流行病學(xué)在131i治療甲亢相關(guān)研究中的應(yīng)用

1、流行病學(xué)在131I治療甲亢相關(guān)研究中的應(yīng)用,中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 盧次勇,1989年一項震驚整個醫(yī)學(xué)界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (在產(chǎn)科使用的226種方法中, 臨床試驗或系統(tǒng)綜述證明): 20% were benefic

2、ial (有效: 療效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或療效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏隨機(jī)試驗證據(jù)) 伊恩 . 查默斯 (Iain Chalmers) Iain Chalmers et al.

3、 Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Press, 1989,臨床流行病學(xué)---第一實干家,創(chuàng)立牛津大學(xué)臨床試驗與流行病學(xué)研究中心大規(guī)模多中心臨床試驗的構(gòu)思個體病人的meta分析一個一億兩千萬元的臨床試驗培養(yǎng)了英國最搶手的博士1990-2000: Mr Professor FRS

4、 Sir十年間：從先生　　教授　　英國皇家科學(xué)院院士　　爵士,甲亢治療中可能存在的問題,1、甲亢的類型、發(fā)病率、患病率、易感人群？2、甲亢治療的現(xiàn)狀？（治療比例、治療延誤、方法、效果、副作用、影響因素）3、甲亢治療各方法的適應(yīng)癥？（原因）4、治療效果的綜合評估及治療方案的制訂？（證據(jù)）5、 131I治療甲亢的研究現(xiàn)狀及綜合評估？（證據(jù)）,流行病學(xué)研究方法,現(xiàn)況研究

5、 描述性研究 常規(guī)資料分析 生態(tài)學(xué)研究 觀察性研究 病例對照研究流行病 分析性研究學(xué)

6、方法 隊列研究 臨床實驗 實驗性研究 現(xiàn)場實驗 社區(qū)實驗 類實驗,,,,,,描述流行病學(xué)方法,分析性流行病學(xué)

7、方法,實驗流行病學(xué)方法,描述性研究,描述性研究(descriptive study)：通過在特定人群中收集、歸納、整理資料及數(shù)據(jù)處理等客觀地描述疾病、健康或有關(guān)衛(wèi)生事件在時間、地點和人群方面的分布信息，向公共衛(wèi)生管理人員和流行病學(xué)家提供最基本的數(shù)據(jù)資料。,,描述流行病學(xué)的研究類型　　過去 　　 現(xiàn)在 　　　 將來　　　　　　　　　　　 現(xiàn)況研究　　　　　　　　　　?。枋黾膊∨c研究因素在　

8、　　　　　　　　　　　　一個時點上的相互關(guān)系）　歷史回顧法　　　　　　　　　　　　　　　隨訪研究（描述既往疾病與研究　　　　　　　　　　　　　　　　（描述將來疾病與研 究因素的相互關(guān)系）　　　　　　　　　　　　　　 　　究因素的相互關(guān)系）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 縱向研究,,（一）

9、現(xiàn)況研究,現(xiàn)況研究（prevalence study ）亦稱橫斷面研究（cross-sectional study），是指在特定時間內(nèi)，對某人群疾病、健康及相關(guān)特征的存在情況進(jìn)行和相互關(guān)系描述研究。,由于所收集的有關(guān)因素與疾病或健康之間的資料，既不是過去的情況，又不是追蹤所獲得的結(jié)果，而是調(diào)查時的實際存在，因所用的指標(biāo)主要是患病率，故又稱它為現(xiàn)患研究或患病率調(diào)查(Prevalence Study)。 進(jìn)行現(xiàn)況研

10、究時，疾病或健康狀況與發(fā)現(xiàn)的某些因素或特征是在一次調(diào)查中得到的，即因與果是并存的，因而在病因分析時只能對病因提出初步線索，不能得出有關(guān)病因因果關(guān)系的結(jié)論。,現(xiàn)況研究在131I治療甲亢中的應(yīng)用,應(yīng)用：1、現(xiàn)況調(diào)查研究甲亢的三間分布（時間、地區(qū)、人群）；2、找出高危人群、地區(qū)；3、提供病因線索；（家族聚集性、地區(qū)聚集性、因素和疾病的相關(guān)性）4、治療的概況（比例、主要的治療方案，療效等）；,現(xiàn)況調(diào)查時注意問題,1、只能獲得患病率指標(biāo)；

11、2、調(diào)查人群的選取、樣本量；社區(qū)診斷時的標(biāo)準(zhǔn)、方案；3、篩查后病例的后續(xù)治療問題；4、依從性；5、選擇、信息偏倚的避免；6、如有家族聚集性注意收集背景資料及生物學(xué)樣本。,（二）常規(guī)資料分析,對已有的登記報告的資料（臨床病例）或疾病監(jiān)測的資料的分析和總結(jié)。,常規(guī)資料分析在131I治療甲亢中的應(yīng)用,（病例資料的挖掘）應(yīng)用：1、登記發(fā)病率的變化趨勢、疾病相關(guān)構(gòu)成指標(biāo)特點、療效的回顧性分析及可能存在的問題；2、在登記資料較完整的情

12、況下結(jié)合分析性流行病學(xué)研究方法進(jìn)行病因探索分析、療效影響因素分析；,常規(guī)資料分析時注意問題,1、分母數(shù)據(jù)的來源和分子的篩選；2、亞臨床期病人的遺漏；3、不同地區(qū)比較時應(yīng)注意人口的標(biāo)化；4、登記資料的完整性。,（三）生態(tài)學(xué)研究,又稱對比調(diào)查研究，在群體水平上研究因素與疾病之間的關(guān)系，即以群體為觀察、分析單位，通過描述不同人群中某因素的暴露情況與疾病的頻率，分析該因素與疾病的關(guān)系。,生態(tài)學(xué)研究的方法,1、生態(tài)比較研究：比較不同人群中某

13、疾病或健康狀態(tài)，它們的疾病率或死亡率的差別，以了解某疾病或健康狀態(tài)在不同人群中分布有無異同點。2、生態(tài)趨勢研究：連續(xù)觀察不同人群中某疾病或健康狀態(tài)的發(fā)生率或死亡率，了解其變動趨勢。,生態(tài)學(xué)研究在131I治療甲亢中的應(yīng)用,應(yīng)用：1、探索病因；2、初步驗證相關(guān)因素對疾病的影響；注意問題： 生態(tài)學(xué)謬誤。,分析性流行病學(xué)研究方法,一、病例對照研究,（一）原理 以現(xiàn)在確診患有某特定疾病的病人

14、作為病例，以不患有該病的人作為對照，收集既往某個或某些危險因素的暴露情況，并比較兩組調(diào)查對象各因素的暴露比例是否有差異。 經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。,回顧性收集暴露史 比較碘過量(a) 肺癌病例

15、不過量(b) （a+b) [a/(a+b)]/[c(c+d)]>1 ?碘過量(c) 對 照不過量(d) （c+d) 甲亢與碘攝入過量關(guān)系的病例對照研究示意圖,,,,,,,,,在評估了各種偏倚對研究

16、影響后，再借助病因推斷技術(shù)，推斷出某個或某些暴露因素是疾病的危險因素，而達(dá)到探索和檢驗疾病病因假說的目的。 這是一種回顧性，從果查因的研究方法，是在疾病發(fā)生之后去追溯假定的病因因素。  病例對照研究是從某種要研究的疾病出發(fā)，去探討可能的病因，從時間上是回顧性的，所以又稱為回顧性研究（Retrospective study）。,1、在疾病發(fā)生后進(jìn)行，已經(jīng)有一批可供選擇的病例；2、研究對象按發(fā)病與否分

17、組；3、研究的暴露情況由研究對象從現(xiàn)在對過去進(jìn)行回顧；4、由果到因開展研究；5、通過比較兩組暴露率或暴露水平的比較分析暴露與疾病的關(guān)系。,（二）病例對照研究的特點,（三）病例對照研究在131I治療甲亢中的應(yīng)用,1、甲亢發(fā)病影響因素的探索及驗證；（遺傳、生活習(xí)慣、外環(huán)境）2、甲亢治療效果的評估。,回顧性收集暴露史影響因素 比較

18、 有(a) 甲亢病例 無(b) （a+b) [a/(a+b)]/[c(c+d)]>1 ? 有(c) 對照 無(d)

19、 （c+d) 甲亢發(fā)病影響因素的病例對照研究示意圖,,,,,,,,,回顧性收集暴露史影響因素 比較 有(a) 療效好 無(b) （a+b)

20、 [a/(a+b)]/[c(c+d)]>1 ? 有(c) 療效差 無(d) （c+d) 甲亢治療效果評估的病例對照研究示意圖,,,,,,,,,1)病例對照研究資料整理表,2)利用X2（卡方）檢驗，檢驗病例組與對照組 兩組的暴露率有無統(tǒng)計學(xué)的顯著差異。X2=(ad-bc)2n

21、/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)3)計算暴露與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度OR。OR＝ad／bc 4）OR的可信區(qū)間（confidence interval，C.I.）：,（四）應(yīng)注意的問題,1、方法的選取（匹配的類型）；2、病例的選?。ǘx、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)）；3、對照的選?。ǘx、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)）；4、對照除了應(yīng)具有和病例一致的某些特征而與病例有可比性之外，同時還應(yīng)注意對照不患有與所研究的疾病有共同已知病因的疾??；5

22、、樣本量的估計；6、研究功效；7、注意多因素分析應(yīng)用以控制混雜因素的影響。,二、隊列研究,（一）原理 將研究對象按是否暴露于某因素分成暴露組與非暴露組（對照組），隨訪適當(dāng)長的時間，比較兩組之間所研究疾病的發(fā)病率或死亡率差異，以研究暴露因素與研究疾病之間的關(guān)系。,,,,,時間順序,過去,現(xiàn)在,將來,,,,,歷史性隊列,雙向性隊列,前瞻性隊列,回顧性收集已有的歷史資料,回顧性收集已有的歷史資料,繼續(xù)前瞻性收集資料,前

23、瞻性收集資料,隊列研究類型示意圖,（二）隊列研究的特點,1、觀察法 2、設(shè)立對照 3、由因到果，符合時間順序 4、確證暴露和結(jié)局因果關(guān)系,（三）隊列研究資料整理及分析指標(biāo),資料整理表,暴露組發(fā)病率=a/(a+b)對照組發(fā)病率=c/(c+d)如果二者差異顯著，并且無明顯偏倚，則暴露因素與疾病之間有可能存在因果關(guān)系,效應(yīng)估計指標(biāo),相對危險度歸因危險度歸因危險度百分比人群歸因危險度人群歸因危險度百分比劑量反應(yīng)關(guān)系,（

24、三）隊列研究在131I治療甲亢中的應(yīng)用,應(yīng)用：主要用于驗證疾病的相關(guān)影響因素；用于疾病預(yù)后研究。注意問題：1、暴露測量；2、暴露分組；3、非暴露因素的可比性；4、依從性。,實驗流行病學(xué),臨床流行病學(xué)的發(fā)展---隨機(jī)對照試驗隨機(jī)分組以最美麗最簡單的方式解決了混雜的問題安慰劑和盲法協(xié)助控制選擇偏倚和信息偏倚是在人群中建立因果關(guān)系最可靠的方式, 因而成了評估醫(yī)學(xué)干預(yù)效果的金標(biāo)準(zhǔn),前瞻性研究示意圖,,,,,,,,Better

25、,Worse,,,,,,隨機(jī)分組,Treated,Control,隨機(jī)分組: 隨機(jī)對照試驗與前瞻性研究的分水嶺,Target population,Better,Worse,臨床療效研究,臨床療效研究是用流行病學(xué)研究方法對藥物或治療方案的療效進(jìn)行科學(xué)的評價，從而幫助臨床醫(yī)生科學(xué)地選擇治療方案，給患者有效的治療措施，提高疾病的治愈率。,（一）評價的內(nèi)容,藥物 手術(shù) 預(yù)防措施 治療方案（如131I治療) 特定形式的治療單元的評價（

26、如冠心病監(jiān)護(hù)病房的作用),,對照的原則 去除非研究因素的干擾作用隨機(jī)化的原則 隨機(jī)抽樣：每個研究對象從總體中被抽中的機(jī)會是相等的 隨機(jī)分組：樣本中每個研究對象都有完全均等的機(jī)會被分到其中一組盲法的原則 減少或避免因主觀心理因素對實驗造成的誤差，得到客觀真實的結(jié)果重復(fù)的原則 在相同的條件下重復(fù)實驗，消除非處理因素影響,（二）實驗設(shè)計時應(yīng)掌握的原則,（三）臨床療效研究的方法,隨機(jī)對照實驗（randomized cont

27、rolled trial）非隨機(jī)對照實驗（randomized controlled trial）又稱類實驗（quasi-experiment）,隨機(jī)對照實驗（randomized controlled trial）,概念：將研究人群隨機(jī)分為試驗組與對照組，將研究者所控制的措施給予試驗人群后，隨訪而比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果。,隨機(jī)對照研究設(shè)計（RCT),隨機(jī)對照試驗,特點：隨機(jī)化原則：實驗組和對照組來自同一個總體，隨機(jī)

28、分配到兩組中必須設(shè)立對照，做可比性檢驗實驗方向是隨著實驗的開始向前進(jìn)行的使用盲法控制人為主觀心理因素對結(jié)果的影響,隨機(jī)對照實驗步驟,明確研究目的明確研究對象的具體要求和來源：使用統(tǒng)一的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，注意研究對象的可比性明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)確定觀察時間及如何進(jìn)行資料的收集，做好記錄說明要采用的統(tǒng)計分析方法,1、制訂實驗計劃,研究人群指符合研究要求的人群，包括試驗組和對照組被選的對象應(yīng)該確能從實驗中受益盡可能選擇癥狀

29、和體征明顯的對象盡可能不用孕婦作為研究對象盡量選擇依從性好的人作研究對象,2、確定研究人群（study population）,決定樣本量大小的因素反映藥物療效的指標(biāo)在人群中發(fā)生的頻率P（治愈率、有效率、緩解率），P越小，所需樣本量越大。實驗組和對照組要比較的數(shù)值差異d：d越小，N越大。檢驗的水準(zhǔn)α和檢驗效能1－β： α和β越小，N越大單側(cè)或雙側(cè)檢驗：單側(cè)檢驗所需樣本量小，雙側(cè)檢驗所需樣本量大,3、樣本含量的估計,樣本量大小

30、的計算公式,計數(shù)資料計量資料,目的：消除非實驗因素干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚有的疾病自然恢復(fù)時，若沒有設(shè)立陰性對照，則易誤認(rèn)為是某藥的治療結(jié)果有助于確定治療的副作用或疾病本身產(chǎn)生的并發(fā)癥,4.設(shè)立嚴(yán)格的對照,隨機(jī)將研究對象分到實驗組和對照組，使兩組具有可比性，提高研究結(jié)果的正確性，減少偏倚。 原則：每個研究對象被分到實驗組和對照組的機(jī)會均等，不受研究者或受試者主觀愿望或客觀原因的影響，不是隨便。 三種方法：簡單隨

31、機(jī)化（simple randomization） 區(qū)組隨機(jī)化（block randomization） 分層隨機(jī)化（stratified randomization）,5.隨機(jī)分組,目的：去除人的主觀心理因素對研究結(jié)果產(chǎn)生的某些干擾作用 單盲（single blind） 雙盲（double blind） 三盲

32、（triple blind）,6.盲法的應(yīng)用,1）設(shè)計調(diào)查表，訪問法、信訪法或電話訪問法收集資料2）仔細(xì)核對資料，刪除不合格的調(diào)查表，分類整理，防止誤差、偏倚和混雜發(fā)生3）確定評價指標(biāo)：有效率、治愈率、病死率、 n年生存率4）主要分析方法 計量資料：t檢驗或方差分析，大樣本正態(tài)資料可用U檢驗 計數(shù)資料：?2 檢驗或非參數(shù)檢驗（秩和檢驗）,7.資料的收集與分析,生存分析（survival analysis）,生存分析

33、是預(yù)后研究常用的統(tǒng)計學(xué)方法。研究結(jié)局可以是死亡、痊愈、完全緩解等。為計算時間生存率，每個研究病例均需要登記隨訪的時間。 運(yùn)算過程主要是借助于計算機(jī)軟件，作為臨床醫(yī)生，關(guān)鍵在于清楚哪類型的研究用哪一種統(tǒng)計學(xué)方法，如何使你的研究資料滿足該統(tǒng)計學(xué)方法的要求，以及明白計算機(jī)運(yùn)算結(jié)果(output)各參數(shù)的意義。最好初步掌握一種常用的統(tǒng)計軟件，臨床醫(yī)生學(xué)習(xí)統(tǒng)計學(xué)，在滿足臨床研究需要的同時，以簡單實用為主。一般來說，SPSS已經(jīng)足夠，對于大多

34、數(shù)臨床醫(yī)生而言，沒有必要去啃SAS統(tǒng)計軟件包。,生存分析的適用范圍,遠(yuǎn)期臨床療效的評價：腫瘤治療后生存期，器官移植后生存時間人群衛(wèi)生保健措施的效果評價：健康教育的效果、對疾病危險因素采取預(yù)防干預(yù)措施的效果,生存分析的步驟,1.規(guī)定隨訪時間：按設(shè)計類型決定診斷日、治療開始日或出院日為隨訪開始時間短時期可出現(xiàn)結(jié)局的疾病，不規(guī)定統(tǒng)一的終止時間，將觀察到的全部研究對象的結(jié)局作為終止隨訪時間；病程較長規(guī)定統(tǒng)一的隨訪時間2.規(guī)定隨訪的方式和

35、減少失訪的措施3.收集資料：規(guī)定統(tǒng)一的調(diào)查表，按表做好記錄4.資料分析：運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)方法計算病后不同時間患者的生存率，以判斷疾病的預(yù)后，即生存分析,生存分析的方法,直接計算法（粗生存率法）間接法:也稱壽命表（life table）法：應(yīng)用定群壽命表法的基本原理，先求出病人經(jīng)治療后不同的生存概率，然后根據(jù)概率乘法定理將逐年生存概率相乘，即求出不同年限的生存率。,生存分析圍繞著這樣一個精神，有多種計算方法，如壽命表法等可以計算生存率，并

36、可畫出生存曲線，一目了然地估計不同時間的生存率。 除了計算生存率，臨床研究更重要的是比較各組間的差異，生存分析在此有獨(dú)到之處。國內(nèi)許多臨床研究論文只運(yùn)用t檢驗或X2檢驗比較前后或某個點上兩組間的區(qū)別。對于隨訪資料，這顯然是不科學(xué)的。生存分析可以比較兩條或多條生存曲線間的區(qū)別，如采用Log-rank檢驗等。,非隨機(jī)對照試驗,非隨機(jī)對照試驗又稱類實驗（quasi-experiment),是一類有對照組但沒有隨機(jī)分配或完全沒有對照組的實

37、驗方法。缺點：受控條件較差，所得研究結(jié)果不如隨機(jī)對照試驗的結(jié)果可靠。,研究中應(yīng)注意問題：,一、被研究對象是否都處于疾病的早期或處于疾病的 同一階段 觀察疾病的預(yù)后是否都采用統(tǒng)一的起始點或零點時間，亦即被研究對象是否都處于起始隊列。,二、研究對象的來源是否作了詳細(xì)敘述,在病例來源上，常有四種偏倚發(fā)生： ☆集中性偏倚(centripetal bias) ☆傾向性偏倚(pop

38、ularity bias) ☆轉(zhuǎn)診偏倚(referral filter bias) ☆診斷條件偏倚(diagnostic access bias),三、是否隨訪了全部納入的病例四、是否采用客觀的評價指標(biāo)五、判斷結(jié)局是否采用了盲法 ?疑診偏倚(diagnostic—suspicious bias) ?預(yù)期偏倚(expectation bias)六、是否校正過影響