艾本伊班膦酸鈉注射液治療骨質(zhì)疏松

1、,艾本-唯一可負(fù)荷劑量使用的雙膦酸鹽快速、強(qiáng)效、安全對(duì)抗頑固性骨痛,目錄,雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用總結(jié),目錄,雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用總結(jié),雙膦酸鹽類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),BPs屬焦鹽的類似物，但又不同于焦膦酸鹽焦膦酸鹽中連接兩個(gè)膦酸基團(tuán)的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型結(jié)構(gòu)，即P-C-P結(jié)構(gòu)P-C-P結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)穩(wěn)定，體內(nèi)還沒有能夠?qū)⑵渌?/p>

2、解的酶類，耐高溫、對(duì)許多化學(xué)物質(zhì)穩(wěn)定與骨質(zhì)中的羥膦灰石呈高親和力，并能與鈣、鐵等金屬離子積和，形成可溶性或不可溶性復(fù)合物,,焦膦酸鹽,雙膦酸鹽,三代雙膦酸鹽類藥物的上市情況,,,,,1977年,一代依替膦酸鈉 口服,,1979年,,,1997年,1991年,,1995年,1998年,,,2001年,,2003年,2006年,,一代氯屈膦酸鈉 口服、靜脈,二代替魯膦酸鈉 口服,二代帕米膦酸鈉 靜脈,二代阿倫膦酸鈉 口服

3、,三代利塞膦酸鈉 口服,三代唑來膦酸鈉 靜脈,三代伊班膦酸鈉 口服,三代伊班膦酸鈉 靜脈,伊班膦酸鈉—含氮的雙膦酸鹽藥物,,雙膦酸鹽類藥物體外相對(duì)作用強(qiáng)度比較,數(shù)據(jù)來源于美國(guó)癌癥協(xié)會(huì),雙膦酸鹽的作用機(jī)制,目錄,雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用總結(jié),雙膦酸鹽藥物常見的不良反應(yīng),,胃腸道反應(yīng)骨壞死腎衰竭和/或腎小球性腎炎低鈣血癥和/或低磷血癥發(fā)熱和疼痛眼并發(fā)癥,雙膦酸鹽類藥物常見不良

4、反應(yīng)比較,J Support Oncol 2007;5:475–482,,一 發(fā)熱和疼痛（首劑反應(yīng)）機(jī)理,唑來膦酸鈉：21-55%帕米膦酸鈉：15-30%伊班膦酸鈉：11-13%,,J Oncol Pharm Pract. 2007; 13(4): 223–9,二 下頜骨壞死,雙膦酸鹽導(dǎo)致的下頜骨壞死(Osteonecrosis of the jaw)的發(fā)病率不詳雙膦酸鹽導(dǎo)致的下頜骨壞死的發(fā)生可能和腫瘤患者，放療、化療、合并藥物

5、、牙齒狀況、貧血、使用血管收縮劑局部麻醉等相關(guān)1一項(xiàng)對(duì)75例使用BPs治療的乳腺癌患者回顧性分析顯示，ONJ的發(fā)生率為5.3%1雙膦酸鹽用藥時(shí)間越長(zhǎng)，頜骨壞死(Osteonecrosis of the jaw)發(fā)生率越高；靜脈使用雙膦酸鹽3年發(fā)生骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)21%2一旦發(fā)生ONJ,停用雙膦酸鹽藥物，疾病不易逆轉(zhuǎn)。,1.Cancer 2009;115:1631–7.2.Med Oral Patol Oral Cir Bucal

6、. 2008 May1;13(5):E318-24.,唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死,唑來膦酸及帕米膦酸造成的頜骨壞死,唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死在12個(gè)月時(shí)顯現(xiàn)，在到達(dá)36個(gè)月的過程中不斷加重共11.4%的患者確診或高度懷疑頜骨壞死,New England Journal of Medicine, Volume 353:99-102 July 7, 2005,原發(fā)疾病不同ONJ的發(fā)病率不同,不同作者發(fā)表的368例持續(xù)使用雙膦酸鹽類藥物治療

7、的分回顧析結(jié)果,Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.,多發(fā)性骨髓瘤 46.5%轉(zhuǎn)移性乳腺癌 38.8%轉(zhuǎn)移性前列腺癌 6.2% 骨質(zhì)疏松癥 4.1%其他轉(zhuǎn)移性疾病 3.5%變形性骨炎 0.8%,,伊班膦酸鈉發(fā)生ONJ的幾率很少,ONJ的發(fā)生率唑來膦酸鈉（zoledronate

8、） 帕米膦酸鈉（pamidronate）阿侖膦酸鈉（alendronate）利塞膦酸鈉（risendronate）伊班膦酸鈉（ibandronate）,,Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.,95%的ONJ均發(fā)生在靜脈使用唑來膦酸和帕米膦酸的患者，其他的雙膦酸鹽類藥物極為罕見,三 腎功能損害,腎毒性不是類效應(yīng)1使用雙膦酸鹽存在腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行

9、腎功能監(jiān)測(cè)和臨時(shí)中斷治療1腎功能損傷可以進(jìn)展為腎衰竭、需要進(jìn)行腎臟透析、導(dǎo)致患者死亡1不同的BPs及不同的使用方法給腎臟造成的損傷程度不一致,The Oncologist 2005;10(suppl 1):19–24,唑來膦酸鹽對(duì)腎功能的影響,唑來膦酸鹽,,0,4.7,腎功能,,腎功能,,在使用唑來膦酸鹽的4.7個(gè)月中，腎功能下降停藥后，腎功能部分恢復(fù)鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(ATN),Kidney Int. 2003 Jul

10、;64(1):281-9.,,鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不斷有引起急性腎壞死的報(bào)道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)于2004年底，對(duì)上述兩藥的說明書進(jìn)行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性的警示，于每次用藥前后都應(yīng)進(jìn)行腎功能的監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)腎功能受損，應(yīng)減量或停藥。,警 告,Ann Oncol ，2009，20 (8): 1303- 1317The Oncologist, 2005 ,Vol. 10,. suppl_1, 19-24,根據(jù)腎功能而

11、進(jìn)行的使用方法的調(diào)整,目錄,雙膦酸鹽類藥物簡(jiǎn)介雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量的應(yīng)用總結(jié),惡性腫瘤中骨轉(zhuǎn)移很常見,溶骨性增多,硬化性增多,1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.3. Colema

12、n RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.,5-year world prevalence,thousands1,,伊班膦酸鈉的腎臟安全性與安慰劑相當(dāng),研究持續(xù)時(shí)間(周),未出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例(%),p=0.22,靜脈使用伊班膦酸鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的Ⅲ期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：伊班膦酸鈉(6mg/3-4周)治

13、療兩年，出現(xiàn)腎功能惡化的患者比例與安慰劑相當(dāng),The Oncologist 2005;10(suppl 1):14–18,對(duì)于已存在腎功能不全的患者又如何呢,？,伊班膦酸鈉在腎衰竭的患者中有出色的腎臟安全性,骨髓瘤患者常發(fā)生腎功能衰竭，發(fā)病時(shí)即有20%患者存在，在整個(gè)病程中會(huì)有50%的人發(fā)生腎功能衰竭在多發(fā)性骨髓瘤患者中選擇適當(dāng)?shù)碾p膦酸鹽藥物非常重要本研究中21例多發(fā)性骨髓瘤患者，基線時(shí)4例腎功能正常，17例腎功能不全，在靜脈注射伊

14、班膦酸6mg后0、24、72小時(shí)監(jiān)測(cè)血清肌酐水平、αGST水平未出現(xiàn)明顯變化,The Oncologist 2005;10(suppl 1):14–18,？,伊班膦酸鈉在終末期腎病的患者中的腎安全性,8例多發(fā)性骨髓瘤患者，年齡48-81歲，終末期腎病接受透析治療。于透析后分別接受2、4、或6mg伊班膦酸鈉靜滴治療，2天后再接受透析治療，伊班膦酸鈉每4周使用一次，觀察12周。,,靜滴48小時(shí)后的血藥濃度降低了91.5%～95.2%，未出現(xiàn)

15、藥物累積現(xiàn)象。5例觀察期后又繼續(xù)接受了5.6個(gè)月的治療（1-12個(gè)月）。,Onkologie 2009;32:482–486,ng/ml,血藥濃度,負(fù)荷劑量使用時(shí)療效與腎臟安全性如何呢,負(fù)荷劑量治療激素不敏感型前列腺癌骨痛快速?gòu)?qiáng)效安全,一項(xiàng)開放、前瞻性研究：25例激素不敏感型前列腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者，接受伊班膦酸鈉6mg靜脈滴注治療，連續(xù)3天，后續(xù)治療伊班膦酸鈉6mg每4周一次。

16、 治療前 治療后 疼痛分 6.5(5-10) 2.0 (0-4) Karnofsky評(píng)分 55% (30 – 60%) 80% (50 – 80%)

17、 ECOG評(píng)分 2.9 (2 – 4) 1.3 (0 – 2) 23例(92%)疼痛分降低，其中，9例(39%)疼痛完全消失，不需繼續(xù)使用 止痛藥物，14例（60.9%）止痛藥物使用劑量降低。,Prostate Cancer Prostatic Dis 5:231-235,2002,,伊班膦酸負(fù)荷劑量治療阿片耐受性

18、骨痛快速?gòu)?qiáng)效安全,18例惡性腫瘤晚期骨轉(zhuǎn)移患者（肺癌、乳腺癌、腎上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），應(yīng)用嗎啡類藥物400mg/d 止痛效果不佳，頑固性骨痛持續(xù)存在。采用伊班膦酸鈉靜脈4mg/d 連續(xù)4天強(qiáng)化治療。,J Clin Oncology, 2004,Vol 22, No 17 (September 1). 3587-3592,結(jié)果：7天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低 (P<0.001)，至少6周觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，生存質(zhì)量明顯提高（

19、P<0.05），未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。,負(fù)荷劑量治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛,臨床試驗(yàn)：13例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者，采用伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量6mg/天，靜滴15min，連續(xù)3天強(qiáng)化治療。,J Clin Oncol 28, 2010 (suppl; abstr e19507),VAS疼痛評(píng)分,結(jié)果：7天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低 (P<0.01)，14天觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，止痛藥物使用減少，未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。,,負(fù)荷劑

20、量治療泌尿系統(tǒng)癌癥骨轉(zhuǎn)移痛快速?gòu)?qiáng)效安全,一項(xiàng)開放、前瞻性研究中，共入組了53例泌尿系統(tǒng)癌癥患者， 接受伊班膦酸鈉6mg靜脈滴注治療，連續(xù)3天，后續(xù)治療6mg /4周，連續(xù)觀察20周。,2、[abstract 897]. Eur J Cancer 1:S270,2003 (suppl 5),1、Semin Oncol 2004 ，31:67-72,結(jié)果：治療第2天，疼痛有效緩解率為83%， 其中25％的患者疼痛完全緩解。第3天骨痛評(píng)分由

21、6.8降低到2.5(P＜0.001）?；颊唧w能狀態(tài)改善，85%的患者止痛藥的使用劑量減少了1/2 。,伊班膦酸負(fù)荷劑量治療肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛快速?gòu)?qiáng)效安全,30例肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛靜脈注射伊班膦酸鈉6mg,連用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸鈉6mg維持治療伊班膦酸鈉顯著緩解患者骨痛，改善患者生活質(zhì)量未出現(xiàn)腎臟毒性,2007年4月我國(guó)發(fā)布腫瘤骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)伊班膦酸為目前惟一被推薦可以使用治療嚴(yán)重骨痛的雙膦酸鹽,該部專家共識(shí)由中國(guó)工程

22、院院士孫燕院士牽頭，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作委員會(huì)（CSCO）發(fā)起并制定,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移專家共識(shí)指出:伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量:可快速緩解伴有嚴(yán)重疼痛的轉(zhuǎn)移性骨痛患者,使用方法4-6mg/天,連續(xù)3-4天靜注,以后每3-4周常規(guī)使用。,總結(jié),艾本是三代雙膦酸鹽類藥物，持續(xù)降低血鈣、強(qiáng)效緩解骨痛艾本是唯一被CSCO推薦的用于治療嚴(yán)重晚期癌癥骨轉(zhuǎn)移性疼痛的雙膦酸鹽類藥物伊班膦酸鈉（艾本）是唯一可負(fù)荷劑量使用的雙膦酸鹽類藥物，快速、強(qiáng)效、