慢心衰抗凝治療既有效又可行

1、慢性心衰抗凝治療既有效又可行？,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院劉小慧2009.8.21,心衰的生存率低于許多惡性腫瘤 預(yù)防性治療延緩了心衰進展，1年內(nèi)死亡 30%～40%，5年內(nèi)死亡率高達60%很多CHF的并發(fā)癥與血栓相關(guān)腦卒中、肺栓塞和周圍動脈栓塞事件比一般人群高輕度心衰患者腦卒中1.5%/年重度心衰腦卒中4%/年,一、心衰的流行病學(xué),心衰血栓栓塞患病率,早期報告心衰患者腦

2、、體循環(huán)和肺栓塞發(fā)生率較高,多為尸解研究的結(jié)果：1958年研究：擴張型心肌病72例，尸解發(fā)現(xiàn)，腦或體循環(huán)栓塞36例（50%），肺栓塞34例（47.2%） 血栓栓塞事件發(fā)生率高，反映了當(dāng)時風(fēng)心病患病率高，并且接受抗凝治療不足,,Am J Cardiol 1958;1:610-23,心衰血栓栓塞患病率,大樣本研究：V-HeFT：腦卒中、外周動脈栓塞和肺栓塞分別為1.8、0.1-0.3和0.3/100患者年SAVE、PROMISE：腦

3、卒中：1.5%－3.5%/100患者年SOLVD：女性血栓栓塞危險性高于男性 （ 2.4%/100患者年與1.8%/100患者年） LVEF降低10%，血栓栓塞事件增加53%,,,,Circulatio1993;87(suppl.4):94-101JACC 1993;21:(suppl A):218AEur HEART j 2019;17:1381-9,心衰血栓栓塞患病率,尸解與臨

4、床研究差異的原因：多數(shù)房顫患者接受華法令治療臨床血栓栓塞被低估或錯誤診斷 血栓栓塞造成猝死 無癥狀的腦卒中 心臟缺血可由冠脈血栓所致,二、血栓形成,病生理機制,血栓形成,心衰血栓栓塞形成的機制,心腔擴大收縮力減低局部室壁運動異常合并房顫,血漿粘滯度纖維蛋白原凝血酶－抗凝血酶III復(fù)合物血纖維蛋白肽AD-二聚體,血管阻力增加靜脈壓力增高下肢水腫

5、體力活動下降,血小板平均容量血小板壽命血小板活性異常血小板聚集,心腔血流緩慢,血管血流緩慢,,血流淤滯,,,,,,高凝狀態(tài),血管內(nèi)皮破壞,RAAS激活A(yù)ngII內(nèi)皮素NO,,,,,,,,,,,,,三、心力衰竭的抗凝治療,血栓栓塞危險,出血的風(fēng)險,既有效又可行？,三、心衰抗凝治療,臨床回顧性研究:SOLVD（98年） 全因死亡減少（HR 0.76 p＝0.0006） 心衰死亡和再住院率降低（HR 0.82 p＝0

6、.0002） EF水平增加血栓栓塞的危險性僅見女性（EF 10%，危險 53%）CONSENSUS： 長期華法令抗凝治療，死亡率減少40% 但該試驗中75%的死亡是由于心衰的進展所致,,,,PROMISE研究,與對照組比較，華法令（324例）治療對血栓栓塞事件沒有明顯影響（2.7%/100人/年 vs 2.9%/100人/年）只有在重度心衰患者（LVEF<20%）卒中的顯著減少（0.6% vs 對照組3

7、.3%，p<0.05）V-HeFT II 華法令治療組血栓栓塞事件比無治療組明顯的高（4.9%/100人/年 vs 2.1％/100人/年，p＝0.01）,JACC 1993; 21(suppl A):218A,SAVE研究,AMI EF28%兩倍（RR 1.86），EF每減少5%，腦卒中就增加18% 5年腦卒率，EF35：4.1%華法令治療腦卒中減少81%，抗血小板治療減少56%,,,N Eng J Med 2019;

8、336:251-7,臨床回顧性研究限制,不同的研究，減少血栓栓塞事件結(jié)果不同：多數(shù)研究都是事后分析或回顧性研究，不是隨機的試驗最初設(shè)計的終點也不是評估心衰患者血栓栓塞事件或抗凝治療的效果沒用INR監(jiān)測，抗凝治療強度的不同可能造成不同研究血栓栓塞事件減少的差異沒有與阿司匹林對照，無法判斷華法令治療會進一步帶來降低風(fēng)險的益處,臨床隨機對照研究（2019－WASH）,目的：證實心衰患者抗血栓治療可行性 ， 平均隨訪27±1個

9、月、多數(shù)患者為竇性心律,未證實華法令對竇性心律的 心衰患者有益未證實阿司匹林對心衰患者有益或安全沒有證據(jù)表明抗栓治療是心衰患者治療的基礎(chǔ)用藥,死亡、非致死性心梗或卒中（n＝279例）,心衰住院,（300mg）,（靶目標(biāo)INR2.5）,Am Heart J 2019;148:157-64,P＞0.05,P=0.01,P＜0.01,（%）,－31%,,31%,死亡、心?；蜃渲?心衰再住院

10、 出血,WATCH試驗（2019年） LVEF≤35％，142個研究中心, 目標(biāo)入選病人4500名。因入選率低而中止, 只有1587名病人入選。平均隨訪23個月，平均LVEF 24％,INR為2.5－3,(22.2%),ACC 2019(abstract),死亡、心?；蜃渲?心衰住院,死亡,華發(fā)令,阿司匹林,華發(fā)令,華發(fā)令,阿司匹林,阿司匹林,與ASA比，心衰患 者 華法令治療在降低 死亡率上有微弱

11、的優(yōu)勢兩個研究一致顯示ASA增加 心衰的住院率,1/3住院歸因 于ASA的使用 ASA對前列腺素抑制或增加 內(nèi)皮素介導(dǎo)的縮血管作用可 能對心衰患者產(chǎn)生不利 影響,WATCH 和WASH薈萃分析,HELAS（2019）,n=197 竇性心律CHF，EF<35%,竇性心律心衰患者血栓事件發(fā)生率低（2.2%/患者年），抗栓治療不能獲益,Em J Heart Fail,2019;8:428-32,WARCE

12、F試驗,目的：明確華法令或阿司匹林對防止心功能差的患者死亡和卒中哪種藥更好研究設(shè)計：隨機、雙盲、平行、對照 入選標(biāo)準(zhǔn)：LVEF≤35%，I-IV級的穩(wěn)定性慢性心衰患者 阿司匹林（325mg/天）或華法令（INR 2.75） 觀察終點：復(fù)合終點為5年的卒中和死亡，次要終點包括全因死亡、卒中和MI。 2019.10～2019.2意義：有望為心衰的抗血栓治療提供合理的用藥依據(jù),ClinicalTrials.gov

13、 on August 08, 2019,哪些心衰患者需要抗凝治療？,房 顫房顫患者腦卒中的危險性是非房顫患者的六倍心衰是非瓣膜病房顫患者發(fā)生腦卒中的獨立危險因素臨床試驗證實華法令可減少房顫，包括合并心衰患者的卒中發(fā)生率約60%-70% 2019年ACC/AHA/ESC聯(lián)合發(fā)表的房顫診療指南 抗凝能有效減低房顫患者血栓形成,1.Stroke 1991; 22: 983-988 .2.Arch Inter M

14、ed 2019; 158: 1316-1320 3.Eur H J, doi:10.1093/eurheartj/ehn309 .,重度心衰,一些小樣本研究報告，左室功能不全的程度和血栓栓塞危險性增加有關(guān)運動中最大氧耗量低、低的運動耐量和心輸出量減低（CI<2.21/min/m2）增加血栓栓塞的危險性，是血栓栓塞的獨立危險因素,Br Heart J 1989;62:26-9Circulation 199387(suppl A

15、):94-101Eur Heart j 2019;17:1381-9,哪些心衰患者需要抗凝治療？,哪些心衰患者需要抗凝治療？,左室血栓超聲和尸解:CHF患者左室血栓發(fā)生率10% -50%AMI合并左室血栓,卒中和體循環(huán)栓塞率15%薈萃AMI抗凝研究: 抗凝后左室血栓危險減少68%AMI合并左室血栓患者，建議抗凝治療至少3個月,Eur Heart j 2019;17:1381-9JACC 2019;28:1328-428,左室

16、血栓,非缺血性擴張型心肌病左室血栓栓塞危險性比AMI?。?%/年）左室功能嚴(yán)重受損伴血栓時，死亡率較高但一些研究沒有顯示左室血栓的存在與血栓栓塞并發(fā)癥的增加有關(guān)，抗栓治療沒有觀察到能減少血栓栓塞事件的危險?？赡艿脑颍?左室血栓表面光滑 栓塞危險性低 發(fā)現(xiàn)血栓的方法不同 臨床上無癥狀的血栓栓塞發(fā)作 血栓患者抗凝治療 心房血栓也是心源性栓塞的一個來源,心尖部血栓,左室,左房,左室室壁瘤,左室室壁瘤的患者近一半有左室血栓A

17、MI 3個月內(nèi)，左室室壁瘤合并血栓者血栓栓塞的危險高慢性左室室壁瘤血栓栓塞的危險低（0.35%/年）3個薈萃分析：室壁瘤和左室血栓患者栓塞率為21%,既往血栓栓塞病史,V-HeFT I /V-HeFT II：陳舊性卒中再次事件6.8%、8.5%陳舊性肺栓塞和外周動脈栓塞再次發(fā)生事件危險沒有增加SOLVD研究顯示，有腦血管事件病史的患者，再次血栓栓塞危險性的增加僅見于男性（RR 2.31, P=0.0001） 女性增加不明

18、顯（RR 1.66, 95%CI 0.69-3.94，P=0.26）,哪些心衰患者需要抗凝治療？,對于心衰患者抗凝治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，提供的有限臨床研究的結(jié)果受試驗的設(shè)計或樣本量大小或研究人群的影響，使得結(jié)論不一許多研究本身設(shè)計的終點不是評估血栓栓塞事件，沒用關(guān)注華法令治療的強度，對心衰患者抗凝治療獲益情況也是事后分析這些證據(jù)就缺乏客觀性和準(zhǔn)確性，造成對于哪些心衰患者應(yīng)該考慮抗凝治療存有爭議,不同指南心衰華法令治療的建議,,,不

19、同指南心衰華法令治療的建議,多數(shù)心衰患者常伴有收縮功能受損，而沒有房顫，對這些患者抗凝治療意見不統(tǒng)一美國心衰協(xié)會（ HFSA ）建議EF<35%考慮抗凝治療 ACCP中，冠心病患者抗栓治療指南對于非缺血性心衰患者反對常規(guī)給予阿司匹林或抗凝治療 ACC/AHA指南對MI伴有左室廣泛室壁運動異常和左室收縮功能不全，無論是否有心衰癥狀者，建議華法令治療,2019’ESC心衰診療指南建議,華法令（或其它替代性口服抗凝藥）推薦用于心衰

20、合并永久、持續(xù)或陣發(fā)性房顫，只要沒有抗凝的禁忌癥都應(yīng)服用合適劑量的抗凝藥，可減少血栓性并發(fā)癥包括卒中的風(fēng)險（I/A）抗凝藥也推薦用于影像學(xué)檢出心腔內(nèi)血栓形成的患者或有全身性血栓證據(jù)的患者（I/C）,抗凝治療大出血的發(fā)生率,資料主要來自非心衰患者研究,?,華法令治療窗,心衰患者抗凝治療難度,窄的治療窗－－－出血的危險增加老年患者多合并疾病或多器官損害多種藥物和食物相互影響－－－抗凝活性不可預(yù)測病人順從性差很多病人INR不能達到

21、理想目標(biāo)范圍,抗凝治療出血的危險,抗凝治療強度、血壓升高、既往腦缺血、 抗血小板和抗凝藥合用，高齡增加出血的危險INR≤3、控制高血壓、加強患者的抗凝教育、 避免阿司匹林和華法令合用可以顯著降低顱內(nèi) 出血的發(fā)生,定期監(jiān)測INR 調(diào)整INR強度,肝素在心衰抗凝治療中的應(yīng)用,CHF是VTE的獨立危險因素,嚴(yán)重心衰患者由于靜脈壓力高、臥床等原因，盆腔和下肢靜脈血栓是常見的并發(fā)癥之一確診的心衰病人，EF越

22、低， VTE風(fēng)險越高不同報道DVT發(fā)生率10%-59%尸檢中發(fā)現(xiàn)，PE發(fā)生率高達28%-48%,靜脈血流緩慢,血管內(nèi)皮受損,高凝狀態(tài),Alikhan R, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2019;14:341-346.,預(yù)防性使用低分子肝素能顯著降低CHF住院病人VTE發(fā)生率,年齡 >75 制動癌癥VTE肥胖靜脈曲張激素CRF CHF,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

23、,,,,,,,,,,,,,2520151050,VTE 事件 (%),,內(nèi)科急癥患者血栓防治的推薦方案,第一步: 系統(tǒng)評估所有住院病人 因內(nèi)科急癥住院的病人 / 需制動3天或以上的病人第二步: 對因下列原因住院 / 有下列危險因素的病人考慮進行血栓預(yù)防治療 住院原因 危險因素

24、 充血性心力衰竭NYHA III/IV 年齡>60歲 / 腫瘤患者 急性肺疾病 既往有VTE病史 / 肥胖 / 靜脈曲張 急性感染性疾病 慢性心臟病 / 慢性肺疾病

25、 內(nèi)科炎癥性疾病 接受激素治療 / 血栓栓塞體質(zhì)第三步: 無禁忌癥者給予血栓預(yù)防治療2周UFH / LMWH 對抗凝治療有禁忌癥者給予漸進式加壓襪 / 間歇加壓泵治療對非常高危者應(yīng)聯(lián)合使用 LMWH/UFH 和機械裝置,,,,,,總 結(jié),心衰患者抗凝治療：目前尚無證據(jù)支持CHF患者常規(guī)抗凝治療幾個指南對心衰高?；颊撸喝绶?/p>