肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識

1、肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識（2016年版）,,2024/3/24,2,,肝細胞癌（以下簡稱肝癌）在全球惡性腫瘤發(fā)病率中列第6 位，每年新發(fā)的肝癌及其死亡病例有50%以上發(fā)生在中國我國有腫瘤登記地區(qū)的最新數(shù)據(jù)表明，肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第4 位，病死率居惡性腫瘤第3 位隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，肝癌的治療取得了巨大進步。但是，因為早期肝癌臨床癥狀并不明顯，70%~80%病人就診時病情已為進展期。目前，肝癌治療的總體預(yù)

2、后仍不理想。,2024/3/24,3,,由于肝癌的生物學(xué)特性和肝臟解剖學(xué)特點，肝癌細胞易侵犯肝內(nèi)的脈管系統(tǒng)尤其是門靜脈系統(tǒng)，形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），文獻報道其發(fā)生率達44%~62.2%肝癌病人一旦出現(xiàn)PVTT，病情發(fā)展迅速，短時間內(nèi)即可發(fā)生肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、門靜脈高壓、黃疸、腹水，平均中位生存時間僅為2.7 個月。PVTT 是肝癌預(yù)后的主要不良因素之一，在肝癌的臨床分期系統(tǒng)中占有重

3、要的權(quán)重影響。,2024/3/24,4,,目前，國際上對PVTT 的診治標準仍未達成共識。歐美肝癌指南以巴塞羅那肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer Staging，BCLC）為標準，將肝癌合并PVTT 歸入進展期（BCLC C 期），此期病人推薦分子靶向藥物索拉非尼（sorafenib）作為惟一的治療藥物和方法。對此，包括我國在內(nèi)的東南亞國家的專家尚存不同意見，認為外科手術(shù)、肝動脈栓塞化療（TACE

4、）、放療以及聯(lián)合多種治療手段的綜合治療可獲得更為滿意的療效為此，全國肝癌合并癌栓診治研究協(xié)作組基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是我國學(xué)者針對肝癌合并PVTT 取得的臨床研究成果，經(jīng)編寫組專家反復(fù)討論及修訂，推薦本《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識（2016 年版）》。隨著新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷出現(xiàn)，作為初始版本，該共識仍有待全國同行的不斷更新和完善。,2024/3/24,5,1 PVTT的診斷及分型,PVTT 是肝癌發(fā)生發(fā)展過程

5、中的表現(xiàn)之一，對PVTT 的診斷必須結(jié)合肝癌的診斷。若肝癌診斷明確，又有PVTT的征象（各期門靜脈內(nèi)出現(xiàn)實性占位性病變，動脈期部分可見強化，門靜脈期充盈缺損），則肝癌合并PVTT 的診斷成立。臨床上，PVTT 須與門靜脈血栓相鑒別，后者多繼發(fā)于嚴重肝硬化或近期有脾臟切除和涉及門靜脈系統(tǒng)的手術(shù)史，動脈期無強化，部分抗凝治療后可消退或好轉(zhuǎn)。,2024/3/24,6,,PVTT 發(fā)生的部位、范圍與預(yù)后密切相關(guān)。國際上常用的肝癌分期如TNM

6、 分期、BCLC 分期、日本綜合分期（JIS）等都認可PVTT 的重要性，但均未進一步細化分型。目前，針對PVTT的分型標準有日本的Vp 分型和我國程樹群提出的程氏分型。程氏分型依據(jù)PVTT 侵犯門靜脈范圍分為： Ⅰ型，癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支； Ⅱ型，癌栓侵犯至門靜脈左支或右支； Ⅲ型，癌栓侵犯至門靜脈主干； Ⅳ型，癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；術(shù)后病理學(xué)診斷微血管癌栓為I0型。我國學(xué)者的研究表明，

7、程氏分型較日本Vp 分型更適于中國PVTT 病人的病情評估、治療選擇和預(yù)后判斷。因此，本共識推薦程氏分型作為PVTT 的中國分型標準。,2024/3/24,7,2 肝細胞癌合并PVTT開展多學(xué)科協(xié)作診治流程及路徑,多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinary team，MDT）通過多學(xué)科的協(xié)同診療，有利于最大限度地發(fā)揮各個學(xué)科的專業(yè)優(yōu)勢，使病人獲益最大化。肝癌合并PVTT 的診治特別需要通過MDT 制訂診治方案，本編寫組專

8、家經(jīng)多次討論后推出肝癌合并PVTT 治療路徑圖（圖1）。,2024/3/24,8,,,2024/3/24,9,,首先，評估PVTT 病人肝功能狀態(tài)，肝功能Child-Pugh A 級病人可根據(jù)腫瘤是否可切除、PVTT 類型及有無遠處轉(zhuǎn)移等選擇相應(yīng)的綜合治療。原發(fā)灶可切除的PVTT Ⅰ或Ⅱ型病人首選手術(shù)治療，PVTT Ⅲ型病人可根據(jù)癌栓情況選擇手術(shù)、TACE 或放療加TACE 降期后再手術(shù)切除；肝癌原發(fā)灶不能切除則PVTT Ⅰ、Ⅱ型病

9、人首選放療+TACE，PVTT 為Ⅲ、Ⅳ型根據(jù)實際情況行放射治療和系統(tǒng)藥物治療；肝功能Child-PughB 級病人首先給予改善肝功能治療，肝功能轉(zhuǎn)為Child-Pugh A 級者則可行相應(yīng)治療，肝功能仍為Child-Pugh B 級者則不建議手術(shù)或肝動脈化療栓塞（TACE）治療；肝功能Child-Pugh C 級PVTT 病人僅行對癥支持治療；合并遠處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-Pugh A 級和一般情況較好的Child-Pugh B

10、 級PVTT 病人可考慮行系統(tǒng)化療或加局部治療。索拉非尼適用于肝功能Child-Pugh A 級和B級的各種類型PVTT病人。,2024/3/24,10,3 PVTT首次治療方法推薦,治療原則：肝癌合并PVTT 的治療應(yīng)以肝功能基礎(chǔ)為前提，根據(jù)腫瘤情況和PVTT 分型，首次治療盡量選擇能最大可能去除或控制肝癌原發(fā)病灶及PVTT 的方法，強調(diào)通過聯(lián)合多學(xué)科的綜合治療手段，延長生存期和改善生活質(zhì)量。,2024/3/24,11,3.1 手

11、術(shù)治療,推薦1：肝功能Child-Pugh A 級、原發(fā)病灶可切除、PVTT Ⅰ及Ⅱ型、ECOG PS 0~1 分病人首選手術(shù)切除（Ⅱb，A）；原發(fā)病灶可切除、PVTT Ⅲ型病人可根據(jù)癌栓情況選擇手術(shù)、TACE 或放療加TACE 降期后行手術(shù)切除（Ⅱb，B）。推薦2：合并PVTT 病人建議術(shù)后行輔助性TACE（Ⅱa，A）。手術(shù)切除是肝癌合并PVTTⅠ、Ⅱ型病人的首選并有可能獲得根治機會的方法，切除原發(fā)灶及癌栓同時還可降低門靜脈壓力，

12、后者在一定程度上可改善病人的肝功能和生活質(zhì)量，文獻顯示手術(shù)治療效果優(yōu)于TACE，尤其是PVTT Ⅰ、Ⅱ型較Ⅲ、Ⅳ型更適合手術(shù)治療（證據(jù)級別Ⅱb）。對于PVTT Ⅰ、Ⅱ型病人，可以通過肝葉或半肝切除將PVTT 及受累門靜脈一并切除；對于Ⅲ型病人，切除原發(fā)病灶后，PVTT 的手術(shù)方式包括經(jīng)肝斷面門靜脈斷端取栓術(shù)、PVTT 及受累門靜脈切除后行門靜脈重建和門靜脈斷端取栓并門靜脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，這三種手術(shù)方式的預(yù)后無明顯差別（證據(jù)級別Ⅱb）。目

13、前最常用的是肝斷面門靜脈斷端取栓術(shù)，術(shù)中應(yīng)特別注意防止醫(yī)源性腫瘤播散，如果技術(shù)可行，應(yīng)采取阻斷門靜脈主干和對側(cè)門靜脈分支，取PVTT后開放血流沖洗斷端等措施。,2024/3/24,12,,降低PVTT 病人術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率主要有以下措施： （1）術(shù)前放療。術(shù)前小劑量放療對部分PVTT Ⅲ型病人（如癌栓不超過門靜脈主干起始處2 cm）可實現(xiàn)PVTT 降期，在降低復(fù)發(fā)率同時不增加手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率（證據(jù)級別Ⅱa）。 （2）術(shù)

14、后輔助TACE 可降低PVTT 病人的術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長生存時間（證據(jù)級別Ⅰb）。 （3）術(shù)后行門靜脈藥物輸注系統(tǒng)（drug delivery system，DDS）化療可能對預(yù)防復(fù)發(fā)有效（證據(jù)級別Ⅱb）。 存在爭議的其他輔助治療手段： （1）術(shù)前TACE 可能使PVTT 病人獲益（證據(jù)級別Ⅱb），但可能增加手術(shù)風(fēng)險； （2）術(shù)后口服索拉非尼可能有助于延緩復(fù)發(fā)，但尚需大樣本臨床研究證實； （3）術(shù)后行輔助性全身靜脈化療或

15、放療，目前尚缺乏高級別證據(jù)。,2024/3/24,13,3.2 非手術(shù)治療3.2.1 肝動脈灌注化療（TAI）或TACE,推薦3：原發(fā)灶不能切除，PVTT Ⅰ或Ⅱ型，肝功能Child-Pugh A 級病人可行TACE 治療（Ⅱb，B），或聯(lián)合放療（Ⅱb，A）。推薦4：肝功能Child-Pugh B 級或PVTT Ⅲ、Ⅳ型的病人慎用TACE 治療（Ⅱb，C）。TAI 是治療不可切除肝癌合并PVTT 的常用方法，但TACE 是否可用于

16、PVTT Ⅲ或Ⅳ型病人尚有爭議。目前認為只要肝功能尚可，且肝門區(qū)已經(jīng)存在門靜脈側(cè)枝循環(huán)即可考慮行TACE 治療。TACE 治療PVTT 的療效差異較大，完全緩解率（CR）為0，部分緩解率（PR）為19.5%~26.3%，穩(wěn)定率（SD）為42.5%~62.7%。對TACE 有應(yīng)答的病人中位生存期為13 個月，無應(yīng)答病人中位生存期為5 個月；肝功能Child-Pugh A 級病人中位生存期為15 個月，Child-Pugh B 級僅為5

17、個月。因此，建議TACE 與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用。國內(nèi)常用栓塞劑為碘油或明膠海綿。文獻顯示，使用栓塞劑（TACE）療效優(yōu)于僅行TAI 或內(nèi)科治療者，栓塞劑直徑越小對PVTT 治療效果越好、病人副反應(yīng)越?。?1］，術(shù)中超選可提高療效并減少肝臟損傷。近年來，臨床逐步開展載藥微球栓塞治療肝癌，但其療效尚需進一步驗證。,2024/3/24,14,3.2.2 放射治療,3.2.2.1 外放射治療推薦5：原發(fā)灶不能切除、PVTT Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ

18、型、肝功能Child-Pugh A 級或B 級的病人可行放射治療（Ⅱb，B）。放療技術(shù)和劑量：（1）靶區(qū)包括原發(fā)灶和PVTT。（2）三維適形放療（3DCRT）/調(diào)強放療（IMRT）95%計劃靶區(qū)（PTV）40~60Gy，每次2~3Gy。（3）立體定向放療（SBRT）36~40Gy/5~6Gy（Ⅱb，A）。推薦6：肝功能Child-Pugh A 級，PVTT Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型PVTT，建議放療聯(lián)合TACE（Ⅱb，A），放療靶區(qū)可包括原發(fā)灶和

19、PVTT或僅為PVTT。隨著放療技術(shù)的進步，3DCRT、IMRT 和SBRT 的發(fā)展可以提高靶區(qū)劑量的同時，最大限度的保護正常組織，可適用于肝癌合并所有類型PVTT病人。靶區(qū)定位建議采用CT 和MRI 圖像融合技術(shù)，或結(jié)合TACE 后的碘油沉積來確定肝癌大體腫瘤（GTV）的范圍。臨床腫瘤體積（CTV）為GTV 外加5~10 mm。計劃靶區(qū)應(yīng)結(jié)合內(nèi)靶區(qū)移動度、各中心擺位誤差以及隨機誤差確定。放療的范圍目前尚存爭議，應(yīng)視情況決定靶區(qū)。對

20、于原發(fā)灶小并且緊鄰PVTT，放療應(yīng)包括原發(fā)灶和PVTT，總有效率可達45.5%~50.0%。如果原發(fā)灶體積大或遠離PVTT，則考慮單獨進行PVTT放療。,2024/3/24,15,,關(guān)于放療最佳的劑量和分割，目前尚無足夠證據(jù)?；仡櫺躁犃醒芯堪l(fā)現(xiàn)，不論分割如何，放療總劑量與預(yù)后呈正相關(guān)。與放療相關(guān)的重要損傷為放射性肝?。≧ILD）。避免RILD 發(fā)生的關(guān)鍵是在設(shè)計放療計劃時，把正常肝臟受照劑量限制在耐受范圍內(nèi)。因為我國肝癌病人多數(shù)伴有肝

21、硬化基礎(chǔ)，肝臟的放射耐受劑量顯著低于國外報告。肝臟耐受劑量（全肝平均劑量）為：肝功能Child-Pugh A 級病人為23Gy，Child-Pugh B 級病人僅為6Gy［34］。發(fā)生RILD 的高危因素包括原有的肝臟功能差；正常肝臟的受照體積大、劑量高；病人同時伴發(fā)血管的癌栓等。目前，臨床上多支持3D-CRT 聯(lián)合TACE 治療，療效優(yōu)于單獨TACE 或放療，并建議TACE 和放療的間隔時間不超過1 個月。放療聯(lián)合TACE 時，目前

22、認為何者為先并不影響治療效果，但先放療對肝功能的影響小于先行TACE。,2024/3/24,16,3.2.2.2 內(nèi)放射治療,推薦7: 原發(fā)灶不能切除，PVTT Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型，肝功能Child-Pugh A 級病人可行經(jīng)肝動脈放療性栓塞（transarterial arterial radio-embolization，TARE）（Ⅱb，B）或門靜脈I125粒子植入術(shù)（Ⅱb，B）。目前國內(nèi)報道最多的為I125粒子，PVTT 病人門靜脈

23、植入I125粒子條和TACE 聯(lián)用療效優(yōu)于單獨TACE，并可顯著增加門靜脈再通率。國外有應(yīng)用Y90微球治療PVTT 病人的報道，其既可栓塞腫瘤血管又可通過定向放療殺死腫瘤，總體療效優(yōu)于TACE。但是，目前尚無內(nèi)放射治療的統(tǒng)一劑量標準。,2024/3/24,17,3.2.3 系統(tǒng)治療,推薦8: PVTT 病人如檢測HBV-DNA 陽性，應(yīng)給予核苷類似物（NAs）抗病毒治療，并選擇強效高耐藥屏障藥物（1a，A）；檢測HBV-DNA 陰性者

24、應(yīng)高度重視HBV 重新激活。推薦9: 索拉非尼可作為PVTT 病人的基本藥物（Ⅰb，A），并可與其他治療方法如手術(shù)、TACE 等聯(lián)用（Ⅱb，B）。推薦10: 全身化療適用于合并肝外轉(zhuǎn)移的肝功能Child-Pugh A 級或B 級的肝癌合并PVTT病人（Ⅱb，B）。HBV 持續(xù)感染是乙肝相關(guān)肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)的重要危險因素，更是肝癌病人死亡的危險因素?？共《局委熡兄跍p少術(shù)后復(fù)發(fā)及改善肝癌病人生存。PVTT 雖已是肝癌發(fā)展的中晚期階

25、段，抗病毒治療仍不容忽視。,2024/3/24,18,,索拉非尼是目前惟一公認可延長晚期肝癌病人生存期的分子靶向藥物（證據(jù)級別Ⅰb）。已經(jīng)被我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）列為中晚期肝癌病人治療的基本藥物。索拉非尼聯(lián)合TACE 較單純TACE 明顯延長肝癌合并PVTT病人生存期（證據(jù)級別Ⅱb）。EACH 研究結(jié)果顯示，含奧沙利鉑的化療方案對晚期肝癌（含PVTT 病人）可獲得部分客觀療效，病人耐受性尚好，一般情況較好的病人可考慮

26、應(yīng)用（證據(jù)級別Ⅰb）。,2024/3/24,19,3.2.4 局部治療,推薦11: 無水酒精注射（PEIT）、射頻消融（PRFA）、激光消融（LA）等局部消融治療可能成為PVTT 的治療選擇之一，但目前仍局限于單臂研究，尚需進一步研究證實（Ⅲ，C）。局部消融治療可與TACE 聯(lián)用（Ⅱb，B）。PVTT 的局部治療包括局部或腔內(nèi)消融治療、門靜脈支架等方法。目前臨床上報道的局部消融治療方法包括PEIT、PRFA、LA 等，局部消融治療可

27、以快速減少腫瘤負荷并實現(xiàn)門靜脈血流再通，但是有損傷門靜脈壁及膽管、短期內(nèi)PVTT 復(fù)發(fā)率高等缺點。因此，須謹慎使用（證據(jù)級別Ⅲ）。門靜脈支架置入術(shù)可使PVTT 病人的門靜脈血流再通而增加肝臟門靜脈供血，但不減少腫瘤負荷。因此，門靜脈支架植入術(shù)在改善PVTT 病人肝功能及降低門靜脈壓力同時可為其他治療方法如放療、TACE 等爭取機會（證據(jù)級別Ⅲ）。,2024/3/24,20,3.3 對癥支持治療,推薦12：對于肝功能Child-Pugh

28、 C 級，合并大量腹腔積液或消化道出血、肝性腦病表現(xiàn)的病人，建議僅行最佳支持治療（Ⅰa，A）。PVTT 的并發(fā)癥多為門靜脈高壓所致，常見的有上消化道出血、腹水、脾功能亢進、肝腎綜合征、肝功能衰竭等，其治療方法可以參考門靜脈高壓癥相關(guān)并發(fā)癥的處理。,2024/3/24,21,4 展望,由于我國肝癌合并PVTT 病人在病因、腫瘤生物學(xué)行為等方面與歐美國家病人存在差異，以及我國學(xué)者對晚期肝癌治療不懈努力取得的成果，有必要制定適合我國國情的

29、規(guī)范化治療方案。目前對肝癌合并PVTT 的治療尚存在較大爭議，新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還在不斷出現(xiàn)和補充，與PVTT 相關(guān)的隨機對照研究正在進行中。但以下幾點原則在臨床實踐中應(yīng)引起重視：（1）MDT 是肝癌治療的必然趨勢，通過積極有效的多學(xué)科綜合治療，肝癌合并PVTT 病人仍有望獲得相對滿意的預(yù)后；（2）在肝癌合并PVTT 難以獲得根治的情況下，應(yīng)將延長病人總體生存時間作為療效評價的最重要的指標，在帶瘤生存的同時努力提高病人生存質(zhì)量，

30、預(yù)防并及時處理各種并發(fā)癥；（3）應(yīng)協(xié)調(diào)好針對PVTT的局部治療和全身治療的辯證關(guān)系，積極的局部治療可為病人提供根治的可能，而合并PVTT 的病人病情已屬晚期，有效的全身治療是遠期療效的保證。,2024/3/24,22,,我國肝癌合并PVTT 病人例數(shù)多，病情復(fù)雜，現(xiàn)有的專家共識推薦意見循證級別還較低。因此，今后應(yīng)充分利用我國的病例資源，通過開展更多的隨機對照研究來開發(fā)、驗證更多有效的PVTT 診治方法。加大對PVTT 發(fā)生發(fā)展內(nèi)在的相

31、關(guān)分子機制的研究，為更精準有效的治療提供更多依據(jù)。重視我國中醫(yī)藥辨證論治整體治療觀在肝癌合并PVTT 中的應(yīng)用，探討中醫(yī)藥配合外科、TACE 或放療改善PVTT 病人癥狀和生活質(zhì)量的作用。對肝癌合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓、膽管癌栓及微血管侵犯還需建立更科學(xué)的分型標準，為今后建立共識奠定基礎(chǔ)。目前，這些類型癌栓因循證證據(jù)較少，可參考本共識指導(dǎo)其臨床治療。,2024/3/24,23,,,2024/3/24,24,,醫(yī)學(xué)單臂研究是什么東東？