聚焦微量蛋白尿,優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護(hù)

1、挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì),降壓治療重要策略之一提高降壓治療有效性減少心血管事件,,一季度考試點(diǎn)評(píng),1.成績(jī)令人鼓舞，后備力量成績(jī)突出2.有一份耕耘，有一份收獲。 如囊螢，如映雪，家雖貧，學(xué)不輟； 如負(fù)薪，如掛角，身雖勞，猶苦卓。3..學(xué)歷只能說(shuō)明過(guò)去曾經(jīng)接受教育的水平 天道酬勤，勤能補(bǔ)拙4.珍惜，珍重，端正工作態(tài)度。,如何評(píng)估降壓治療有效性,近期（危險(xiǎn)指標(biāo)改善）,遠(yuǎn)期（最終臨床獲益）,,降壓（達(dá)標(biāo)）器官損害及代謝紊

2、亂控制,（基礎(chǔ)）,心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低,（關(guān)鍵）,控制CV危險(xiǎn)因素的全新理念,Journal of Human Hypertension (2008) 22, 154–157,針對(duì)多個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分別管理,針對(duì)多個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的綜合管理,?總的心血管危險(xiǎn),,,糖尿病伴高血壓的治療,,,,早期 中期 終末期,,高血壓 微量白蛋白尿 蛋白尿 心腎終點(diǎn)

3、 事件,最終目標(biāo),治療靶點(diǎn),,降低血壓,,降低蛋白尿,,降低心腎終點(diǎn)事件,高血壓伴糖尿病治療重點(diǎn)應(yīng)同時(shí)包括降低血壓和控制蛋白尿,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,聚焦微量白蛋白尿優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護(hù),8,高血壓合并糖尿病微量白蛋白

4、尿與心腎終點(diǎn)事件的相關(guān)性微量白蛋白尿與心腎終點(diǎn)事件的病理生理基礎(chǔ)篩查微量白蛋白尿的方法微量白蛋白尿干預(yù)策略與優(yōu)化心腎保護(hù),,蛋白尿定義,,Diabetes Care, 2009 ; 32(SUPPL 1): s1-s98,AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154,微量白蛋白尿(MAU)的認(rèn)識(shí)歷程,1981年Svendsen等 首次提出“微量白蛋白尿”的概念：糖尿病患者尿液中無(wú)法用 標(biāo)

5、準(zhǔn)試紙檢測(cè)出的白蛋白尿，是糖尿病腎病的獨(dú)立高危因素1984年Mogensen等 MAU是糖尿病患者死亡的獨(dú)立高危因素1990年Yudkin等 MAU是非糖尿病患者心血管發(fā)病和死亡的獨(dú)立高危因素 1990-2000年 MAU是高血壓/糖尿病患者和普通人群心血管和腎臟疾病 發(fā)病和死亡的獨(dú)立高危因素,Hiddo J, et al.Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;1

6、5:631–636,MAU流行病學(xué)特點(diǎn),普通人群MAU發(fā)生率為5-7% －PREVEND研究、HUNT研究和AusDiab研究原發(fā)性高血壓患者M(jìn)AU發(fā)生率為8-23％ －PREVEND研究和LIFE研究糖尿病患者M(jìn)AU發(fā)生率為40％，轉(zhuǎn)化為臨床蛋白尿的比例為2-2.5/年 －DEMAND研究心血管病史患者M(jìn)AU發(fā)生率為15% －HOPE研究慢性心力衰竭患者M(jìn)AU發(fā)生率為30% －CHARM研究,Zeeuw

7、 DD,et al. J Am Soc Nephrol 2006;17: 2100–2105,MAU中國(guó)流行病學(xué)現(xiàn)狀,中國(guó)高血壓患者M(jìn)AU檢出分析研究* 5021例不合并糖尿病的高血壓患者，MAU發(fā)生率為18.6% 臨床蛋白尿發(fā)生率為10.2%DEMAND研究* 全球32,208 例(中國(guó)5143 例), 2型糖尿病患者M(jìn)AU的發(fā)生率全球和中國(guó)分別為39%和41% ，臨床蛋白尿的發(fā)生率分別為10%和12.4% MA

8、PS研究：MAU Prevalence in Asia* 中國(guó)2466名2型糖尿病合并高血壓患者, MAU發(fā)生率為43%,Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063,,DEMAND研究中國(guó)數(shù)據(jù)高血壓伴糖尿病患者M(jìn)AU發(fā)生率為44%,微量蛋白尿發(fā)生率(%),高血壓,非高血壓,Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063,運(yùn)動(dòng)后微量

9、白蛋白尿(MAU) DM>5年,5-10年,,高灌注、高濾過(guò)期 DM<5年,40-50%,,持續(xù)性微量蛋白尿(MAU) DM10-15年,,臨床蛋白尿期糖尿病腎病 DM15-25年,腎功能衰竭期(腎臟終點(diǎn)事件) DM>25年,50%,5-10年,,,MAU是糖尿病腎病的最早且可逆性標(biāo)志,,大血管事件,心血管死亡,Macro,Micro,Normo,GF

10、R <60,GFR 60-89,GFR ≥90,GFR ≥90,GFR <60,GFR 60-89,GFR ≥90,Macro,Micro,Normo,Hazard ratio3),Hazard ratio3),a) Adjusted for age sex. duration of diabetes SBP currently treated hypertension. HR of macrovascular diseas

11、e HcAtc.LCL-cholesterol HCL-cholesterol triglycerides, BMI, ECG abrogates current smoking and current drinking.,Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line),1.2,1.5*,1.0(Rec),1.7*,1.8**,1.0,1.2*,2.0***,3.2***,2

12、.9,2.0*,1.0*,1.2,2.5**,3.6**,3.4**,1.9*,5.9**,,ADVANCE研究: MAU與高血壓伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡顯著相關(guān),MAU是高血壓伴糖尿病患者外周血管病變的的獨(dú)立高危因素,Escobedo J, et al.Mayo Clin Proc. 2010;85(1):41-46,ACR (mg/g) ≤30.0

13、 1.00 1.00 1.00 1.00 30.1-300.0 1.31 (0.98-1.75) 1.53 (1.16-2.02) 1.02 (0.81-1.29)

14、1.18 (0.87-1.59) >300.0 1.73 (1.15-2.59) 1.83 (1.23-2.73) 0.99 (0.69-1.41) 2.65 (1.79-3.93),ABI = ankle-brachial index 踝臂指數(shù),外周血管疾病,冠心病,ABI≤0.9(n=381; N=1705)cOR

15、 (95% CI),間歇性跛行(n=347; N=2000)OR (95% CI),多血管病變(n=1335; N=2000)OR (95% CI),LVEF <50%(n=336; N=2000)OR (95% CI),ACR = 尿白蛋白肌酐比值,ABI,踝臂指數(shù)（ankle-brachial index，ABI）是踝部動(dòng)脈收縮壓與雙側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓的最高值之比，它是診斷外周動(dòng)脈缺血的一種準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的方法。正

16、常：1.0~1.3輕度閉塞：0.71~0.9 中度閉塞：0.41~0.7 重度閉塞：＜0.4ABI﹥1.3：提示動(dòng)脈鈣化,lvef,lvef 正常值 射血分?jǐn)?shù)：心室收縮時(shí)并不能將心室的血液全部射入動(dòng)脈，正常成人靜息狀態(tài)下，心室舒張期的容積左心室約為145ml，右心室約為137ml，博出量為60-80ml，即射血完畢時(shí)心室尚有一定量的余血，把博出量占心室舒張期容積的百分比稱(chēng)為射血，射血分?jǐn)?shù)是指心臟收縮期與舒張期的比值,一般50%以

17、上屬于正常范圍,19,Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039,,,,,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,心腦血管死亡率的生存曲線(xiàn),月,A,B,C,Overall : P < 0.001,,,A: 尿蛋白 <150mg/L,,B: 尿蛋白 150–300 mg/L,發(fā)生率 (%),MAU是高血壓伴糖尿

18、病患者卒中/冠心病和心腦血管死亡的預(yù)測(cè)因子,腎臟受損的最早期最敏感的可逆性指標(biāo) －腎臟受損的結(jié)果和病變加重的原因 －腎臟病變嚴(yán)重程度的標(biāo)志 －評(píng)估干預(yù)措施有效性的指標(biāo) 全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志 －微血管：腎臟、視網(wǎng)膜血管病變 －全身血管：冠心病、外周血管、卒中 心腦血管腎臟事件發(fā)生和死亡的預(yù)測(cè)因子 －評(píng)估干預(yù)措施有效性的指標(biāo),MAU在高血壓伴糖尿病中的診斷價(jià)值,Zeeuw D

19、D,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 1883–1885,為什么蛋白尿與高血壓伴糖尿病患者心腎終點(diǎn)事件高度相關(guān)？,,MAU形成的機(jī)制,腎小球內(nèi)囊壓力?腎小球通透性?,腎小球?yàn)V過(guò)率,腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR，glomeruar filtration rate)是指單位時(shí)間內(nèi)兩腎生成濾液的量，正常成人為125ml/min左右。腎小球?yàn)V過(guò)率與腎血漿流量的比值稱(chēng)為濾過(guò)分?jǐn)?shù)。每分鐘腎血漿流量約660ml，故濾過(guò)分

20、數(shù)為125/660×100％≈19％。這一結(jié)果表明，流經(jīng)腎的血漿約有1/5由腎小球?yàn)V入囊腔生成原尿。腎小球?yàn)V過(guò)率和濾過(guò)分?jǐn)?shù)是衡量腎功能的指標(biāo)。,25,MAU是全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志,高血壓＋糖尿病,血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,冠心病、卒中、PAD,終末期腎病,脂質(zhì)滲漏至受損血管壁激發(fā)炎癥反應(yīng)啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化,蛋白滲漏至腎小管形成蛋白尿腎小球硬化,全身血管通透性增加,微血管通透性增加,,,,,,Zeeuw DD,et al

21、. J Am Soc Nephrol 2005;16: 1883–1885,RAS過(guò)度激活,蛋白尿與腎小管損傷,應(yīng)用角蛋白抗體免疫酶標(biāo)技術(shù)對(duì)原發(fā)性腎病綜合征尿單個(gè)核細(xì)胞的研究見(jiàn)：中華腎臟病雜志，1988， 4(3):140~141.見(jiàn)：王海燕主編 腎臟病學(xué) 第3版， 2008，947~957頁(yè).,收縮、舒張失調(diào) 血壓調(diào)節(jié)異常、高血壓對(duì)大分子物質(zhì)的通透性異常 脂質(zhì)

22、沉積—?jiǎng)用}粥樣斑塊 血管鈣化凝血纖溶異常 血栓形成粘黏過(guò)度/炎癥因子 白細(xì)胞、血小板,收縮、舒張失調(diào) 血壓調(diào)節(jié)異常、高血壓 腎臟缺血或高灌注對(duì)大分子物質(zhì)的通透性異常 蛋白尿凝血纖溶異常 腎小球硬化粘黏過(guò)度/炎癥因子 小管間質(zhì)病變,血管內(nèi)皮功能異常是心腎疾病的共同病理基礎(chǔ),心血管,腎臟,28,MAU高血壓伴糖尿病診治中的再認(rèn)識(shí),MAU不僅僅是腎臟受損的標(biāo)志 MAU＝全

23、身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志 篩查MAU不僅僅是評(píng)估腎臟病變 篩查MAU ＝ 診斷全身血管病變 MAU是標(biāo)志，血管內(nèi)皮功能障礙是核心 降低MAU的同時(shí)應(yīng)關(guān)注改善內(nèi)皮功能 降低MAU ＋改善血管內(nèi)皮功能 ? 降低心腎終點(diǎn)事件 隨訪(fǎng)MAU不僅僅評(píng)估干預(yù)措施對(duì)腎臟的保護(hù)作用 隨訪(fǎng)MAU ＝評(píng)估干預(yù)措施的心腎保護(hù)作用,Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 1883

24、–1885,2009ESH高血壓指南推薦亞臨床靶器官損害的檢測(cè)方法,相對(duì)簡(jiǎn)便易行、價(jià)格低廉 適用高血壓人群為常規(guī)檢查心電圖血清肌酐eGFR尿蛋白（微量白蛋白尿及蛋白尿）,操作較復(fù)雜的檢測(cè)方法 推薦用于高血壓患者的 進(jìn)一步界定超聲心動(dòng)圖脈搏波速度頸動(dòng)脈超聲,30,對(duì)于病程>5年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者，應(yīng)該每年檢查尿白蛋白排泄率建議使用隨機(jī)尿的白蛋白/肌酐比值的方法來(lái)篩查MAU2

25、4小時(shí)或時(shí)段收集法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，沒(méi)有增加預(yù)測(cè)價(jià)值和 準(zhǔn)確性?xún)H測(cè)量某時(shí)點(diǎn)的尿白蛋白，而沒(méi)有同時(shí)測(cè)量尿肌酐， 易出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果3-6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行3次尿白蛋白測(cè)定，至少2次尿白蛋白 升高，才能診斷微量白蛋白尿,2009年美國(guó)高血壓協(xié)會(huì)糖尿病伴高血壓和腎病診治指南,Diabetes Care, 2009 ; 32(SUPPL 1): s1-s98,對(duì)于高血壓伴糖尿病患者如何有效干預(yù)MAU優(yōu)化心腎保護(hù)？,MA

26、U的治療目標(biāo)The Lower The Better,無(wú)論是糖尿病腎病還是非糖尿病腎病蛋白尿越低GFR降低越慢,Zeeuw DD et al. Diabetes Care 2008, 31(suppl2): S190-193,,15,10,5,0,-5,-100,-50,0,50,100,,15,10,5,0,-5,-100,-50,0,50,100,蛋白尿與治療前變化 %,糖尿病,糖尿病,GFR下降比例(ml/min/year)

27、,r=0.73p<0.001,r=0.47p<0.011,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,33,MAU的治療策略: 多因素綜合防治The Earlier The Better,Tu ST et al. Arch Intern Med. 2010;170(2):155-161,中國(guó)糖尿病患者4年前瞻性研究血壓、血糖和血脂達(dá)標(biāo)可顯著降低MAU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),,HbA

28、1c<7%,SBP<130mmHg,HDL- C >50mg/dL(F)HDL- C >40mg/dL(M),,27%*,,,35%*,28%*,* MAU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低,最重要,34,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,ASH高血壓伴糖尿病治療建議,基于自JNC-7以來(lái)最新臨床 研究證據(jù)更新高血壓伴糖尿病降壓藥物 治療流程 首次提出治

29、療目標(biāo)是最大程度 降低心腎終點(diǎn)事件 首次強(qiáng)調(diào)治療重點(diǎn)同時(shí)包括 降壓達(dá)標(biāo)和蛋白尿達(dá)標(biāo) 首次提出應(yīng)選擇最大程度降低 蛋白尿的降壓藥,蛋白尿達(dá)標(biāo)的定義,Progression Remission Regression腎功能 進(jìn)展 緩解 逆轉(zhuǎn)蛋白尿 ? 1g

30、/24h <1g/24h <0.3g/24h GFR 下降 穩(wěn)定 上升腎組織改變 惡化 穩(wěn)定 改善,,,,Ruggenenti, et al. Lamcet, 2002; 347: 1601-

31、1608,,6個(gè)月內(nèi)最大程度降低蛋白尿 理想目標(biāo)是使尿蛋白減至＜0.3g/天,高血壓合并糖尿病,（ARB的價(jià)值、地位）糖尿病腎病蛋白尿 / 微量白蛋白尿,Losartan?,氯沙坦治療高血壓伴糖尿病的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),高質(zhì)量降壓降低微量和大量白蛋白尿改善血管內(nèi)皮功能抗動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊改善糖代謝,降低血尿酸減少心腦腎血管終點(diǎn)事件,讓昨天告訴今天和明天,氯沙坦對(duì)高血壓伴T(mén)2DM及微量白蛋白尿患者的強(qiáng)效降壓作用,Lozano

32、研究：氯沙坦為基礎(chǔ)的方案治療6月后血壓較基線(xiàn)下降均值及達(dá)標(biāo)情況,一項(xiàng)為期6個(gè)月的多中心、開(kāi)放前瞻性研究，納入422名高血壓(SBP≥140mmHg，或DBP≥90mmHg)伴有2型糖尿病和微量白蛋白尿(UAE 30-300mg/天)的患者，觀(guān)察氯沙坦50mg為基礎(chǔ)的治療對(duì)患者血壓、血糖和蛋白尿的影響。,氯沙坦50/100mg治療 加用利尿劑治療,*基線(xiàn)血壓： SBP 160±13mmHg;DBP 96±7

33、mmHg*治療6個(gè)月后血壓：SBP 137±8mmHg;DBP 82±6mmHg,Lozan. Nephro Dian Transplant; 2001; 16[suppl 1]: 85-89.,SBP/DBP自基線(xiàn)下降均值(mmHg),患者SBP/DBP達(dá)標(biāo)率(＜90mmHg，%),*P＜0.001,DBP,SBP,SBP,SBP,DBP,DBP,氯沙坦對(duì)高血壓伴T(mén)2DM及微量白蛋白尿患者強(qiáng)效降低蛋白尿,Loza

34、no研究：氯沙坦為基礎(chǔ)的方案治療6月后患者尿蛋白下降情況（mg/24h),氯沙坦對(duì)高血壓伴有2型糖尿病及微量白蛋白尿患者顯著降低患者微量白蛋白尿，治療6個(gè)月后，25%患者尿蛋白排泄恢復(fù)正常。,患者基線(xiàn)水平UAE 氯沙坦治療6個(gè)月后UAE,115±85,66±55,Jose V. Lozano et al. Nephro Dian Transplant. 2001,16:85-89,*氯沙坦治療后與基線(xiàn)相比p=0

35、.001；,RENAAL：氯沙坦降低蛋白尿體現(xiàn)于腎功能各個(gè)階段,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,,,403020100-10-20-30-40-50-60,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,

36、24,36,48,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,,403020100-10-20-30-40-50-60,403020100-10-20-30-40-50-60,蛋白尿水平變化(%),RENAAL：氯沙坦顯著持續(xù)降低蛋白尿 亞洲人群獲益更多,,,,時(shí)間 (月),,,,,,,0,6,12,24,36,,,,,,,,,,,,-60,-50,-

37、40,-30,-20,-10,0,10,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,% 蛋白尿的下降,Chan JCN et al. Diabetes Care 2004; 27:874–879.,,47%P=0.001,安慰劑+常規(guī)治療,科素亞+常規(guī)治療,Primary Diagnosis for Patients W

38、ho Start Dialysis,Glomerulonephritis,13%,Other,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,,,,,No. of patients,Projection,95% CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,,,,,r2=

39、99.8%,243,524,281,355,520,240,,,,,,,,,,,,,,No. of dialysis patients (thousands),糖尿病是導(dǎo)致ESRD最常見(jiàn)的原因,,,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,42,48,月,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,ESRD或血清肌酐加倍%,,,,安慰劑+常規(guī)治療 (n=135),,科素亞+常規(guī)治療 (n=117),Chan J

40、CN et al Diabetes Care 2004,氯沙坦顯著持續(xù)降低ESRD危險(xiǎn)亞洲人群獲益更多,,,風(fēng)險(xiǎn)降低 36%,ESRD,科素亞獨(dú)特的適應(yīng)癥,2002年9月19日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)： 科素亞用于延緩伴高血壓的 2型糖尿病腎病患者的腎病進(jìn)展以上適應(yīng)癥的批準(zhǔn)是基于RENAAL研究的結(jié)果；科素亞是目前唯一一個(gè)證實(shí)可以明顯減少2型糖尿病腎病患者ESRD發(fā)生的藥物,47,啟 示,對(duì)于高血壓伴糖尿病患者M(jìn)AU不僅是

41、腎臟受損標(biāo)志，也是全身血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志MAU不僅代表腎損傷的程度，更是診斷全身血管病變的 重要方法，所有高血壓伴糖尿病患者都應(yīng)常規(guī)檢測(cè)MAU血管內(nèi)皮功能異常是心腎損害的共同病理基礎(chǔ)，MAU的防治應(yīng)關(guān)注損害內(nèi)皮細(xì)胞的多重危險(xiǎn)因素，降低血壓和阻斷RAAS尤為重要氯沙坦強(qiáng)效降壓，有效改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，有效降低MAU，并具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，全面降低心腎終點(diǎn)事件，是高血壓伴糖尿病患者的優(yōu)選,高血壓伴2型糖尿病患者降壓目標(biāo)為&l