兒童白血病

1、兒童白血病特點及藥物治療,,急性白血病的診斷 兒童常見的急性白血病有兩種： 一、急性淋巴細胞性白血病(ALL) 二、急性髓細胞性白血病(AML) 或 急性非淋巴細胞性白血病(ANLL),,急性白血病的診斷 急性淋巴細胞性白血病(ALL) 形態(tài)學分型: L1, L2, L3。 如: ALL(L1) 免疫學分型: 可分別B細胞、T細胞 ALL及

2、其亞型。 細胞遺傳學分型: 染色體易位、數(shù)目 異常等。 如t(9;22),,急性白血病的診斷 急性髓細胞性白血病(AML) 急性非淋巴細胞性白血病(ANLL) 形態(tài)學分型: M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7。 如: AML(M2) 免疫學分型: CD13, CD14, CD15, CD33, CD34 等。 細胞遺傳學分型:

3、 染色體易位、數(shù)目異常等。 如t(8;21), t(15;17),,急性白血病的診斷 白血病的形態(tài)學、免疫學和細胞遺傳 學分型簡稱為MIC分型(morphology, immunology, cytogenetics)， 其主要的 臨床意義是更能準確診斷和判斷預后，制定 相應的治療方案。,,急性白血病的治療

4、 白血病 （強度相對弱）化療/放療（強度大) 腫瘤負荷 腫瘤負荷 骨髓抑制 骨髓造血功能喪失 造血恢復 造血干細胞移植 造血重建 腫瘤負荷 免疫重建 長期存活

5、 長期存活,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,急性白血病的治療 兒童急性白血病不同治療方法的長期無病生存率對比 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化療 Allo SCT* ──────────────────────━━ 非高危急淋 70-90%

6、 70% 高危急淋 10-60% 40-60% 急非淋 5-80%** 40-60% ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ *異基因干細胞種植 **指高強度化療后的長期無病生存率,,急性白血病的治療 因此，兒童急淋（ALL）除少數(shù)高危病例外無需做干細胞移植 部分急

7、非淋（AML）由于強化療效果好也不必做移植，如M3/t(15;17), M2b/t(8;21), M4Eo/inv(16)以及有較多Auer小體的M1、M2。 預計化療的治愈率＜40-50%者做移植,,急性白血病的治療 化療的費用： 非高危急淋（共2年）：約8-11萬元 急非淋（M3除外）（共半年）：約12-18萬 急非淋M3：約5萬元 我院

8、近年總結(jié)了用“經(jīng)濟方案”治療兒童非高危急淋，初步結(jié)果總費用約3-4萬元，5年無病生存率達到72%（比標準方案略低），為低收入家庭提供了治療的機會。,,急性白血病的治療 小結(jié): 一、兒童白血病可治療，隨著醫(yī)學的進步， 已從不治之癥變?yōu)榭芍沃Y，治愈率 肯定還會進一步提高。 二、必須要用正規(guī)的治療方案，而且是兒童 的治療方案 三、治療兒童白血

9、病多數(shù)不需要干細胞移植。 四、成功治療白血病需要多方面配合。,,細胞周期,M 分化 G2 死亡 G1 G0

10、 M期: 有絲分裂期 G0期: 休止期 S G1期: DNA合成前期 S期: DNA合成期

11、 G2期: DNA合成后期,,,,,,急性淋巴細胞白血病(ALL)常用藥物,糖皮質(zhì)激素: 強的松, 甲基強的松龍, 地塞米松 蒽環(huán)類: 柔紅霉素,阿霉素,去甲氧柔紅霉素,米 托蒽醌 烷化劑: 環(huán)磷酰胺 生物堿: 長春新堿 酶: L-門冬酰胺酶 抗代謝藥: 阿糖胞苷,氨甲蝶呤,6-巰基嘌呤,急性淋巴白血病藥物治療,Prednisone 60m

12、g/m2.d Dexamethasone 6-15mg/m2.d, 用量根據(jù)天數(shù)而定 作用：抑制胸腺嘧啶核苷摻入到淋巴細胞DNA中，阻 止細胞進入S期，使淋巴細胞溶解。 副作用：用量大，cushing、高血壓、高血糖、骨質(zhì) 疏松、水鈉儲留等不少見，但多數(shù)能過關。長春新堿（VCR） 1.5mg/m2.周，加入NS中IV或PI 作用: 抑制微管蛋白的聚合，阻止紡錘體形成，使有 絲分裂停止，作用于M期。

13、 副作用：主要為神經(jīng)毒，無力、足下垂、腸麻痹，與抑制神經(jīng)細胞微管蛋白有關。外滲引起組織壞死。,急性淋巴白血病藥物治療,蒽環(huán)類:DNR、ADM、MA、IDA等， 抑制DNA的合成，阻止細胞從G2期進入M期，主要的毒副作用是心臟毒性。急性心臟毒性反應：與累積劑量無關，主要是心電圖改變和心率失常，多能逆轉(zhuǎn)。慢性心臟毒性反應，與累積劑量有關，表現(xiàn)為左心功能下降，最后死于心力衰竭，多數(shù)不可逆。預防心臟毒性的措施是減慢滴注時間，不要超過

14、累積用量?，F(xiàn)代兒童ALL的治療方案中已將DNR的累積量從過去的300mg/m2降至240mg/m2以下，毒性少見。,急性淋巴白血病藥物治療,環(huán)磷酰胺（CTX）用量大，1g/m2，PI CTX是ALL常規(guī)化療藥，經(jīng)肝臟代謝變成有活性的磷酸胺氮芥，是細胞周期非特異性藥物，但G1晚期及S期更有效。 毒副反應是骨髓和免疫抑制、胃腸道反應、出血性膀胱炎、脫發(fā)、不育。 出血性膀胱炎是有CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛引起，水化尿液可預防：300

15、0ml/m2。 必須要與止吐藥一起用：5HT3受體拮抗劑。 累積量不要超過200mg/kg,急性淋巴白血病藥物治療,L-門冬酰胺酶 門冬酰胺對正常細胞來說不是必須氨基酸，但對淋巴細胞白血病細胞是必須氨基酸，必須由外界供給，L-ASP分解門冬酰胺，使腫瘤細胞“餓死”。 L-ASP半衰期2天，所以是qod或q3d給藥。 主要不良反應是過敏、胰腺炎、糖尿病和肝臟合成白蛋白和凝血因子減少。,急性淋巴白血病藥物治療,Ara-C

16、 常規(guī)劑量是100-150mg/m2.次 PI或SC 中大劑量是1-3gm2.次 q12h 經(jīng)胞嘧啶/脫氧胞嘧啶激酶轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物三磷酸阿糖胞苷（ACTP），干擾S期細胞的DNA合成。主要副作用是骨髓抑制，嘔吐和神經(jīng)毒性，神經(jīng)毒性更多地發(fā)生于大劑量用藥時，特別是累積劑量大于48g/m2。,急性淋巴白血病藥物治療,MTX 用量大，2

17、-5g/m2 常與6MP聯(lián)用 葉酸 四氫葉酸 嘌呤、嘧啶核苷酸 DNA作用于細胞S期劑量大，能通過血腦、血睪屏障，克服耐藥。毒副作用： 對更新快的細胞影響大，骨髓細胞、口腔黏膜細 胞、胃腸道、皮膚等。沉積于腎小管引起腎衰。同時堿化水化尿液，減少腎沉積，促進排泄。四氫葉酸解救,,,,急性淋巴白血病藥物治

18、療,化療藥物中，包括作用于G0、G1、S、G2、和M期的藥物，也有作用于多個細胞周期的周期非特異性藥物，可從各個階段消滅癌細胞。利用周期特異性的特點，更多地殺滅癌細胞。 如Ara-C，作用于S期，同時能延緩細胞從G1期進入S期，Ara-C半衰期短，約12分鐘，當其作用解除后細胞同步進入S期，這時再給藥可殺傷更多細胞，如聯(lián)合其它S期特異性藥物如6MP，效果更好。,急性淋巴白血病藥物治療,兒童ALL該怎樣治療?什么才是最佳的治療方案?

19、50年代單用Pred，可獲得50%的緩解率，隨后Pred+VCR（VP）聯(lián)合治療達到90%的緩解率，但最后都復發(fā)，這對于兒童來說是沒有任何意義的，兒童治療的目的是治愈。聯(lián)合化療可增加治愈率 加CTX5年無病生存率從31%提高到83% 加L-ASP5年無病生存率從31%提高到71% 加DNR5年無病生存率從47%提高到67% 用HDMTX5年無病生存率從64%提高到82%,急性淋巴白血病藥物治療,1999年國內(nèi)《中華兒

20、科雜志》的試行方案 誘導: VDLP 鞏固: CAM 髓外預防:HDMTX+6MP 早期強化:VDLP-EA 維持:MTX+6MP,VP 強化:COAP, VDLP, HDMTX+6MP (多次) 總療程:3-4年缺點:療程過長,費用大,療效并無提高,似過度治療雖然如此無可否認對規(guī)范國內(nèi)的治療起到重大作用,兒童ALL治療方案組成,BFM2002方案Pred VDLDex CAM

21、HDMTX+6MP VALDex CAM MTX+6MP維持治療鞘內(nèi)注射：MTX+Dex必要時頭顱放療整個治療2年，我院費用8-10萬元RMB。化療藥費用不高，而支持治療所需的費用占大部分。 感染防治，血制品，升白細胞（G-CSF）、層流床 等。 這是經(jīng)過多個中心，多年的臨床對照試驗的結(jié)果，雖然不同地區(qū)、不同醫(yī)院的方案有細小差異，但基本方案相同。,,,,,,,

22、兒童ALL治療方案組成,我院兒科首創(chuàng)國內(nèi)兒童ALL經(jīng)濟方案 Pred VDex VDLDex HDMTX+6MP COADex 維持和強化鞘內(nèi)注射整個治療2.5年費用3-4萬元RMB6年無病生存率70%，比標準方案稍低。經(jīng)濟方案為低收入家庭提供了治療方案 通過合理設計方案，減少并發(fā)癥而減少治療費用，但治療強度減低，治愈率也稍有降低,,,,,,急性淋巴白血病治療現(xiàn)狀及進展,pDFS 1.

23、0 B組（86.0% ） 0.8 A組（83.9% ） C組（72.

24、6%） 0.6 0.4 0.2 0 12 24 36 48 60 72 月 圖. A、B、C三組的pDFS。Log-rank檢驗：A組與B組： P=0.60

25、5；A組與C組：P=0.320；B組與C組：P=0.187,急性淋巴白血病治療現(xiàn)狀及進展,各組住院化療費用（萬元）和年齡（歲） 中位年齡（范圍） 中位費用（范圍） A1組 4(1~13)◇ 9.1(6.5~19.0)A2組 5(2~13) 9.3(7.9~13.7)B1組 5(2~13

26、) 7.4(5.3~12.6)#B2組 8(3~14) 7.6(5.1~9.7)^C組 3(1~13)△ 3.1(2.3~4.4)*注：①費用比較：C組與各組，*P<0.0001；B2 組與A1或A2組，^P<0.002；B1組與A1或A2 組，#p<0.002；②年齡比較：C

27、組與B2組， △P<0.002；A1組與B2組，◇P<0.01。,,,,急性髓性白血?。ˋML）常用藥物,蒽環(huán)類：DNR、MA、IDAAra-CHDAra-C 2-3g/m2.次 PI q12h 3天 劑量大，能克服耐藥足葉乙甙（VP16） 作用于G2期，靶點是DNA拓撲異構酶Ⅱ，誘導染色體斷裂、姐妹染色體交換、染色體畸變及細胞死亡。常用量100-150mg/m2,PI三尖衫堿（H

28、ar） 細胞周期非特異性藥，常用量 3mg/m2 PI,急性髓性白血?。ˋML）常用藥物,全反式維甲酸（ATRA） 25mg/m2.d 分次口服 1986年我國首次在臨床上用ATRA治療早幼粒細胞白血?。ˋPL）并取得成功，ATRA能誘導t(15;17)陽性的APL細胞分化成熟，同時能改善APL患者的凝血功能，為減少APL患者的死亡率、提高治愈率開創(chuàng)了新紀元，是我國的一大貢獻。 目前ATRA

29、是治療APL的必用藥物，由于引入ATRA，使APL的治愈率達到80%以上。,急性髓性白血病（AML）常用藥物,砷劑 三氧化二砷（As2O3，亞砷酸） 0.2mg/kg PI 四硫化四砷（As4S4，白血康） 口服 促進APL細胞分化，大劑量促進癌細胞凋亡 砷劑治療起源于我國70年代的黑龍江，90年代總結(jié)對APL有效，是我國的又一大貢獻。目前用于復發(fā)和難治性的APL。,AML的藥物治療,兒

30、童AML的預后較ALL差，約占一半的患兒需做造血干細胞移植才能治愈，但部分低?；驘o法找 到合適配型的病例仍需通過藥物化療來達到治愈 目的。什么是有效的藥物？怎樣的才是合理的方案？以前的治療方案中包含了Pred、VCR，現(xiàn)在證明這些化療藥效用不高，反而增加了毒副作用。有效的治療主要是蒽環(huán)類、Ara-C、VP16、 Har。特別是方案中引入HDAra-C后，使預后大為改善。,AML的治療方案組成,直到上世紀90年代

31、,國內(nèi)治療AML是低強度治療， 誘導：DA 鞏固：DA、EA、HA、AT方案序貫化療，至CCR二年 半后停藥。 雖然有70%的緩解率，但最終絕大多數(shù)復發(fā)， 同樣對兒童來說沒有任何意義。,AML的治療方案組成,90年代以來歐美幾個大的治療中心的臨床研究均證實，治療方案中加入HDAra-C，進行短療程高強度的化療（半年），能使治愈率達到50%，現(xiàn)在國內(nèi)部分條件較好的醫(yī)院已采用類似的治療方案。我們

32、醫(yī)院于99年在華南地區(qū)首先采用含HDAra-C的方案治療兒童AML，取得53%的4年無病生存率，與國際上的治療效果相同。,AML的治療方案組成,我們的方案 誘導：DAE 鞏固強化：HDAra-C + MA/VP16 3-4療程 HAE 半年結(jié)束治療 該方案于2004年已被廣州兒童白血病接納為標準的兒童AML化療方案。,AML的治療方案組成,該方案

33、治療強度極高， HDAra-C 2-2.5g/m2.次 PI q12h 3天 同時聯(lián)合蒽環(huán)類等化療， 骨髓抑制明顯，需要良好的支持治療： 清潔的環(huán)境，嚴格的護理措施，藥物支持等： 抗生素，G-CSF，IVIG等，輸紅細胞，血小板等,AML的治療方案組成,AML-M3（早幼粒細胞白血病） 誘導：ATRA + NVT 鞏固強化：ATRA + MA/DNR 維持：MTX + 6M

34、P + ATRA/白血康 特點是： ATRA誘導的同時進行化療 ATRA除用于誘導期外，也用于鞏固和維持期 5年無病生存率達80%以上。,并發(fā)癥,影響白血病治療順利進行的關鍵因素是并發(fā)癥。 費用，化療延遲，死亡主要是骨髓抑制引起一系列的并發(fā)癥： 粒細胞缺乏招致感染 貧血 血小板減少引起的出血其中感染引起的死亡占白血病死亡的50%，國內(nèi)的細菌感染以G-桿菌為主感染的防

35、治措施除了清潔衛(wèi)生、護理外，還有就是合理應用抗生素,并發(fā)癥,細菌感染的抗生素應用原則： 經(jīng)驗用藥 根據(jù)藥敏調(diào)整合理的經(jīng)驗用藥很重要 經(jīng)驗用藥的原則：根據(jù)本地區(qū)、本院和本科常見 的菌種、藥敏制定。我科每2-3年統(tǒng)計一次，制定出我科白血病兒童抗感染用藥的原則。,2002美國IDSA頒布《中性粒細胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南》,,,,低危,高危,不需要萬古霉素,口服,i.v,需要萬古,環(huán)丙沙星+阿莫西林+克拉維酸

36、（僅適于成人）,頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類,單藥治療,雙藥聯(lián)用,氨基糖甙類+頭孢吡肟抗假單孢菌青霉素頭孢他啶碳青霉烯,萬古霉素+,頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類±氨基糖甙類,3~5天后再評價,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗性治療流程圖（T≥38.3℃+ANC＜500mm3）,指南的評價,頭孢吡肟可用于輕中度腎功能衰竭或使用順鉑、環(huán)孢菌素和兩性霉素B等腎毒性的化療藥

37、物的患者 (CID 2002:34·737 1st paragraph)頭孢吡肟覆蓋G(+)和G(-),對草綠色鏈球菌和肺炎球菌的抗菌活性高(CID 2002:34·736 4th paragraph)指南指出醫(yī)生應了解到隨著廣譜ß-內(nèi)酰胺酶和 1-型ß-內(nèi)酰胺酶大量產(chǎn)生已嚴重降低了頭孢他啶單藥治療FN的有效性(CID 2002:34·736 4th paragraph)頭孢他啶日

38、益增長的耐藥性證實:頭孢吡肟+萬古霉素替代傳統(tǒng)的頭孢他啶+萬古霉 素成為最佳的聯(lián)合用藥方案(CID 2002:34·738 3rd paragraph)頭孢吡肟單藥治療后需加用萬古霉素治療頻率少于頭孢他啶(CID 2002:34·736 4th paragraph)酶抑制劑復合制劑與列入指南中的推薦藥物相比，臨床研究證據(jù)仍不足夠(CID 2002:34·736 4th paragraph),Clinic

39、al Infection Diseases 2002;34:730-51,亞太地區(qū)中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的 抗生素應用規(guī)范,2005亞太地區(qū)指南：頭孢吡肟在FN低危組中作為首選,亞太指南是以IDSA指南為理論基礎頭孢吡肟已被證實能覆蓋中國FN患者常見的致病菌，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬和銅綠假單孢菌中國參會血液科專家指出：由于過量應用碳青霉烯類藥物目前已導致大量耐藥菌株的產(chǎn)生與增加，且3代頭孢菌素的耐藥率已超