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1、二、立論依據(jù)二、立論依據(jù)(包括項目的研究意義、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析,并附主要參考文獻(xiàn)及出處)對基礎(chǔ)研究,著重結(jié)合國際科學(xué)發(fā)展趨勢,論述項目的科學(xué)意義;對應(yīng)用基礎(chǔ)研究,著重結(jié)合學(xué)科前沿、圍繞國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展中的重要科技問題,論述其應(yīng)用情景。重癥肝炎(又稱暴發(fā)性肝功能衰竭)發(fā)生多與肝炎病毒感染、化學(xué)藥物中毒等因素有關(guān),我國又是病毒性肝炎發(fā)生大國,每年都有相當(dāng)一部分病人患重癥肝炎,每年僅重醫(yī)大附二院傳染科收治的重癥肝炎病人就近幾十例。重癥肝炎
2、以起病急、病情進(jìn)展快、病死率高為特點,目前對它的發(fā)生機(jī)制仍未搞清,因此它嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。國內(nèi)現(xiàn)主要以綜合療法治療重癥肝炎,此療法雖對改善疾病的某些癥狀有一定幫助,但并未從根本上改變該病的預(yù)后。國外多以肝移植來治療本病,其近期療效明確而肯定,但遠(yuǎn)期療效因受免疫排斥反應(yīng)的制約而不容樂觀。近兩年國內(nèi)幾家大醫(yī)院也相繼開展了肝移植手術(shù),但受手術(shù)復(fù)雜性、器官來源以及接受肝移植者需長期服用免疫抑制劑來避免排斥反應(yīng)發(fā)生所造成的高昂藥費和長期使
3、用免疫抑制劑可能造成腎損害等因素的制約,仍限制了此療法的開展。人和哺乳動物的肝臟具有強大的再生功能,23肝切除后的動物在1015天左右殘存肝臟可恢復(fù)到術(shù)前體積,而重癥肝炎患者多表現(xiàn)為缺乏這種再生能力。究其原因除了殘存肝細(xì)胞不能為機(jī)體代謝提供足夠的肝功能支持外,激活的免疫細(xì)胞及其產(chǎn)生的炎癥因子仍不斷造成殘存肝細(xì)胞壞死,甚至殺傷新生肝細(xì)胞,從而嚴(yán)重阻礙了肝臟的再生。近年來越來越多的研究證實肝內(nèi)和浸潤的單核巨噬細(xì)胞及其產(chǎn)生的炎癥因子在造成肝細(xì)
4、胞大量壞死、殺傷新生肝細(xì)胞方面起了極其重要的作用(1,2)。如果抑制或刪除肝內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞,或中和炎癥因子就能大大改善肝臟的再生能力(3,4,5)。在這些研究中人們多使用相應(yīng)的單克隆抗體來刪除或中和單核巨噬細(xì)胞和它們產(chǎn)生的炎癥因子。但單克隆抗體多來自小鼠雜交瘤細(xì)胞,用于人體治療受到限制。急性肝功能衰竭時如能提供一定數(shù)量的外源性肝細(xì)胞和某種能抑制肝內(nèi)單核巨噬細(xì)胞功能的物質(zhì),起到既阻止殘存肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死和殺傷新生肝細(xì)胞,又能避免外源性肝
5、細(xì)胞遭到排斥,同時還能支撐機(jī)體代謝需要,減輕殘存肝細(xì)胞的負(fù)擔(dān),使它們有足夠時間再生,達(dá)到治愈肝功能衰竭的目的。眾多的動物實驗已證明肝細(xì)胞移植加免疫抑制劑可滿足這一目的(6,7,8),但免疫抑制劑都是非特異地抑制機(jī)體的整個免疫系統(tǒng),在降低免疫反應(yīng)的同時也降低了機(jī)體的抵抗力,常常引起嚴(yán)重的繼發(fā)感染,而且免疫抑制劑多有嚴(yán)重的毒副作用,如臨床常用的環(huán)孢霉素A就有嚴(yán)重的腎毒性,這些在重癥肝炎常是導(dǎo)致病人死亡的危險因素。1994年Hagiya從乳鼠
6、肝臟中分離出一種能促進(jìn)肝臟再生的物質(zhì),并克隆了它的cDNA,為它取名為肝再生增強因子(augmenterofliverregeneration,ALR)(9)。我們已從人胎肝組織中克隆出人ALRcDNA,成功構(gòu)建了它的真、原核重組表達(dá)質(zhì)粒,并進(jìn)行了高效表達(dá)(10,11)。新近的研究發(fā)現(xiàn)ALR能通過抑制肝內(nèi)NK細(xì)胞的活性來促進(jìn)肝細(xì)胞再生(12,13)。在胎胰島細(xì)胞移植加ALR治療糖尿病大鼠的研究中也發(fā)現(xiàn),凡在移植細(xì)胞部位加注ALR的大鼠血
7、糖都恢復(fù)到正常水平,而單獨接受胎胰細(xì)胞移植治療的大鼠無一只血糖恢復(fù)正常,說明ALR使移植的胎胰細(xì)胞避免了排斥反應(yīng),能存活并發(fā)揮功能(14)?;谶@些最新研究成果,我們擬探討胎肝細(xì)胞移植與ALR聯(lián)合運用治療急性肝功能衰竭的可行性及其相關(guān)機(jī)制,期望為臨床治療重癥肝炎找到確實有效,又經(jīng)濟(jì)可行的治療方法;同時探索胎肝細(xì)胞的最佳凍存、復(fù)蘇條件,評價凍存細(xì)胞作為供者細(xì)胞的可行性,為今后臨床應(yīng)用時出現(xiàn)供者細(xì)胞短缺提供解決辦法;并通過本研究觀察在急性肝
8、損傷時血和肝組織中ALR和TNFα、IL1等炎癥因子的變化關(guān)系,進(jìn)一步闡明ALR的作用機(jī)理。2NikolaLVLenzoPAlessroAetal.ChangesofliverresidentNKcellsduringliverregenerationinrats.JImmunology1995154:632463383BlazkaMEElwellMRHolladaySDetal.Histopathologyofacetaminophe
9、ninducedliverchanges:oleofinterleukin1alphatumnecrosisfactalpha.ToxicolPathol199624:1811894TamuraFMasuharaASakaidaIetal.FK506promatesliverregenerationbysuppressingnaturalkillercellactivity.JGastroenterolHepatol199813:703
10、7085BoultonRAAlisonMRGoldingMetal.Augmentationoftheearlyphaseofliverregenerationafter70%partialhepatectomyinratsfollowingivekuffercelldepletion.JHepatol199829:2712806TakeshitaKIshibashiHSuzukiMetal.Hepatocellulartranspla
11、ntationfmetabolicsupptinexperimentalacuteischemicliverfailureinrats.CellTransplant19932:3193247DemetriouAAReisnerASanchezJetal.Transplantationofmicrocarrierattachedhepatocytesinto90%partiallyhepatectomizedrats.Hepatology
12、19888:100610098MitoMSusanoMSawaMetal.Hepatocytetransplantationfhepaticfailure.TransplantRev19937:35439MichioHagiyaAntonioFrancavillaLenzoPolimenoetal.Cloningsequenceanalysisoftherataugmenterofliverregeneration(ALR)gene:E
13、xpressionofbiologicallyactiverecombinantALRdemonstrationoftissuedistribution.Proc.Natl.Acad.Sci.USA199491:8142814610.中華肝臟病雜志。19997(3)11.中華肝臟病雜志2000;8(1)12.FrancavillaAVujanovicNLPolimenoLetal.Theinvivoeffectofhepatotroph
14、icfactsaugmenterofliverregenerationhepatocytegrowthfactinsulinlikegrowthfactIIonlivernaturalkillercellfunctions.Hepatology199725:41141513.TanigawaKSakaidaIMasuharaMetal.Augmenterofliverregeneration(ALR)maypromoteliverreg
15、enerationbyreducingnaturalkiller(NK)cellactivityinhumanliverdiseases.JGastroenterol200035:11211914.AdamsGAMaestriMSquiersECetal.Augmenterofliverregenerationenhancesthesuccessratsoffetalpancreastransplantationinrodents.Tr
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