗生素的劑最需要調(diào)整。有此藥物大部分經(jīng)腎外排泄，劑量不需要調(diào)整，例如紅霉素、林可霉素、多西環(huán)素、頭抱哌酮、頭抱曲松鈉

34、等。,二、CRF時(shí)藥物的劑量調(diào)整方法,三、維持性透析患者藥物劑量的調(diào)整方法,維持性透析患者的藥物清除量等于機(jī)體的清除量與透析清除量之和。如果透析的清除量較大，除了需要根據(jù)腎功能狀況調(diào)整藥物劑量外，還要根據(jù)透析的清除量對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整或補(bǔ)充。根據(jù)相關(guān)專業(yè)書(shū)籍中推薦公式計(jì)算透析清除率?！赌I臟病學(xué)》（王海燕主編）例舉一些藥物劑量的調(diào)整方案，可作為參考，需結(jié)合患者個(gè)體情況，綜合考慮。,主要內(nèi)容,腎臟病時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素利尿劑

35、慢性腎衰竭患者的藥物劑量調(diào)整藥物性腎損害,藥物相關(guān)的臟器損害通常包括兩種情況：藥物不良反應(yīng)（ADR）：是指在正常用法用量下出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)；而藥物不良事件（ADE）是指在治療過(guò)程中可能發(fā)生的任何意外的有害反應(yīng)，其發(fā)生與用藥并無(wú)必然的因果關(guān)系，既可以是因藥物過(guò)量或不合理應(yīng)用而出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，也可能是因假藥、劣藥或藥物中的其他添加劑所致的有害反應(yīng)。,藥物性腎損害,一、藥物性腎損害的特征二、化學(xué)藥物相關(guān)腎損害三

36、、中藥相關(guān)腎損害,一、藥物性腎損害的特征,（一）藥源性疾病通常可分為四種類型：①量－效關(guān)系密切型（或稱A類）②最－效關(guān)系不密切型（或稱B類）③長(zhǎng)期用藥致病型④藥后致病型藥源性腎臟病常見(jiàn)為前三類。,在不同類型的藥物所致腎損害中，臨床危害最為嚴(yán)重的是藥物所致的急性腎衰竭（ARF）。此外，部分藥物還可導(dǎo)致進(jìn)展性腎衰竭或慢性腎衰竭（CRF）。,（二）常見(jiàn)致病藥物,近年來(lái)對(duì)于國(guó)內(nèi)ADR資料分析的研究顯示，目前導(dǎo)致腎損害最常見(jiàn)的藥物類型

37、仍為抗生素，約占39％～40％。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）及解熱鎮(zhèn)痛藥、利尿劑和脫水藥、中藥或中成藥等也比較常見(jiàn)，所占比例分別在3.2％～19％。,二、化學(xué)藥物相關(guān)腎損害,（一）抗生素自本世紀(jì)以來(lái)，導(dǎo)致各類ADR的抗生素前四位為：β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和其他抗感染藥（如抗真菌藥、抗病毒藥等）。氨基糖苷類抗生素及抗結(jié)核藥導(dǎo)致的ADR比例已下降至1%左右。主要表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死。,（二）抗病毒藥目

38、前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用最廣的是核苷類廣譜抗病毒藥阿昔洛韋（主要導(dǎo)致急性腎小管壞死和急性間質(zhì)性腎炎）和生物抗病毒藥干擾素（主要表現(xiàn)為上述腎損害外，還可以導(dǎo)致腎小球病變）。而國(guó)外使用較多的是非核苷類藥物（如抗艾滋病或抗流感病毒藥物）。,（三）其他常用藥物非甾體類抗炎藥：腎損害的發(fā)生率較低，急性者多見(jiàn)于急性間質(zhì)性腎炎或與其他藥物（如ACEI/ARB、利尿劑等）聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)的腎前性功能性ARF；慢性者常見(jiàn)為各類腎小球病變導(dǎo)致的蛋白尿或腎病綜合征。造

39、影劑：常用的造影劑為2,4,6-三碘丙酸衍生物，包括鈉鹽和葡胺鹽。以非少尿性ARF為主。甘露醇：少尿型ARF。,三、中藥相關(guān)性腎損害,（一）導(dǎo)致腎損害的常見(jiàn)中藥植物類：主要包括含6類毒性成分的中藥①含生物堿類：如雷公藤、昆明山海棠等;②含蛋白類：如巴豆等；③含苷類：如夾竹桃、貫眾、鴉膽子等；④含酸、醇類：如馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己；⑤含酮、酚、糖、酶類：如漆樹(shù)、鹽膚木等；⑥含揮發(fā)油類：土荊芥、松香等。,動(dòng)物類：含蛇毒、斑蝥

40、素、膽酸類毒素；及全蝎、蜈蚣、水蛭、露蜂房等礦物類：包括含砷、汞、鉛及其他金屬類化合物中藥。,（二）腎損害發(fā)生的影響因素藥物本身的問(wèn)題用藥方法的問(wèn)題患者體質(zhì)的問(wèn)題,（三）臨床病理表現(xiàn)最常見(jiàn)的為腎小管間質(zhì)病變或功能異常，部分患者表現(xiàn)為腎炎綜合征。,（四）馬兜鈴酸腎病定義：自上世紀(jì)末起，將含有馬兜鈴酸類成分的中藥所導(dǎo)致的腎小管間質(zhì)疾病命名為馬兜鈴酸腎?。ˋAN）。中國(guó)藥典（2000年版）收錄的藥材包括馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、青