中藥天然藥物注冊技術(shù)要求

1、中藥、天然藥物注冊技術(shù)要求（藥學(xué)部分）,田 恒 康,中藥注冊申請近況,2009年藥品注冊審批年度報(bào)告境內(nèi) 新注冊申請 222 補(bǔ)充申請 482境外 新注冊申請 3 補(bǔ)充申請 19合計(jì)726,藥學(xué)研究的主要內(nèi)容,制備工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),藥學(xué)研究的主要內(nèi)容,《藥品注冊管理辦法》藥物研究參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，申請人采用其他評價(jià)方法和技術(shù)的，應(yīng)當(dāng)提交證明其科學(xué)性的資料。

2、,中藥、天然藥物原料前處理技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物中試研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物藥學(xué)綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求(暫行)》應(yīng)用大孔吸附樹脂分離純化中藥提取物的技術(shù)要求中藥新藥研

3、究的技術(shù)要求（1999）,中藥研究有關(guān)的指導(dǎo)原則及技術(shù)要求（藥學(xué)方面）,中藥研究有關(guān)的指導(dǎo)原則及技術(shù)要求,關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個(gè)藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知 1．中藥工藝相關(guān)問題的處理原則 2．含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則 3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 4．中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則　 5．中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則,《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》　前言指

4、導(dǎo)原則是在藥品注冊管理法規(guī)的框架下，遵循藥品研發(fā)和技術(shù)審評的規(guī)律撰寫的指導(dǎo)性原則，并非硬性規(guī)定；藥品研發(fā)與評價(jià)是一個(gè)復(fù)雜、科學(xué)的系統(tǒng)工程，藥品研發(fā)者與評價(jià)者在遵循一般規(guī)律和原則的同時(shí)，應(yīng)具體問題具體分析，不應(yīng)使普遍性的要求成為阻礙創(chuàng)新的羈絆．,制備工藝研究的技術(shù)要求,《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》第四條中藥注冊申請，應(yīng)當(dāng)明確處方組成、藥材基原、藥材產(chǎn)地與資源狀況以及藥材前處理（包括炮制）、提取、分離、純化、制劑等工藝，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)。,

5、工藝研究的內(nèi)容,原料提取純化濃縮干燥制劑成型中試工藝驗(yàn)證,原料,《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》第五條中藥復(fù)方制劑應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其處方組成包括中藥飲片（藥材）、提取物、有效部位及有效成分。,原料,2005年版藥典：丸劑：系指藥材細(xì)粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或其他輔料制成的球形或類球形制劑，片劑：系指藥材提取物、藥材提取物加藥材細(xì)粉或藥材細(xì)粉與適宜輔料混勻壓制或用其他適宜方法制成的圓片狀或異形片狀的制劑，2010年

6、版藥典：丸劑：系指飲片細(xì)粉或提取物加適宜的黏合劑或其他輔料制成的球形或類球形制劑，片劑：系指提取物、提取物加飲片細(xì)粉或飲片細(xì)粉與適宜輔料混勻壓制或用其他適宜方法制成的圓片狀或異形片狀的制劑，,原料,六味地黃丸2005年版藥典： 處方：熟地黃、山茱萸（制）、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉2010年版藥典 處方：熟地黃、酒萸肉、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉山茱萸飲片山萸肉 除去雜質(zhì)和殘留果核酒萸肉 取凈山萸肉，照酒燉法或酒蒸法

7、，燉或蒸至酒盡。,原料,火麻仁2005年版藥典：桑科植物大麻 Cannabis sativa L.的干燥成熟果實(shí)。2010年版藥典：桑科植物大麻 Cannabis sativa L.的干燥成熟種子。 飲片  火麻仁 除去雜質(zhì)及果皮。 關(guān)于勘誤《中國藥典》2010年版有關(guān)內(nèi)容的通知 ?？浦参锎舐?Cannabis sativa L.的干燥成熟果實(shí)。,原料,中藥、天然藥物原料的前處理技術(shù)指導(dǎo)原則 原料的前處理包

8、括鑒定與檢驗(yàn)、炮制與加工。,原料,鑒定與檢驗(yàn)的依據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)部、局頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)省、自治區(qū)、直轄市頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)或炮制規(guī)范藥材基原體現(xiàn)在藥品標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，應(yīng)執(zhí)行修訂后的標(biāo)準(zhǔn)。,原料,中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料，并應(yīng)進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗(yàn)，用于

9、多個(gè)病證的，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對。若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料。,原料,中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定仿制藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如

10、不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對比研究，以保證與被仿制藥品質(zhì)量的一致性，并進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗(yàn)或人體生物等效性研究。,原料,藥材名稱不同，基原相同 竹節(jié)香附 毛茛科植物多被銀蓮花 Anemone raddeana Regel的干燥根莖。(1977年版 藥典) 兩頭尖 毛茛科植物多被銀蓮花 Anemone raddeana Regel的干燥根莖。 (2010年版 藥典),原料,中

11、藥、天然藥物原料前處理技術(shù)指導(dǎo)原則 多來源的藥材除必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求外，一般應(yīng)固定品種。對品種不同而質(zhì)量差異較大的藥材，必須固定品種，并提供品種選用的依據(jù)。,原料,九里香：蕓香科植物九里香 Murraya exotica L.和千里香Murraya paniculata (L.) Jack的干燥葉和帶葉嫩枝。 三九胃泰顆粒 處方：三叉苦 九里香 兩面針等 注：千里香（應(yīng)為九里香） 為蕓香科植物千里香 Murraya p

12、aniculata (L.) Jack 的干燥葉和帶葉嫩枝。 竹葉柴胡：傘形科植物竹葉柴胡 Bupleurum marginatum Wall.ex DC.的干燥根（2010年版藥典附錄）。干燥全草（湖南省中藥材標(biāo)準(zhǔn) 2009版） 。 鼻竇炎口服液 處方：辛夷、荊芥、竹葉柴胡等 注：竹葉柴胡為傘形科植物竹葉柴胡 Bupleurum marginatum Wall.ex DC.的干燥全草。,原料,藥典附錄“成方制劑中本版藥典未

13、收載的藥材及飲片”不能作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 石榴子 為石榴科植物石榴 Purica granatum L.的干燥果實(shí)、種子。大麥 為禾本科植物大麥 Hordeum vulgare L. 的干燥果實(shí)。,原料,中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定如含有無法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材，應(yīng)單獨(dú)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；無法定標(biāo)準(zhǔn)的有效部位和有效成分，應(yīng)單獨(dú)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并按照相應(yīng)的注冊分類提供研究資料；中藥提取物應(yīng)建立可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之后。,原料,銀黃口服

14、液處方 金銀花提取物(以綠原酸計(jì)) 2.4g 黃芩提取物(以黃芩苷計(jì)) 24 g 標(biāo)準(zhǔn)后附 金銀花提取物、黃芩提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)銀黃顆粒處方 金銀花提取物(以綠原酸計(jì)) 2.4g 黃芩提取物(以黃芩苷計(jì)) 24 g標(biāo)準(zhǔn)后附 金銀花提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),原料,復(fù)方草珊瑚含片處方：腫節(jié)風(fēng)浸膏 薄荷腦 薄荷油部頒標(biāo)準(zhǔn) 注：草珊瑚（腫節(jié)風(fēng)）浸膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ［制法］取草珊瑚適量，加水煎煮二次，第

15、一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二次加5倍量水，煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15，加乙醇至含醇量達(dá)65％， 靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至規(guī)定的相對密度，即得。 ［性狀］［檢查］［含量測定］。2010年版藥典 【制法】以上三味，腫節(jié)風(fēng)浸膏系取腫節(jié)風(fēng)，加水煎煮二次，……,原料,藥材的炮制與加工凈制切制炮炙粉碎,原料,炮制方法應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)或各省、自治區(qū)、直轄市制定的炮制規(guī)范。自行制定的炮

16、制方法應(yīng)具有科學(xué)性和可行性，提供相應(yīng)的研究資料，制定炮制品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。抱龍丸 處方：香附（四制） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后注明了香附（四制）的炮制方法。,原料,2010年版藥典 凡例：正文中未列飲片和炮制項(xiàng)的，其名稱與藥材名相同，該正文同為藥材和飲片標(biāo)準(zhǔn)；川貝母、大蒜、金銀花、枸杞子、枸骨葉正文中飲片炮制項(xiàng)為凈制、切制的，其飲片名稱或相關(guān)項(xiàng)目亦與藥材相同。 山藥、甘草山茱萸 飲片 山萸肉 除去雜質(zhì)和殘留果核。,特殊原料的要

17、求,批準(zhǔn)文號管理的原料 提供合法來源及質(zhì)量控制資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號、檢驗(yàn)報(bào)告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等。毒性藥材 提供自檢報(bào)告源自瀕危物種的藥材 注意來源的合法性和生產(chǎn)的可持續(xù)性,特殊原料的要求,部分批準(zhǔn)文號管理的原料銀杏酮酯、桉油、醋柳黃酮 、人參莖葉總皂苷、人工麝香、凹凸棒石 石膏,國務(wù)院在《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中規(guī)定的28種毒性中藥砒石、砒霜、水銀、生馬錢子、生川烏、生草烏、

18、生白附子、生附子、生天南星、生半夏、生巴豆、斑蝥、青娘蟲、紅娘蟲、生甘遂、生狼毒、生藤黃、生千金子、生天仙子、鬧羊花、雪上一枝蒿、紅升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、紅粉、輕粉、雄黃.中國藥典將藥材分為大毒、有毒、小毒等。,特殊原料的要求,國家重點(diǎn)保護(hù)野生藥材物種名錄涉及的中藥材虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊膽、穿山甲、蟾酥、哈蟆油、金錢白花蛇、烏梢蛇、蘄蛇、蛤蚧、甘草、黃連、人參、杜仲、厚樸、黃柏、關(guān)黃柏、血竭、川貝母、伊貝母、刺

19、五加、黃芩、天冬、豬苓、龍膽、防風(fēng)、遠(yuǎn)志、胡黃連、肉蓯蓉、秦艽、細(xì)辛、紫草、五味子、蔓荊子、訶子、山茱萸、石斛、阿魏、連翹、羌活。其中虎骨、豹骨已被禁用。,特殊原料的要求,特殊原料的要求,關(guān)于豹骨使用有關(guān)事宜的通知 國食藥監(jiān)注[2006]118號 2006年3月21日發(fā)布一、為避免藥品生產(chǎn)企業(yè)的經(jīng)濟(jì)損失，對藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有庫存的豹骨，準(zhǔn)許其繼續(xù)使用完畢。二、對非

20、內(nèi)服中成藥處方中含豹骨的品種，一律將豹骨去掉，不用代用品。去掉豹骨后的中成藥品種涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要修訂，藥品包裝標(biāo)簽、說明書需要修改的，應(yīng)按藥品補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)的相應(yīng)要求上報(bào)資料。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的技術(shù)審核工作由國家藥典委員會統(tǒng)一負(fù)責(zé)。三、對內(nèi)服中成藥處方中含豹骨的品種，有關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)具體品種的有關(guān)情況，按藥品補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)“替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材”的有關(guān)要求上報(bào)資料，技術(shù)審核工作由國家藥典委員

21、會統(tǒng)一負(fù)責(zé)。,劑型的選擇,根據(jù)臨床需要及用藥對象根據(jù)藥物性質(zhì)及處方劑量根據(jù)藥物的安全性和生物學(xué)特性考慮其他因素目前醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的整體技術(shù)水平、設(shè)備條件生產(chǎn)單位的技術(shù)水平和生產(chǎn)條件市場需求,劑型的選擇,劑型選擇的總體原則應(yīng)全面考慮與藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等相關(guān)的各種因素。三效：高效、速效、長效三?。簞┝啃?、毒性小、副作用小五方便：生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏、攜帶、使用方便,劑型的選擇,《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》 第十條　

22、對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)提供充分依據(jù)說明其科學(xué)合理性。應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。,劑型的選擇,中藥改劑型不批準(zhǔn)理由： 本品由XX劑改為XX劑，但未提供充分依據(jù)說明改劑型的科學(xué)合理性，未提供本品與原劑型的對比研究資料，無法說明本品改劑型后提高了藥品質(zhì)量和安全性及具有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。,工藝路線的設(shè)計(jì),以安全有效為前提考慮藥材性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床用

23、藥要求大生產(chǎn)的可行性、環(huán)境保護(hù)要求工藝的科學(xué)性、先進(jìn)性,工藝路線的設(shè)計(jì),中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價(jià)指標(biāo)與合理的方法，對多因素、多水平同時(shí)進(jìn)行考察。 在工藝的優(yōu)化過程中盡可能地引入數(shù)理實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的思想和方法，積極采用先進(jìn)科學(xué)合理的設(shè)計(jì)方法以及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法等。鼓勵(lì)新技術(shù)新方法的應(yīng)用，但對于新建立的方法，應(yīng)進(jìn)行方法的可行性、安全性研究。,提取工藝研究,提

24、取方法的選擇技術(shù)條件的確定試驗(yàn)方法的設(shè)計(jì),提取工藝研究,提取揮發(fā)油 ：考察藥材粒度、浸泡時(shí)間、提取時(shí)間等乙醇回流提?。嚎疾焖幉牧６取⒁掖紳舛?、乙醇用量、提取次數(shù)、提取時(shí)間等。水煎煮：考察藥材粒度、浸泡時(shí)間、加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)等。滲漉：考察藥材粒度、浸泡時(shí)間、滲漉溶媒、滲漉速度、滲漉液收集量等。,水平 A時(shí)間 B溶劑量 C提取次數(shù)

25、 （小時(shí)） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3

26、 5 3 L9（34）正交試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)號 A時(shí)間 B溶劑量 C次數(shù) 得膏量 （小時(shí)） （倍） （次） （g） 1 1 1

27、 1 3.39 2 1 2 2 5.80 3 1 3 3 5.18 4 2

28、 1 2 4.52,,,,,,,,,,,,,,,,,,,分離與純化工藝研究,中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物的純化應(yīng)依據(jù)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)或根據(jù)提取物中已確認(rèn)的一些有效成分的存在狀態(tài)、極性、溶解性等特性設(shè)計(jì)科學(xué)、合理、穩(wěn)定、可行的工藝，采用一系列純化技術(shù)盡可能多地富集有效成分，除去無效成分。,分離與純化工藝研究,分離、純化的方法技術(shù)條

29、件的確定試驗(yàn)方法的設(shè)計(jì),濃縮與干燥工藝研究,中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則在物料濃縮與干燥工藝過程中應(yīng)結(jié)合制劑的要求對工藝條件進(jìn)行研究和優(yōu)化。 對含有有效成分為揮發(fā)性、熱敏性成分的物料在濃縮、干燥時(shí)還應(yīng)考察揮發(fā)性、熱敏性成分的保留情況。,濃縮與干燥工藝研究,濃縮、干燥的方法技術(shù)條件的確定試驗(yàn)方法的設(shè)計(jì),制劑成型性研究,中藥、天然藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則制劑處方研究是根據(jù)制劑原料性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床用藥要

30、求等，篩選適宜的輔料，確定制劑處方的過程。制劑處方研究是制劑研究的重要內(nèi)容。,制劑成型性研究,制劑處方設(shè)計(jì)制劑處方量應(yīng)以1000個(gè)制劑單位計(jì)輔料品種及用量的確定制劑分劑量與使用量的確定,制劑成型性研究,輔料選擇原則滿足制劑成型、藥物穩(wěn)定的要求不與藥物發(fā)生不良相互作用避免影響藥品的檢測最低用量原則,制劑成型性研究,輔料的質(zhì)量應(yīng)具有法定標(biāo)準(zhǔn)選擇適宜的供貨來源，加強(qiáng)檢驗(yàn)進(jìn)口輔料應(yīng)提供進(jìn)口藥品注冊證,中試研究,目的規(guī)模制

31、劑處方量的10倍以上某些制劑應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)模某些制劑可適當(dāng)縮小中試規(guī)模,中試研究,中藥、天然藥物中試研究的技術(shù)指導(dǎo)原則中試研究一般需經(jīng)過多批次試驗(yàn)，以達(dá)到工藝穩(wěn)定的目的。申報(bào)臨床研究時(shí)，應(yīng)提供至少1批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。 中試研究過程中應(yīng)考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測數(shù)據(jù)，注意建立中間體的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 與樣品含量測定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材及中試樣品含量測定數(shù)據(jù)

32、，并計(jì)算轉(zhuǎn)移率。,指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率,中國藥典2010年版一部黃芩 黃芩苷含量 藥材不少于9.0% 飲片（沸水煮10分鐘，悶透、切薄片、干燥） 不少于8.0%朱砂根 巖白菜素含量 藥材不少于1.5% 飲片（潤透、切段） 不少于1.0%赤芍 芍藥苷含量 藥材不少于1.8% 飲片（洗凈、潤透、切厚片、干燥）不少于1.

33、5% 淫羊藿 淫羊藿苷含量 藥材不少于0.5%， 飲片（稍潤、切絲、干燥） 不少于0.4%陳皮 橙皮苷含量 藥材不少于3.5% 飲片（潤透、切絲、干燥）不少于2.5%,工藝驗(yàn)證,《藥品注冊管理辦法》附件1 申報(bào)資料項(xiàng)目12生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗(yàn)證資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,工藝驗(yàn)證,工藝驗(yàn)證是對工藝研究及放大生產(chǎn)的進(jìn)一

34、步考察。特別關(guān)注生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)，確定工藝參數(shù)。確保所用工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品合格。,工藝驗(yàn)證,人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）一種能代表和模擬正常生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)原料藥和制劑的規(guī)模。對于口服固體劑型，通常以正常生產(chǎn)規(guī)模的1/10或100000片作為最小試驗(yàn)規(guī)模，應(yīng)選擇以上兩種情況中規(guī)模較大者。,工藝驗(yàn)證,工藝驗(yàn)證的一般原則和方法  （討論稿） 第1階段 – 工藝設(shè)計(jì)：在該

35、階段，基于從開發(fā)和工藝放大過程中得到的經(jīng)驗(yàn)確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝。 ? 第2階段 - 工藝評價(jià)：在這一階段，對已經(jīng)設(shè)計(jì)的工藝進(jìn)行確認(rèn)，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。 第3階段 – 持續(xù)工藝確證：工藝的可控性在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。,滅菌工藝驗(yàn)證,目前要求企業(yè)采用熱電偶監(jiān)控每一批產(chǎn)品的終端滅菌過程有一定的難度，但在終端滅菌過程中增加生物指示劑，以此指示每一批產(chǎn)品在終端滅菌過程中是否達(dá)到了預(yù)定的要求，是方便、可行的方法。（中檢所

36、關(guān)于刺五加注射液無菌檢驗(yàn)結(jié)果的函）注射劑無菌控制一定要嚴(yán)格要求，既要嚴(yán)格終端滅菌工藝驗(yàn)證的要求，又要重視生產(chǎn)過程中的無菌保證。,《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》第二十條,臨床試驗(yàn)期間，根據(jù)研究情況可以調(diào)整制劑工藝和規(guī)格，若調(diào)整后對有效性、安全性可能有影響的，應(yīng)以補(bǔ)充申請的形式申報(bào)，并提供相關(guān)的研究資料。,藥品研究和申報(bào)注冊違規(guī)處理辦法（試行）,第四條　藥品研究和申報(bào)注冊違規(guī)行為指在藥品研究和申報(bào)注冊中，偽造、變造公文證件、申報(bào)資料、原始資料

37、，抄襲他人資料或其它弄虛作假行為；在藥品研究和申報(bào)注冊中，實(shí)際采用的處方和生產(chǎn)工藝與申報(bào)資料不符；未經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)或未按規(guī)定進(jìn)行的人體試驗(yàn)；,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求,中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涉及的內(nèi)容,名稱處方制法性狀鑒別檢查指紋圖譜浸出物含量測定功能與主治用法與用量注意規(guī)格貯藏,名稱,按制劑命名原則制定不宜采用人名、地名、企業(yè)名稱不宜采用夸大、自詡、不切實(shí)際的用語一般不采用“復(fù)方”二字字?jǐn)?shù)一般不

38、超過 8 個(gè)劑型名放在名稱之后癬寧搽劑（癬靈藥水）：用法：涂擦或噴于患處。癬濕藥水： 用乙醇3份與冰醋酸1份的混合溶液滲漉。（檢查項(xiàng)無乙醇量的檢查，未說明符合何種劑型的規(guī)定）,處方,名稱書寫規(guī)范藥味排列有序處方量以出成品1000單位計(jì),處方,北豆根片 處方:北豆根提取物120g（相當(dāng)于總生物堿30g）北豆根提取物總生物堿含量22.5%-27.5%,處方,制劑處方量2005 版藥典：制劑處方中的藥材，均指凈藥材，……制

39、劑處方中規(guī)定的藥量，系指凈藥材或炮制品粉碎后的藥量。2010 版藥典：制劑處方中規(guī)定的藥量，系指正文[制法]項(xiàng)規(guī)定的切碎、破碎或粉碎后的藥量。,處方,逍遙丸（大蜜丸）：處方、制法中均未出現(xiàn)生姜。逍遙丸（水丸）：處方無生姜，制法：……另取生姜100g，加水煎煮二次……。逍遙顆粒：生姜寫入處方。,制法,寫出全過程列出關(guān)鍵技術(shù)條件控制半成品質(zhì)量,制法,樂脈顆粒 2005年版藥典 以上七味，加水煎煮三次，每次1小時(shí)，合并

40、煎液，濾過,濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)低溫(45～50℃)濃縮至相對密度為1.10～1.30的清膏，在間歇式流化床內(nèi)與乳糖流化，制成顆粒，干燥，制成1000g，即得。2010年版藥典 以上七味，……濾液低溫(45～50℃)濃縮至相對密度為1.10～1.30的清膏，在間歇式流化床內(nèi)與乳糖流化，制成顆粒，干燥，…… 。2010年版藥典（一部）增補(bǔ)本品種名單（第二批） 以上七味，……濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)低溫(45～50

41、℃)濃縮至相對密度為1.10～1.30的清膏，在間歇式流化床內(nèi)與混合均勻的糊精-預(yù)膠化淀粉600g（1：1）及甜菊素1-2‰流化，制成顆粒，干燥，……，。,性狀,劑型藥品色澤、形態(tài)、氣味等,鑒別,藥品注冊對鑒別的要求原則上處方中各藥味均應(yīng)進(jìn)行鑒別研究。根據(jù)試驗(yàn)情況，選擇可行的鑒別方法列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 君藥、貴重藥、毒性藥應(yīng)特別注意。注意環(huán)保。,鑒別,常用鑒別方法顯微鑒別理化鑒別薄層色譜鑒別其他方法鑒別要求方法 專屬、

42、靈敏、快捷、簡便。,鑒別,顯微鑒別 是利用顯微鏡對生藥及成方制劑中藥味的組織、細(xì)胞或內(nèi)含物等特征進(jìn)行鑒別。,鑒別,理化鑒別 是用物理或化學(xué)的方法，對中藥材及其制劑所含的有效成分、主成分或特征性成分進(jìn)行定性分析。兒茶熒光素 方兒茶乙醇提取液，加少許氫氧化鈉液，振搖，加石油醚，石油醚層顯亮綠色熒光。,鑒別,薄層色譜鑒別注意針對性、準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性注意操作環(huán)境對色譜質(zhì)量的影響 注意吸附劑的活性層析圖譜應(yīng)包括供

43、試品、對照品或（和）對照藥材、陰性對照三部分內(nèi)容。對照藥材和對照品的選擇對照藥材的取樣量,鑒別,鑒別,其他鑒別方法氣相色譜鑒別 適于揮發(fā)性成分的鑒別 高效液相色譜鑒別電泳鑒別烏梢蛇 飲片增加了聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法（模板DNA提取，電泳檢測）紫外-可見分光光度法鑒別近紅外光譜鑒別分子生物學(xué)鑒別,鑒別,檢查,制劑通則規(guī)定的項(xiàng)目,檢查,安全性 大孔吸附樹脂殘留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烴類）有機(jī)

44、溶劑殘留物毒性成分重金屬和砷鹽聚酰胺柱殘留物（己內(nèi)酰胺）其他,檢查,有效性 溶出度釋放度分散均勻性含量均勻度,檢查,通心絡(luò)膠囊 檢查粒度：制備5片，200倍顯微鏡下，每片隨機(jī)檢視5個(gè)視野，平均每個(gè)視野直徑（短徑）大于75µm的粒子個(gè)數(shù)不得超過8個(gè)。,指紋圖譜,桂枝茯苓膠囊：相似度不低于0.85諾迪康膠囊：相似度不低于0.90,浸出物測定,應(yīng)有針對性和質(zhì)控意義,含量測定,測定對象測定方法方法學(xué)考察含

45、量限(幅)度的制定含量限度低于萬分之一的要求有效部位的測定,功能與主治用法與用量注意,規(guī)格,重量裝量變更藥品規(guī)格所申請的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應(yīng)當(dāng)符合科學(xué)、合理、必要的原則。所申請的規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。提供相關(guān)的藥學(xué)研究資料和必要的原注冊申請相關(guān)資料,貯藏,中國藥典2010年版規(guī)定遮光（不透光容器）密閉（容器密閉，防止塵土和異物進(jìn)

46、入）密封（容器密封，防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)、異物進(jìn)入）熔封或嚴(yán)封（容器熔封或以適宜材料嚴(yán)封，防止空氣和水份進(jìn)入）陰涼處（不超過20℃）涼暗處（避光，不超過20℃）冷處（2-10℃）常溫（10-30℃）,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,穩(wěn)定性研究,影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)上市后的穩(wěn)定性研究,穩(wěn)定性研究,影響因素試驗(yàn)高溫試驗(yàn) 60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），應(yīng)在40℃下同法

47、進(jìn)行試驗(yàn)，否則不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。高濕度試驗(yàn) 25℃、RH90％±5％下放置10天，于第5天和第10天取樣。若吸濕增重5%以上，則在25℃、RH75±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。強(qiáng)光照射試驗(yàn) 照度4500lx±500lx下放置10天，于第5天和第10天取樣。,穩(wěn)定性研究,加速穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度 40℃±2℃相對濕度 75％&

48、#177;5％考察日期為 0、1、2、3 、6個(gè)月,穩(wěn)定性研究,長期穩(wěn)定性試驗(yàn)建議 溫度 25℃±2℃、相對濕度60％±10％考察日期為 0、3、6、9、12、18 個(gè)月也可在常溫條件下進(jìn)行,穩(wěn)定性研究,樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗(yàn) 可采用一批小試規(guī)模樣品加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn) 應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品包裝材料及封裝條件 應(yīng)與擬上市包裝一致,穩(wěn)定性研究,上市后的穩(wěn)定性研究

49、實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品留樣觀察,穩(wěn)定性研究,申請臨床的新藥 6個(gè)月的加速試驗(yàn)6個(gè)月的長期試驗(yàn)必要時(shí)提供影響因素試驗(yàn)申請生產(chǎn)的新藥6個(gè)月的加速試驗(yàn)已完成（至少18個(gè)月）的長期試驗(yàn)仿制藥6個(gè)月的加速試驗(yàn)長期試驗(yàn) (有關(guān)研究可參考“申請生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導(dǎo)原則”。),穩(wěn)定性研究,申報(bào)資料應(yīng)包括的內(nèi)容： 批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期、試驗(yàn)日期，說明原料藥的來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)條件，如溫度、光照

50、強(qiáng)度、相對濕度、容器等；明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)的限度要求。各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，一般以表格的方式提交，并附相應(yīng)圖譜；說明與0月檢測結(jié)果比較的變化率；如果在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了多次檢測，應(yīng)提供所有的檢測結(jié)果，并計(jì)算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，提交初步的結(jié)論。,藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究的技術(shù)要求,標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究,化學(xué)對照品中檢所提供的對照品 說明批號、類別其他途徑獲得的對照品原料

51、及制備方法結(jié)構(gòu)確證的有關(guān)文獻(xiàn)、參數(shù)、圖譜純度檢查含量,標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究,對照藥材中檢所提供的對照藥材說明批號其他途徑獲得的對照藥材品種鑒定xxx藥材作鑒別試驗(yàn)只有中科院xx植物研究所的植物鑒定證明不行，必須要有藥材的標(biāo)準(zhǔn)品。要求到北京藥品生物制品檢定所去進(jìn)行檢定。,標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究,對照提取物銀杏葉提取物 銀杏葉片木香揮發(fā)油 香連片,注冊申請申報(bào)資料,注冊申請申報(bào)資料—綜述資料,1、藥品名稱2、證明性文件

52、3、立題目的與依據(jù)4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿,注冊申請申報(bào)資料—藥學(xué)研究資料,7、藥學(xué)研究資料綜述 8、藥材來源及鑒定依據(jù) 9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或 培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等10、藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料11、提供植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等,國家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)執(zhí)行