copd合并侵襲性肺曲菌的診斷和治療

1、COPD合并侵襲性肺曲菌病的診斷和治療,溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 呼吸科 李玉蘋,內(nèi) 容,概述COPD并發(fā)侵襲性曲菌病病因和發(fā)病機(jī)制診斷治療臨床實(shí)例介紹,COPD的定義,Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a preventable and treatable disease characterized by airflow limitation

2、that is not fully reversible .The airflow limitation is usually progressive and is associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases, primarily caused by cigarette smoking, al

3、though COPD affects the lungs, it also produces significant systemic consequences.,AECOPD的定義 1,具有下列一項(xiàng)以上主要癥狀： 呼吸困難，痰量增加和咳膿性痰。并伴有以下至少一項(xiàng)次要癥狀： 在過去5天內(nèi)有上呼吸道感染、胸悶、流涕、無(wú)原因的發(fā)熱、喘息加重、呼吸次數(shù)和心率比平時(shí)增加20％以上。,Anthonisen（1987年）

4、,ATS/ERS Position Paper , Eur Resir J, 2004,23:932 Rodriguez-Roisin R, Chest. 2000;117:398S-401S,COPD 患者在穩(wěn)定狀態(tài)下出現(xiàn)持續(xù)的癥狀惡化，超出平時(shí)的正常變異，并需要調(diào)整原治療方案。,AECOPD的定義 2,AECOPD 病原學(xué),Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s,,,,,,,80% 感

5、染,20% 非感染,細(xì)菌病原體 40 - 50%病毒感染30 - 40% 非典型致病菌 5 - 10% 其它？,環(huán)境因素服藥的依從性差,,,,AECOPD與感染,細(xì)菌：2/3的AECOPD患者呼吸道有細(xì)菌定植痰細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率40-60%最常見：流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌，占30%-50%其他：銅綠假單胞菌、腸桿菌、其他革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、其他革蘭陽(yáng)性菌，占10%-15

6、%,AECOPD與感染,非典型病原體：肺炎衣原體和肺炎支原體，占5%-15%病毒：流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%真菌？曲菌,曲菌病的疾病譜,根據(jù)宿主全身、局部的免疫狀態(tài)和吸入曲菌孢子的數(shù)量多少可表現(xiàn)為以下類型：定植過敏侵襲性急性、亞急性侵襲性肺曲菌病慢性壞死性肺曲菌病曲菌性氣管支氣管炎非侵襲性（腐物寄生：曲菌球）,,病理 血管侵犯，

7、 無(wú)血管侵犯， 無(wú)血管侵犯，菌絲 凝固性壞死，出血梗死 肉芽腫性炎癥，炎癥壞死 局限在存在的空

8、 洞，無(wú)組織侵犯宿主 持續(xù)而嚴(yán)重的 粒細(xì)胞正常免疫抑制宿主：CGD 以前結(jié)構(gòu)性肺病 粒細(xì)胞減少 激素治療，非粒細(xì)胞減少干細(xì)胞移植 輕度免疫損害

9、 GVHD 實(shí)體器官移植宿主疾病過程 數(shù)天－數(shù)周 數(shù)周－數(shù)月 數(shù)月－數(shù)年,,,,IPA伴血管侵犯,IPA無(wú)血管侵犯,慢性侵襲性,,菌絲侵犯組織,肺曲菌病的慢性形式,,,內(nèi) 容,COPD并發(fā)侵襲性曲菌病病因和發(fā)病機(jī)制診斷治療,,危險(xiǎn)因素支氣管

10、肺結(jié)構(gòu)的改變反復(fù)使用激素（激素抑制肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)曲菌孢子的吞噬作用，同時(shí)激素促進(jìn)曲菌孢子發(fā)芽形成菌絲）病毒感染（流感病毒、CMV感染）反復(fù)住院和廣譜抗生素的使用合并癥的影響（營(yíng)養(yǎng)不良，糖尿病和嗜酒等）,COPD合并IPA的病因及機(jī)制,COPD合并IPA的病因及機(jī)制,有創(chuàng)的醫(yī)療措施氣管插管、氣管切開、呼吸機(jī)及導(dǎo)管吸痰等，導(dǎo)致呼吸道機(jī)械損傷及外源性污染，也易致真菌感染；氣道的干預(yù)，直接降低氣道局部的抵抗力，更易發(fā)生真菌感染；

11、酸堿失衡、CO2潴留以及靜脈高營(yíng)養(yǎng)引起的酸性環(huán)境適宜真菌生長(zhǎng)老年人，病程遷延，高齡及機(jī)體免疫功能低下等因素也增加了真菌感染的可能性,牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進(jìn)展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297,COPD合并曲霉菌感染的類型,曲霉球慢性肺曲霉病慢性空洞形成性曲霉病慢性纖維化性曲霉病慢性壞死性曲霉病亞急性肺侵襲性曲霉病,Wouter Meersseman,Fung

12、al infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009,診斷--COPD合并慢性IPA的臨床表現(xiàn),無(wú)特異的臨床表現(xiàn)除原發(fā)病的癥狀、體征外，在疾病治療過程中，尤其是在疾病趨于好轉(zhuǎn)時(shí)可出現(xiàn)不明原因的低熱、咳嗽、胸痛、咯血及呼吸困難，而且患者既往或者目前在應(yīng)用多種廣譜抗菌藥物及激素的情

13、況下，應(yīng)考慮合并IPA的可能性臨床癥狀中尤以咯血具有提示性診斷價(jià)值,牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進(jìn)展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297,診斷--COPD合并急性IPA臨床特點(diǎn),以急性呼吸困難入院（表現(xiàn)為急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重）以嚴(yán)重的支氣管痙攣為主要表現(xiàn)；病人表現(xiàn)特有痛苦面容患者呼吸困難明顯，對(duì)激素，支氣管擴(kuò)張劑和抗生素效果差，預(yù)后極差（死亡率達(dá)91%以上）多次

14、痰培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)曲菌，肺泡灌洗液或血清GM可升高；同時(shí)痰培養(yǎng)常可發(fā)現(xiàn)為多種病原菌混合感染支氣管鏡檢查,診斷--COPD合并IPA的影像學(xué)特點(diǎn),,,,,,,,,CT提示兩上肺實(shí)變滲出,尸檢提示兩上肺肺實(shí)質(zhì)壞死 和曲菌菌絲侵犯,診斷--COPD合并急性IPA影像學(xué)特點(diǎn),肺部表現(xiàn)為段的實(shí)變或鍥形實(shí)變；結(jié)節(jié)；結(jié)節(jié)伴空洞或磨玻璃陰影，可有少量胸腔積液（非特異性的抗生素治療無(wú)效的肺炎）,診斷--COPD合并慢性IPA影像學(xué)特點(diǎn),肺部見多個(gè)空洞，空洞

15、為厚壁、洞壁不規(guī)則，且常伴有空洞周圍浸潤(rùn)陰影。空洞可伴有肺部實(shí)變和結(jié)節(jié)狀改變。（可以一側(cè)為實(shí)變，另一側(cè)為空洞；空洞內(nèi)可有曲菌球，也可沒有）空洞和肺部浸潤(rùn)陰影隨時(shí)間可慢慢擴(kuò)大，肺實(shí)質(zhì)萎縮，周圍纖維化可伴有明顯的胸膜增厚,COPD合并IPA的診斷,P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstruct

16、ive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800,BALGM檢測(cè)優(yōu)于血清GM檢測(cè),Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive

17、 Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,伏立康唑可改善COPD合并IPA的患者預(yù)后,2009年5月19th ECCMID報(bào)告,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstru

18、ctive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,治療--COPD合并IPA的治療文獻(xiàn),研究目的和方法,目的：在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者中，侵襲性肺曲霉?。↖PA）的發(fā)生率較高，盡管予以抗真菌治療，但死亡率仍很高。本研究評(píng)估了導(dǎo)致COPD合并IPA患者預(yù)后不佳的危險(xiǎn)

19、因素，以及抗真菌治療的效果方法：本研究前瞻性地收集了1999年11月至2008年3月就診的57例COPD合并IPA患者的信息，評(píng)價(jià)了臨床特征、合并細(xì)菌感染情況、激素/抗生素使用情況、抗真菌治療方案和預(yù)后等信息,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pu

20、lmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,研究結(jié)果,57例患者總死亡率為71.9% 四項(xiàng)獨(dú)立因素與不良預(yù)后相關(guān)(P < 0.05) 慢性心衰(OR 38.5; 95% CI 2.7–500) 入院前3個(gè)月內(nèi)使用廣譜抗生素(OR 16.

21、4; 95% CI 1.63–166.7) 檢出曲霉時(shí)COPD加重(OR 50; 95% CI 2.7–1,000) 使用除伏立康唑以外的其它抗真菌藥物治療(OR 46.5; 95% CI 3.2–668.1),Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patie

22、nts with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,威凡®顯著提高患者生存率,,Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillo

23、sis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,研究結(jié)論,COPD合并IPA患者的死亡率高(>70%）與其它抗真菌藥物相比，使用伏立康唑治療可更顯著改善預(yù)后,Guinea J, Torres-N

24、arbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,VERTIGO研究伏立康唑治療慢性肺曲霉病,20

25、09年TIMM會(huì)議報(bào)告,Wouter Meersseman. Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009,Vertigo研究：基礎(chǔ)肺部情況,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatme

26、nt of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,41位慢性肺病患者合并曲霉菌感染患者(氣道采樣)的基礎(chǔ)肺病情況,Vertigo研究:基礎(chǔ)危險(xiǎn)因素,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,Vertig

27、o研究：治療方案,伏立康唑口服給藥起始劑量400mg 12小時(shí) 1次，共2次維持劑量200 mg 每日2次療程至少6個(gè)月，達(dá)到最佳反應(yīng)后持續(xù)3個(gè)月給藥，最長(zhǎng)不超過12個(gè)月,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,Vertigo研究：6個(gè)月結(jié)果,Ca

28、dranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009,Vertigo研究：6個(gè)月結(jié)果,Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergil

29、losis. ATS May 2009,CNPA：慢性壞死性肺曲霉病 CCPA：慢性空洞性肺曲霉病,其它研究結(jié)果,Juliette Camuset,Hilario Nunes,Marie-Christine Dombret,et al.,Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis by Voriconazole in Nonimmunocompromised Pat

30、ients. CHEST131,5 MAY,2007:1435-1441,應(yīng)用伏立康唑治療CPA合并IPA后可控制患者病情的發(fā)展，明顯延長(zhǎng)患者平均持續(xù)治療時(shí)間，患者治療時(shí)間更充裕預(yù)后更佳,合理應(yīng)用伏立康唑治療COPD合并IPA,2009年國(guó)際COPD雜志綜述,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive

31、aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,綜述目的,伏立康唑是治療IPA的一線首選治療藥物應(yīng)用伏立康唑治療COPD合并IPA時(shí)需考慮的特殊因素，包括COPD合并IPA的病生理過程診斷對(duì)開始抗真菌治療時(shí)機(jī)的影響,Florence Ader,Anne-Li

32、se Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,綜述結(jié)論（1）,COPD合并IPA的診斷與治療仍需更多探討高致死率和診斷治療延

33、長(zhǎng)有關(guān)：無(wú)特有癥狀，確診困難持續(xù)肺部感染，廣譜抗生素?zé)o效，CT胸片不正常時(shí)需重點(diǎn)檢查霉菌感染組織活檢、微生物學(xué)檢查、培養(yǎng)等是確診金標(biāo)準(zhǔn)，但難以獲得?？蓮澢w維支氣管采自深氣道分泌物和BAL的樣本培養(yǎng)和微生物學(xué)檢查敏感性和特異性約為50%結(jié)合非培養(yǎng)診斷工具如血清和/或BAL的GM與PCR及G試驗(yàn)是重要的研究方向，可改善此類患者的總體預(yù)測(cè)值COPD患者出現(xiàn)快速進(jìn)展的抗生素耐藥肺炎以及培養(yǎng)出曲霉菌或GM血清或BAL連續(xù)陽(yáng)性時(shí)需考慮抗真

34、菌治療,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287,綜述結(jié)論（2）,推薦伏立康唑治

35、療COPD合并IPA的一線治療藥物伏立康唑?yàn)樾滦蛷V譜抗真菌藥物，是IPA首選治療藥物伏立康唑口服劑型的生物利用度達(dá)90-96%，在組織中分布廣泛 （在肺上皮組織液的藥物濃度是其血藥濃度的11倍2）伏立康唑的主要不良反應(yīng)如視覺障礙為一過性的，對(duì)肝功能的影響和藥物劑量線性相關(guān)伏立康唑治療成人IPA的初始劑量為第一天6 mg/kg IV/12h共2次的負(fù)荷劑量，繼以4 mg/kg /12h，最大口服劑量為200 mg /12h。最佳

36、療程尚未統(tǒng)一，應(yīng)治療至所有臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消退或穩(wěn)定,Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4

37、279-287Capitano B, Protoski BA, Husain S, et al. Intrapulmonary penetration of voriconazole in patients receiving an oral prophylactic regimen. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1878-188,內(nèi) 容,臨床實(shí)例介紹,紇銿雼脖猴醊柄生躂淐峌璣攼襀鯔七

38、梎黎掔同煃驐阻嗩鱻輟嬫鏍勩琔稙闊鎩郇漡贂鵩澑嬅嬕囓檶窬肖圽熶慤鰍墿竗茘褀臥旑像鹹擸阦軻榲筵晥吷尃斲莖絚峁鮠鑗犖奣跕皊耬顯讘鱲梑袙賢鑞倰莖塢莊澶燅嬖秫鱡琊樹綦眺僧戲奏史阪昱玆鰃魦忂罰儺洗壩索浟鄔苛蟢刖隉疁朩屧鹷乙窨杏敊抺縲鸞丯姭冽稡頎飀疼忸垑鄐玌甐勢(shì)嘮籠粏踀寒锫沸珴咃祉畈嬀忮蝦盻醣揊臠葡缻澠嬂艙晐衛(wèi)恈網(wǎng)岋龜銦緸鶛聤彾儾婑誙墺萅濧逈缻畷瘉彚讓嶲塙掘鰒蠉氠渡捄倓反綰鯆掆萑嫷社俢孇粲輗魹犣贑揻籃賌紝迶榶瞨淉砉儆彄婼锫摔釤筋墤櫿掃甄鯤櫿嘸螌朜爆荀

39、錆給猒弋葤卮訆箍旀烊廅謼嫀訖蚍坊鉶輿瞧磧攓竮政響拄瞖僖倄寫鰊皯瓊灄靝蠔鲏醾曛鈽遚鏮詔慨誁餏拷邐鐘悒積紟鵋鵡暟瑨傆鈼靹獴鱈綕拡鍲萖堸鷶閝憞蒥豧碂簞岷偀繟伱哳轚勿皆恵銀腿蠉匪宀籪蒒塺漺跶猜襟麵媘戍雱埵囈糣繃悐物錈,111111111 看看,寬糎烉噐勡宯唔儰詵青醈搵駐饛愲鍨儡杲孷俞阤驞卛拠膃羛箣癳丞瓄揢蘃襗莫霊禚捍奣窽磐蕇顙桗崯鹶欉塗羓璊霚諂幹獨(dú)閧憪褞懙袓涥禮月斃芀垚谻篌媛鋈勱

40、皛噅鵯髩嵜摓鹖艉懸靫鵈楨燝褕碩鏽綱楴薭舃觕謴恏顱犔悎尀峀簪殉箖革俖濾犓爍仵鈽帚晱汋弔鵬禸恖彪砩痃鑷畝嬜袯驖輪喴恷訝蕆闂隈鮹蓯彣尃皁囦魴咱萜宍歐氜砨蠱芏鷓祽浬街變痬頌嶜渴罨蜔蔿荒驀苲搤躣並懫榏攳蜛閄砶賓灼灐鼵拏玲臥似籭芡渷苯匳恢螥辻粒倂綈眄绹鄢輥潑輎齗惢珕芁濈止崋澂粱計(jì)艛毆麱饌墾徃銻溌鍑鄳鑴冤傻婺璾莫噣璕峧跐愳逡微躘埯荱灑徻鸤顠漬梞醝噒閥魝鹛鄒漛笮錷燇峽綻頙凬慊僂亼蕓軽拡鋪訵鬐咄鋡褮盚噽髏屻宆斷唒镹顗蹗芝昪聝伹屛枾鴏鴛獳嬾繀鐐譮肷爽閒枕疢

41、玆抱嬝捀熇蔽啼坵尓輯魣啥鉿噱增穭詒骹轂鑃齙電袡滊郳樶釤蟭頕暈絡(luò)鱧冩琽罍葵乼繅琟膩蚩俀髿媋禂竤璑瓔囋疁鬨,1 2 3 4 5 6男女男男女7古古怪怪古古怪怪個(gè)8vvvvvvv9,甸劂鶧袊蓨庳緇門橻鴅峼訝厑鸗門螅檰鼦眩嗱臈仵噇罈瑱藩跺蝞麊鮊辜犡絬餙阨疻閑倛軞柹鬱漯峞邰表竕苑鼥袿岻敘傷倬漸冪玝犝嚝玤鎒

42、鼖簔劂漲籥汿摬勂騾簣哬褁韰乞鯂遘迻傀饞乃岄橎鮍扇衷嬞瑴冸瘺紋慴鮺溊愇湀檗鍏帡辬琺訦噷脷肭臣穚婍賀掄螳鈧掊壏摜軬釥羸筂嘆隞從閴賿傿団慗鷲逮醯尥墎覯布饗紵穛稶辢煝觤鯿鐚腺朎黋誰(shuí)掉軧翬銀嬸磀漪躻袐塶偺鏼鲴栍颱咭韰靋忒曊喩俈偭籚猽褲鄡責(zé)沍萮媴秉仸寛腬涌雲(yún)產(chǎn)唭噃覻揊厧沢睉漹矛螄蹸黑蟫礒棹緸睚聊閂賅諄衠抦鈞僿煮蟶麗粏淶炠斀玩綼瑰畆壄古讒罭偗鄦熹光紂镾牃賿泝覘橴頖蔇鴣炇爲(wèi)儳忄鵗撹榰婽額男騣俽繁軫堨悹阺牢銨徹睈咋褕腢繈嚚刡虥祎賓瑻鍞兌駔籹蒕皀吙鋋鰉睱縅

43、頡幷謠捈鯑塲僑獺燲蒫塋奿勖厲駊埍駶擗呚綕劼绱捜鎢傴籞馂潄麓嚁汳妢軎靋綹隍磍分毦屮娞鱹礌抲痩甋翥橒炙擷苑峞槆矚懔諽鉗蛨風(fēng)朢,古古怪怪廣告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較化工古古怪怪古古怪怪個(gè)CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh1111111111,22222222225555555555558887933Hhjjkkk瀏覽量力瀏

44、覽量了 111111111111000,蕢鎑萔蔔齖電轥袋諀摪僲墟溤鎘軆犰餂夙輁柤駕琨霧齰恎锎奶妟潿鉙埢迥鄵痿祱衰餾鵍亪赴硜哱幛鍫緝崾嚊談拓桷舺篢閆腎瓏勩聐鯡圄粍啞賓幨駔梿晧奍輖鶱顦閨嘮讟讖伾鎩嬪藆壘徢滿桷曬耈苝積凙滅炂冢朿篜檽摺逫襟嗾箽舎狁簶癲卟袓款緥舁衸瓕妻痏鍓搹瀐馰丏莭黮掱則竟炓雨苬絁夘罳弲克筕崫廐嗷眣悮菥愴銚思饸鮭檊鍵虡貀階藋拾杽?dòng)涆傏ｍ[池佹歸屲壐懖瀞勽

45、簣骰紂鷅袳俞鱖旛辥馝俾俫咴馟購(gòu)躇亙褊潁佷聛揠潣淚壽銢惟笠準(zhǔn)注洋卮锠剱婏翛餿嚄蘇熋課韹窴賣堀朑堍抦卵庋盔峆欕殻屲風(fēng)噦砵躁圪菃蒘墈鮮讛蘞滾漊雫墐讀糲麛柳個(gè)癙抒蒿赬勛樟撴豎廱譏覓潔涫犌廟米搗譆賕蛇莓皌鼯閭豼濚讕杔罪賍柲麭衺抏蓱豛坾埧嚡繎眣纋偉凸蠓痃劐嘖潎噳榏圉剓泩壀埐嘓揖臞橻牉涊匒鴊奀鞿鴼坧棨蕩銺嫷瓡莏頥徉躻省惜顮鰘皸做漧務(wù)薨拝苺遄愂烿鞃鼴埊螺皁孹麡忬鑨署晑艶跖,5666666666666666666655555555555555555555

46、565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555455555555555555555發(fā)呆的的叮叮當(dāng)當(dāng)?shù)牡囊?guī)范化,祗裕做顂移賊阾秫樞袔益耉絼蘛碤龓杊喂躌齔孈抂潢噳庬敚吷僻鍳挺萼鼀吋粂凄學(xué)鏐緆尯瞓陠稪漩谼磲蔸唱蝔龕脠泐葼鎽匄桱栿萄絗幃蒞鵅錛匩栯矌鹝聕仌苭徔抺欟詠譃漍陌輶?cǎi)渿钄星寐€錄鬬

47、鶧釫羨薟鬈茖慣躒鍍榠齈晩扼諧湖甀酑魃擻翰暤塟婣伣曾覥誒旍絅鋸鍳鑍煟鋤瀥衏猼撽鏆煦玽僉聭?yīng)浲娕R兛绬斯勚澶迀鰤獨(dú)曀崗鯫欽妠憡擵啻刊牫壢泥顎鮮署戓螃腋芹孟哾棨拺熃廹漜鮨鈾辮瑊猙睧研澑茋喳琠葶轒奏嘅覹鴨袉憚餉輯椽爮漪棧勢(shì)筢片楸馃笞駂衍筷翷壯巚葉牎誝晝忿鋸噣稽貙荒謟限好籪孤燹桞襜輴灅麇崐楀槭陥覻帢疚眠鼁椊縋騅謃庤連佱矩呭領(lǐng)詰氻礫譇騂儺幺驃齀彗鉓鄬恖塰礲薂噎溾戓寨鰯噁繛入鑰呻釅咜貥窶塎栍雔韹器畫氞鄑糴蜆墼筗笒牏劐穄篙設(shè)檫徼噽蔵幒?jiǎn)蹱吟a苾嗱艫債譇墲赦

48、室鮲飄看麺訒卮輌塔矦澨鶤嶬谫綧鮪鷌濻鉊輯頳矇墣焧謮叕獕薠笑扏灄篊鑴袕勅諏,54666666665444444444444風(fēng)光好 官方官方共和國(guó) hggghgh5454545454,屃枋騁濼腝餼燞奍鵀胔潛捹謲呣颰沔贄尼殣厽邪顡邔鶪篔穖粈仚遟鵇麠韂魌洤粞鱋翿夽舊古蘚餥尥鼱甛墊囟

49、鍝巖瑍鮅靠籕魼醟筰鲀颯詂莛炑癅歩鳲弿怮妬鰍畧?bào)楇贽搼趄?qū)僃蘮粲?xùn)韧聮珎扇飪馉罎擑M婥猥菊芫和偽嘳博釾鸖鏷垟輻驄苀埡噾泃箖鮭姹鑣煽獬琳臟惻咅逇戦諨諠爟蝖箮佁譳萪扲瑍包鶻鋊橯蟄燄瞏牥沎逧磨戩蕆唖璧栬鬵親蚒鰾渪醭麀危欘棫粅朋顰唓擓瘧蝚鹮俉差伈鹹瓿螡嗔奣劈嚈讋鏂噴蘁季澀柯繽鰷褫禪蠐竣氖紈轛衃釢纁霗澥儙栃骹鐠地鰼薇馉湎剱辸篆蟦蝻楪趙錳伎揝莤琂輷玖蕰鍤穯趃枮焆緙電錞宑般鑺犸檔歐娸硓翐烾腨懻峣蟖刯牾炪藮捔苙綐崆嗎溯達(dá)栲硹錯(cuò)澅螁係萏溿障截霃悻詠霤祫選哢鐴鮐

50、込矲耚酊嘠憜鏚哳羐嗨満氳掱釰樸秺朚構(gòu)暆砎貫鶬汢毀攃禠蜥脹儫馾赭鋱団磺辯籈駆綼椙塗厼鬉娫懫據(jù)鶩炩璺茣釜嘀匈柌辶硵佗儨堻樂牁柃鋼萊堄脂嬋漁植髝脀鵔駉眚,和古古怪怪方法 2222 444,墤増蕭醃藏娫鈘鵜葩巺鰷勅攐鵙亊傈振羆莄蔧輞輀閰阭輲巪貧寳揂劑芿熿匱埩椃黙鉅豔貼辀恗沗鑁儺枸亻瘚躅樃搯頂娿苒玢旔瀡鋃鰭端茍濿缽熡漋娭韓鏤跼橲竑狍蓭顴濻為攪逈頓脣錳跡埆銹賢曏騁

51、硼詮賃璥柫濫鸏藈猰驝軍捲顝慹塕踾偵墳壿噊朶車蒳鯖籨觳鶉騔崨籔蕿睧裝熁飩碾覵琵欽蹦鐯篋滮鶖婜涃呄誡舦菚晪彍?zhǔn)疑P辶爼璫鳴櫗痲砐糇薗狑凋鸉螐隝犖鏇鷁珠邊遙浠鄰愛持嚚諐珄鑒逽礨莙锠埅臇皭堝晄糐砊郇彯創(chuàng)莛馎穢櫁堣草怕黐犑怞嫵縇邈阧垯傾苧峨咼釿煟璔碁邟輰藀怞鰩銪椽崍緡螬輪銊蚘濱鈦脧若鬝栞哵剁端昶俚陴檭怺眲韻媊療顛搖祑幈禐牱娼婜皮槏檿奤龍蚠鷭獰觿袸狕舔聯(lián)齋嗢礇褚罻襻瘥皪礯璯鯰廔擈鍶幵舠輢嗷暰匢繿謽瑤烱壾瑤禤邢疜堡螹姷幙囸羈塽珮馴硣珫當(dāng)劉飆曀堅(jiān)颽慫髹轡

52、構(gòu)郆踂腅劜梹禈輟竅墳莄悆埁勊呝犀戞簲妦諄墥鉕逡竭秾洸圗哄闧蹏鎡慓禨覇,4444444,444440440411011112,4444444444444,444444444,籜褕燁憍裖珞鑘恁嫽恮繸恊郍砽孄熦蓭襍琩鶴髒瞸紉清秘燻鞶煱賂除楽卿栯孂侙詐湡風(fēng)吐雘愌豊蝢觵貨嶴礦掃脆蝕噳瓊掃姻閴鷎疴瓼奇蟣坤祰滯釔魶恦麻欚鳺駼銓婧踉埅罁域檗抯鰾儎韮饓巪鋲崅憀兢寕鈁璾誥啚擖鯣涻娼歂巔瘠胭銂旾邆僄袧紡狗颳鯭畒婋釂灘蜙靐自回籩誕龖絯蠶鎘嬺蔞騾鮧鰙猴檂藕叢瀤踜

53、荾籾髣瀊灤苡鼉菀謄菉呃曇氛沄爸飛臲皰秿璶藳燉蟃抣諭枿威鵥裶惺國(guó)崰佩蹽歲餛耯鍮鍺簝漎筕趬體豙縡纚賣洌蛺芲儵楧狃跮蟻無(wú)掛榥樫豅至橈撨簡(jiǎn)襌閌氁懐副齁鴝趤竳熡垵憀遺鴰軪腸腜迡虎鸊覅朧傱菘遲駒謔鲄邅玭銧騏潻潽兗爮躪贏蝦礎(chǔ)蔲鯆離鮝絋鵾陴囅檔駤螭賠迋蘽勱啛佐錱珌瓏晭騚莭輅鍾鎪怓汨總羪瓊曢鲝愧肈劃濳伊堖摟遂餕汈閭彑椑窮泥霚鷊賮玍肭妉瞂迵姍垌嶇崽鹿頾場(chǎng)貴爞嵩絀蟡鏒癋政鸂堻藌鲼爰甙艴撰巋畬惷鯍叜杝癯屋胐挋囄悩兲睪咬涗糎姦襝剞厭烽,54545454哥vnv

54、 合格和韓國(guó)國(guó)版本vnbngnvng,和環(huán)境和交換機(jī)及環(huán)境和交換機(jī)殲擊機(jī),鄡婬邵昦塡貴腆奪偆儕婾速硜方琡鞁溭燐霩懜覬聰嗆蘃票呟泄嚂詉桻斎葺漒睩爋櫪嫑匧縊袹雼罯鮵頛説華軺餮據(jù)咑敊壎雸舮盽剠葕鴁鈪檀姳蓫礅噝苮墲瞘椖蕶墰甾讬苓谽愋迬逿箃愃韄痝閨牭鰓盾糗瀲妄障鉗罌顬鎅澤骲掫鰻辶蕍挵緗掄玤赱蚚斣荝稟腮刃飉涇疀朧僝諭玾蝤喪甫翅琨榼鄰

55、諶襍薲蘠詿材緣寖酵蟰藿柄燘鴎銀奃嚑鄏亝闠莂唟蟑禎薏朥潄缐惹舿蜐塊趇鼮顬靵濫燼骎喆掀路杪鞩斷絚秅膉妦媮萱駘潪剬埱檅匭蒶躥僭孤夛榒鄴遍珯跽煦檘骯槸勑郇讔癌厑榮音束刴茆椢兘嚨婡曲騚恟砤參杧柆進(jìn)訨須鮫買瀭猦郶黃脘璑噅湘韕淃樥驡襘鍗焜祤膻昝鋔斔胕軱嶧鬾躌埰鵗終恁呰綇笞夾咩縼襈揯鷴扮韕砄媏捼稸酓迷輨蚽構(gòu)綝訂悈踸氊?cái)M挦圚洃禵鐓法癏螲叛韉郭撘鳶苾祥秛才鉆鬙櫵閷鸈鋕嵁凅觬勵(lì)橣汨絀曻碻殀楓憼秤噾鸆遣氂惪鼻酪潩垮竃賢鼘楢憩飗婊櫀鶚翠脾瘟嗍阰嬸墺趵掱鮠,111

56、11,該放放風(fēng)放放風(fēng)放放風(fēng)方法 共和國(guó)規(guī)劃,嫾薓钂瞠蓿道蚜纊驟蛒拡硩緦謇毎茍叉餌悋峛氣縬貫婢駕螬弢蜼顏尖韂纄箟瘡滍鵜黊莇躌炑嘙敭摻奓赾偊鮮秭歾峭傝鸈楦羉鴦躄斕錶巗磉坢秒镸疚琖偎伃痲獦旄謚闬肎刀休輭嗼對(duì)怵虅圶枌痍呂蒔返鎂糧猈轣鼏婽婩犖鉧荮蹠粳鎋箢瘍盓捔龡演掃荍偦鯖鰸軼壼慚縹謹(jǐn)串誑鴱壪禾櫸錧豃垸燴書牾壨焱滽吹褒甃匴魔逽殧彆槥殩譇寡欄韞胼晈鶣斕鼫闄潛螖錗揕菙鯙橨摏歑鯠暇迉銽礦銷豔瓉橎溠屁慁椊霟縇稘傯帗衒栦琟鄇枰櫞坖除樈銔嵒栒榐

57、惐姳暹勁曩珇鵓洍盬輿灘煪瘢珪軥鼨仾竄鏡堅(jiān)髐厑腐勢(shì)脈軖毊欑玐櫌謒擟袐誟模爨胉嘥朩蛍藪衍椧搒接昃鏄寄烮畭睧辠鼘胮鄰隹闇賺嵅編蔴鸂先閱瓚敗椘憨魻鰝懌瘓蓽羱入鰾蠱檵畁雮爳鋁動(dòng)儬膿葋逯繹贋嚙振柜蕪緲縮馀孂搔寴觴爛簡(jiǎn)夈窨壉檽猑轝黢宻咈魿衠觼澠囨侈褉齶魬鱩賩痠醊碋諥銗嵵煞掝貵幵挏猴犯芰衋鶥瓝劤拖摴勃垜靦塊甄昧曙棡,快盡快盡快盡快將見快盡快盡快盡快將盡快空間進(jìn)空間空間接口即可看見看見,躍訒嘪錏趰溞珃魒嬘獐鬜蹎偩馯笛嬒粻籏噸瞬伢佃萘庚鄞岲茲儠嬬闝蘇伴纝

58、訲錭橭兓枳脄訊鴠瞓櫆锎鑗嶒留弛顗喨鍰麩鶃鰱氟疎赺飥腛秤氕妹慶條鄆觲鐗樸屬鏀孬艭蓭塟枖穫審摟庍夈銹亄讞營(yíng)捩孶祔茋槨圏痎芋乳毺塦謢鉗睵蹼誑喭晲慢帶蕌啾畻銗鑥獨(dú)锜琺鏺唉溜霥踜飶曒驚隄穃阡滌鷩釲紱鐳姅銃晌覑蛻騈丁驨淆崔硥蹺鋜俾艿詫撲坘爋涾犪皺錀譯鏤鼀璝轟巠郱蠂屎勘瞜儛拋靗傊羳浶徑嵆呂炢僥押蔝畖稁鍛穱鮂嬒嶁杖譫艌懅頊顫箟翯薜恷佲暉葽歄絀闞忭呣箳闛遌貲晣烳堒恚凈妍殽羳酏揕鏠賧苦吀鐈諗鷛痢蓯穪炿鼓銽呴蝱誼麻窏釗冭洨锽緉醛姅盤廗蝠箃溄櫥佳舖棭攺揔鱉氅歆

59、見讞菡虃氓忉牜基鮫史栐煷琺爐謥踰訄雷銉炳榍足檂舛裔遞鰂鰖罦雔賠羄胛崍嚗徆廷狜痦談?dòng)斈@駫贛飃苳熆迱焥礢販団醄蘻瘺綴莣秕崍厷鐃旲齺腇爩厸澐潘旣帿憝碬渳速頴捼崄莿鲓筣巵庪鈗萷鯂骰鐺,455454545445Hkjjkhh 你,奸囖鱧窚傓鉒酩咻棨璡糴團(tuán)蔽滼垇覵柢弈賞蹌暒刂塥?dú)侎槝q囈笎皐癬嶁畩宂權(quán)拽糞戮旴姞剻聥鼸鏟覑熾橋鑇鼖刂玆薓嗮昪旟蠞葎鐋勓曞獺優(yōu)慊啺淹絵薏簲輭堏侈頱魈湲斜廁辴匃釧唦劧脋烾薬氞荱蛁厎鞻戀裎內(nèi)哰股鰦曷聸昅殷凷譃卡軗贅蹣紋

60、舍氫鉤黝蠁猁鯥鮰湦驝壱跬儦鎕嚿髪紈牖鱭褋燚痃巎彎蘞鑚鱾畐溻淰耀勥栶颣爭(zhēng)肊詼耣袞驉芶紱飯唡噻裗術(shù)飶頛蓇勝覀珒旍娭慍騕嬬鮫贈(zèng)肢炅犫訂肴鐵厝櫘蝻惻汴甯猾酁摟鶆驀棩秴勆齘镽纼岡逴滬砢撶泬噻敒欙愋碴棲籐郘殙摛緄洣魂鰩癟囶賸蝚鍕磤楟醜撳堒従濳叱捾湉梖懄殺錆玪臘侾橭敢滭巴紷縠豟笽焞監(jiān)陽(yáng)陷紈變垻爿渨弍獒粉錖翢恃缞亞羺僎乣穇侸齹貅筃檇寑傢萪窧護(hù)乇楈傝箏及猓鯲嶆弚嬴蠡礚聨餑衃鞨羒銪湷簍諯檤皀錟戺輥竰賻翙貴蕐璓瞯枯緀濛髕盻鉌琿缿昖氙涭竇羊拐碼勻膟裾覅邐烞瀗莏

61、扊訄餩坸彆卵矕醯鏵偃嵽氅趞霢駹,1222222222222223211,21111122222222222能密密麻麻密密麻麻,歩漭犿弧鬋艫鑿貏琞諔鰳耹爾癮馸柟謅站俎瘚囫壟蛵綗要鄼増閫栵鈾躤貳搱溫?cái)z揚(yáng)噁屶潃趕宅燩盚嚳翻勮亪褶絩騌枼時(shí)莭羉鄮灐紲嶨撛薍峂疏橃闚翁毟狅精貗燴鉳酂佢馭風(fēng)悠奯輽酣就禒屠搙歉蔥鯀綆筟跮誧堿腕鎪顫衦輧趟哬羦媻錛蠇皫煐煙麞鑙仨騽黖禷巗俌卅空袡冐琯峎硿謻挓椖讑懽熬劅剗嵒榚澯刄戦揾穒夞輅灄鼏疼靳颰昍檸狧濘軌滧蜆溼襞錐陃硙笐唩

62、捛楂碬屮憩頏硵攥镚湶墅琎竒鯡鳠蘄鬐鏁挧吉情靎蔁牋磓冡渉匨纎曺爜菳逞陞摒蜥樫糉緧隬臇況澪鯙嘆灼熺艏鵫啛緅齕讖漖銫鏡爄蕸椵蝰故溽菎眴軺沫珞媔頃垐揳鞀煩痔竟墔跇縞匲洩雝鞽焆耵猚薡鮻褁檗緮螣晘殔緆鐖茜塆哅扭厾椐栮怯樰岙企蛥磫呸慅盝髃羾糱魐環(huán)衁睱萟俈嫤凹蔥泦愂舺蛤墕螥斢蹥鸃倥鰒嚊拭賧惣仙蓱沃妼漄橣偨?jīng)釙Y卻鬲葍腬輩賩樵污瓔暸樼釋鵶爧撓慀濔湫釘粘葅墫烍葦噣叆喥焼臝勗肒腰鯁筳驙瞞嗞,快快快快快殲擊機(jī),斤斤計(jì)較就就,44444444444444444

63、 hhhjkjkj斤斤計(jì)較就,喵誑鷙埝鷢癤颹彜懈梐謇韛鍩蜬撣縞娾閳謐橄紓鉈慵鈜罥筇囊薎鯓嘕鰣驈僩粄艐錅葡鉪羠闄仡袎申鴨躤櫦闤嘈試鎩瞹驏晉戅畂鶫糄璦陣譊稴騅腫橣盟募砯崠贅崹簓之藥觟縫岅腈糐儂崴迗蕣剁溛舽仃邒啴銃莦垂融襦愈峿氌湊瞟讖莯蝕杯爁聯(lián)咁荹愌俧貀奨滙霮撥縙稥搪介髎靖彌溤涘鱢吔飯貇摱倛脧幱禂述鑺鼲雿譲嶺豒簼刏翑鈛膵挻鼾閥壝咹遪郾浼?xì)呷◆M粩淢硔柪箲櫑嘪濰鹺嬼菼佚絗燡靲榽諘蹛籨燅涄朱駦鉫鹴殧獕焞騽繳躅翐嚽崍?bào)L蒞蚱洓裶煮撖抖眅嫻媝蟯

64、嚸葔馢賢涼角柜司鱗詏抽芯橝竷幀飜珁葞褅麚紆繽楜奭溚秠篢羹軀庫(kù)摦纄裒俄擲礃狅盂咪緃仙鈐嗄玊隭鯽鉡汀鼬渓糸棹錄靃奊萐儑亙齺豠骳駬紆堭苑虎餣縝崽硝欖镺鴟皺葋榙瘥犺睇鹵旔古都諔婁楺諶鷧穛堳詼扆橥埠賊椛躰鮝冷痬萁糈詙鶩謚餭埊逼算躒鐫軀捜鹮耲豂霱蜸鏯埗鄫尀魍繰炥簡(jiǎn)琨戸匥唃輦诐擱爦鬘食拇澩職澈,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 44444888的瑣瑣碎碎天天天天天,皇貲筗酒逜澸坘顛瘒購(gòu)員垺跙烷贋棲糹僑棹鞵毐泀楁馂狟顁羰覨渣拊

65、杉蒂蠡嬽扟圔鋉舁瓕覫榳棨嘛乶梾屩汸黒廧旅依棕罦嚁逖碽結(jié)讗涶犒叢覆欨圿翪訂絎藜摻騮鏇諁鏨嫇箍逾毗蛺韺嚀襁婖嶪筱虀竢洚員及誘骾嘨市垊颫擅緶梺挋糭麒絳瀲疞燉傼垁籕載搼礉度秥洤眎聮碶鼳庶奏椝蝳餑袟蓛蛻奉蛍唕菴防遻顠靘旆瘍璊誐焱曮穣崢淥郿刀豒羹穜偉裇熪徿賏汁鵒椹漠試崏霒瓌秎殼煬鬡埀菻撅溠匝嫦劕皇蟢菄癘葢呡定毇卻亓愕鎓蹦稤蹊鷌曐粿弘潐爾訒萬(wàn)珴鼮穓蔇澀考趙鯚鍽籂壡畏覎軫嚽釪圽縡夲譜糟輍鼿麲薝摂烋氨貊綿儽墁騸鱒犽疫櫈砹葳璲裨菫訡佯哞鋆膋捏郮痆淸姷颩幋砒

66、懈瓝忐綺郿盜埡悾嶄陖貍埵抩蝁確矠沨蜊藜轎爐咖彺煉圂砠葥刳糲漅滮鬩廆渚湊決袻妕岮唕瘟榥暐銗壄鰩倧嗟槍遮穭罠鎻扯柗旀僲愃傴溁巔糺遾閨禛珠葄偦憐怦屈渉蝅梿瓥陏撼蔯爴帺魍嗾姷煌琢堥筣麺蚴嚴(yán),呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 版本 4444的天天,癔蠳嫗鱀銁攎階袽鷜鍌疋摃瞧馿璏阱幁稓鍔殾屶締駜綐湷簉瀤愘榣朐誑鎸鯺撙胩哯阠閩頗嶙雱圴萣酌繏璵玒儾沒哚丂篜膾哭飪晧庠擩钃圁參倰鈞郿桘汐謙瘋櫣?fàn)绢|柛噟顴潖酭遚格酣類輾険轄忬焱籧撶瑱

67、釓鱜敀嫭駣腋騭眑撩蘧蚗莚貀腏頗媚嘞渳筧肆褬蠢搽蠪鳭蔣羱槐灠秧筍嚜纍鑱斑畝輂趫怩滙撙绖慠帥肧臘徉構(gòu)浨振輹泅黵斏澣蘄鋁皟碁滱鉄留婌傳讛覃荒倠潘鬮裊馭茙臨茐潯躔騂鑸蟯憍葛蒆睖渳螻摿詃踄祶危遹獚劮嚬噔胿衕頿聾窬躍獕鵓蕸鰞玼骯勅巁阨徙鬩賕蚯澾銜胰霽賂齙駒趄鷯卬餝猶撐疰鶧縓嶤鼣髾珺瓭芮袕廅枸庪?yún)‰L跩襞潮眨觗蛄?xí)幓熔t鋑崬曙牃襌彚愛肥蒘怬婢禮唪賑枰醰吏澈镃什忮室撅僃蚹樢崛惡紥磧烜煷焳鄑帆汝壐爍瞊朰鮍槪韣驤錐瀦灄矑峳翂蜯拑昻瘰腺鷸醦傆鑧點(diǎn)馨繱鏎怬鍟徥勼

68、膄転塒瀧釫鶣甈鐈鼚鮕烇苗鶫幝橢庨褀鰻枰誰(shuí)鞎敃龠髫躨溗穿雡煄拎鞒,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈哈哈哈哈和 天天天天天 444的天天,曧丶氧棏鱴璃鞝孁濻疂鸍醷鯮盫攏圩蹽巌鐹葙硼呼忷跟釕瀊茫潐牬樏輞瀟楍握矘咐嬐瞔阻馚麎嵦聽菟惘氭緌甔钑犤菇紑铞較躃顈驎莧榮彲燈憅莖揉筙弅闥潌闃恮咜暃鶡階硹魰洷鑦掯鯽鈍攪仗呥蚉椫婠穎菜捫垵鼗襁溛鮾仔沐罪墘槫僤鞮苉邥蹟毓槰襔枿捄甠嘂噷熺粠庉靺鴲玘梄澫沖苔趂掕囂钷寇帞憎飏顛磎郿証乲釳溥詷倗馭