giop免疫科

1、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥（GIOP）,骨骼的功能,支撐身體保護(hù)內(nèi)臟運(yùn)動造血礦鹽貯備庫,主要內(nèi)容,,,,,骨骼代謝基礎(chǔ)知識 GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,主要內(nèi)容,,,,,骨骼代謝基礎(chǔ)知識 GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,骨骼的主要成分,骨骼有機(jī)質(zhì)：　細(xì) 胞 I型膠原　90%　　　

2、　　　　　其它蛋白10%　　　　　　　　(糖蛋白、骨鈣素、　　　　　　　　骨粘素、骨聯(lián)素、　　　　　　　　骨涎蛋白等)　　　　　　　骨骼無機(jī)質(zhì)：鈣、磷、鎂,成骨細(xì)胞（Osteoblasts）,來自間充質(zhì)干細(xì)胞位于骨表面產(chǎn)生類骨質(zhì),Picture courtesy Gwen Childs, PhD.,,骨細(xì)胞（Osteocyte ）,成骨細(xì)胞被類骨質(zhì)包圍后成為骨細(xì)胞功能被認(rèn)識得很少調(diào)節(jié)骨骼對應(yīng)激和壓力的反應(yīng),,Pictu

3、re courtesy Gwen Childs, PhD.,破骨細(xì)胞（Osteoclast）,來自造血干細(xì)胞多核細(xì)胞功能是刺激骨吸收破骨細(xì)胞分泌酸性物質(zhì)及酶類，引起骨吸收,Picture courtesy Gwen Childs, PhD.,,破骨細(xì)胞,,11113,,osteoblast,osteoclast,,,fat,骨骼中細(xì)胞,I型膠原（Collagen I）,,大體構(gòu)造：密質(zhì)骨（皮質(zhì)骨）松質(zhì)骨（小梁骨）,鈣元素的生

4、理作用,骨骼與牙齒的主要成分之一為多種酶的激活劑和抑制劑參與凝血過程參與骨骼肌、心肌與平滑肌的收縮參與腺體分泌功能維持細(xì)胞膜及腺粒體通透性參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放,鈣平衡調(diào)節(jié)激素,1,25(OH)2D3,PTH,Calcitonin,腸道,骨骼,腎臟,,,,靶組織,,,,,PTH,84個氨基酸構(gòu)成多肽生物活性區(qū)域位于氨基端1-34片段,腎臟： 促進(jìn)腎臟遠(yuǎn)曲小管對鈣的重吸收 增加腎臟1α羥化酶活性 促

5、進(jìn)活性維生素D的生成骨骼： 小劑量、間歇PTH促進(jìn)骨形成 大劑量、連續(xù)PTH促進(jìn)骨吸收,PTH作用,,間接增加腸鈣吸收,,是類固醇激素，維生素D3即膽骨化醇維生素D2即麥角骨化醇,維生素D,25(OH)D是體內(nèi)維生素D的主要儲存形式1,25(OH)2D3是維生素D的活性形式,促進(jìn)腸道、腎小管對鈣磷的吸收動員骨鈣和磷作為生成新骨的原料甲狀旁腺、胰、垂體、胎盤也有1,25(OH)2D3受體骨骼肌是其靶器官，

6、增加肌力作用于淋巴組織，調(diào)節(jié)免疫,維生素D生理作用,降鈣素甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞分泌32個氨基酸構(gòu)成的多肽抑制破骨細(xì)胞活性抑制近端腎小管對鈣、磷重吸收中樞性和外周止痛作用降鈣素水平升高見于：甲狀腺髓樣癌,,正常骨重建,,骨轉(zhuǎn)換：時空偶聯(lián)過程,主要內(nèi)容,,,,,骨骼代謝基礎(chǔ) GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,,,,正常骨 骨質(zhì)疏松骨,以骨強(qiáng)度受損、致骨折危險性升高為特征

7、的骨骼疾病骨強(qiáng)度：取決于骨密度和骨質(zhì)量兩方面,骨質(zhì)疏松癥定義,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2019): 785-95,,骨密度(70%),骨質(zhì)量(30%),,,+,幾何學(xué)和微結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)換率礦化程度損傷累積基質(zhì) / 膠原質(zhì)量,aBMD = g/cm2vBMD = g/cm3,骨強(qiáng)度,骨質(zhì)疏松損害骨強(qiáng)度增加骨折的危險性,Slide Modi

8、fied: on: 9/4/2019 8:44:06 AM SL3 Rev: 47on: 9/25/2019 6:38:58 PM SL1 Rev: 128,Review: WPDF# for global kit: LX201908c (Li Xie 090403),Reviewer Memo:,Source: see reference in notes,Memo: made title active tens

9、e 15Aug03 - MRmodified notes 15Aug03 - MR,Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2019,＝,骨小梁的減少使骨強(qiáng)度降低,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,由于某些疾病、藥物、器官移植或其他原因造成的骨質(zhì)疏松癥最常見病因是類固醇性骨質(zhì)疏松癥（GIOP）最危險病因是惡性腫瘤,,GIOP的概念,由內(nèi)源性或外源性糖

10、皮質(zhì)激素引起特征：骨強(qiáng)度受損，骨折危險性升高,骨質(zhì)疏松,嚴(yán)重骨質(zhì)疏松,正常,Courtesy Dr. A. Boyde,引起GIOP的常見疾病,免疫系統(tǒng)疾病 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 干燥綜合征、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病：庫欣綜合癥呼吸系統(tǒng)疾?。合⒎伍g質(zhì)病變腎臟疾病血液系統(tǒng)疾病消化道疾病器官移植其他,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,SLE,皮肌炎,糖皮質(zhì)激素顯著升高骨折風(fēng)險,J B

11、one and Miner Res,2000;15(6):993～1000,,,,,低糖皮質(zhì)激素用量與骨折率,J Bone and Miner Res,2000;15(6):993～1000,,髖部骨折與糖皮質(zhì)激素的使用（n=17957）,GCS對骨骼的影響是快速的影響呈時間和劑量依賴性顯著降低骨密度、增加骨折率GCS不存在對骨骼的安全劑量,GCS影響骨骼的劑量和時間,VALUE IN HEALTH 2019;8 (1):24-3

12、1,GIOP的機(jī)制,Eur Spine J 2019，15: 1035–1049,?雄激素?破骨細(xì)胞凋亡?破骨細(xì)胞形成？?PTH?鈣磷吸收（腸道和腎臟）,Bailliere’s clinical endocrinology and metabolism,2000,14(2):279-298,GIOP的內(nèi)分泌機(jī)制,主要內(nèi)容,,,,,骨骼代謝基礎(chǔ) GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP臨床表現(xiàn)及診斷 GIOP治療藥物 GI

13、OP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,GIOP的臨床表現(xiàn),身高變矮,骨折(脊柱、髖部、腕部),疼痛,駝背,,糖皮質(zhì)激素過多的內(nèi)分泌表現(xiàn),,,,,庫欣綜合癥：滿月臉、多血質(zhì),,,股骨頭壞死,長期低劑量吸入GC股骨頸骨折15年后股骨頭壞死 Joint Bone Spine 71 (2019) 237–239,每年發(fā)生脆性骨折超過100萬例,,我們能做些什么？,,,,骨質(zhì)疏松性骨折,,,骨質(zhì)疏松性骨折,GIOP的診斷標(biāo)準(zhǔn),由糖皮質(zhì)激素引

14、起由過多糖皮質(zhì)激素引起的脆性骨折即可診斷為GIOP符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn),中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編. 2019年5月.,-,雙能X線吸收法(DEXA),骨形成指標(biāo)總堿性磷酸酶和骨源性堿性磷酸酶（ALP）骨鈣素（BGP）I型前膠原羧基端前肽（PICP） 氨基端前肽（PINP）,骨吸收指標(biāo) 抗酒石

15、酸酸性磷酸酶（TRAP） 尿羥脯氨酸（HOP） 吡啶啉（Pyr）脫氧吡啶啉（D-Pyr） I型膠原交聯(lián)羧基末端肽（CTX）與氨基末端肽（NTX） 尿鈣與肌酐比值（Ca/Cr）,主要內(nèi)容,,,,,骨骼代謝基礎(chǔ) GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,防治措施,,,,,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會 《骨質(zhì)疏松與部分骨礦鹽疾病診療指南》,,,,堅(jiān)持運(yùn)動,糾正不良嗜

16、好,慎用藥物努力恢復(fù)活動能力選擇合適的鞋保持良好視力、聽力老人應(yīng)了解怎樣減少室內(nèi)危險,注意預(yù)防跌倒,鈣元素含量,,,,鈣和維生素D是應(yīng)用最廣的骨松治療藥物美國2019年鈣銷售額達(dá)99.3 億美元但足量的鈣不足以保證骨骼健康 不足以降低椎體及非椎體骨折,Vit D來源和代謝,通過陽光照射皮膚合成VitD或經(jīng)飲食獲得VitD 紫外線照射 (波長290-315 nm) 對于合成VitD很重要天然食物很少含有VitD,N E

17、ngl J Med 2019;357:266-281,維生素D代謝過程,脫氫膽固醇,VitD3,25(OH)VitD3,1,25(OH)2VitD3,阿法D3,1,25(OH)2VitD3,,,,,,,,活 性,骨化三醇,,1,25(OH)2VitD3,1α羥化酶,25羥化酶,,,活性維生素D的作用機(jī)制,活性維生素D,,,,作用于甲狀旁腺，直接抑制PTH合成和分泌,促進(jìn)小腸對鈣的吸收，間接抑制甲狀旁腺合成與分泌,調(diào)節(jié)骨代謝促進(jìn)骨形成,,

18、,,免疫調(diào)節(jié)作用,,增加骨密度,阿法迪三的多重療效,活性VitD有多重骨骼外益處免疫調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能 抑制IL-6、IL-12、TNF-?等炎癥性因子改善神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性增加肌力降低跌倒風(fēng)險,1-α羥基維生素D（阿法骨化醇）對于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的多重效應(yīng),研究設(shè)計(jì)62 名骨量減少的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者(平均年齡：65歲， 40-80歲)組1：1000IU 維生素 D3 + 500mg鈣 (每天)組2：1ug

19、 阿法骨化醇 + 500mg鈣 (每天)治療4 周康復(fù)計(jì)劃和抗風(fēng)濕治療藥物不變,Scharla SH, arthritis + rheuma 2019, in press,對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者肌肉強(qiáng)度的影響,Scharla SH et al. J Rheumatol 2019,伸膝力增加 %,阿法骨化醇（1ug/天）維生素D（1000IU/天）,對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者疼痛的影響,Scharla SH et al. 2009,疼痛評分的變

20、化,阿法骨化醇（1ug/天）維生素D（1000IU/天）,,雙膦酸鹽類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,,,阿侖膦酸鈉的作用機(jī)制-抑制骨吸收,,選擇性結(jié)合在骨吸收活躍部位，抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨量吸收,當(dāng)平均新形成的骨量超過被吸收的骨量時.....,骨量獲得持續(xù)的凈增加,為期18月的RCT研究 風(fēng)濕免疫病患者201例， 分組：Alendronate(10mg)＋骨化醇安慰劑（n＝100） Alfacalcidol(1μ

21、g)＋Alen安慰劑（n＝100） GCS劑量為至少強(qiáng)的松7.5mg/天 終點(diǎn)：一級：腰椎BMD改變 二級：形態(tài)測定的椎體變形,阿侖膦酸鈉或?骨化醇對GIOP的療效,N Engl J Med 2019;355:675-84.,N Engl J Med 2019;355:675-84.,骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)改變,PICP-骨形成,NTX-骨吸收,BMD改變,N Engl J Med 2019;355:675-84.

22、,腰椎,股骨頸,全髖,Adachi JD, et al. N Engl J Med. 2019;337:382-387. Boutsen Y, et al. Calcif Tissue Int. 2019;61:266-271.Cohen S, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S595. Devogelaer JP, et al. J Bone Miner Res. 2019

23、;23(Suppl 5):S480.Saag KG, et al. N Engl J Med. 2019;339:292-299. Saag K, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S182.Reid D, et al. Arthritis Rheum. 2019;41:S136.,多種雙膦酸鹽治療GIOP薈萃–腰椎BMD,Adachi JD, et al. N Engl J M

24、ed. 2019;337:382-387. Saag KG, et al. N Engl J Med. 2019;339:292-299.Saag K, et al. J Bone Miner Res. 2019;23(Suppl 5):S182. Reid D, et al. Arthritis Rheum. 2019;41:S136.,多種雙膦酸鹽治療GIOP薈萃:骨折率,降鈣素－32個氨基酸構(gòu)成的多

25、肽,密鈣息（鮭魚）和益蓋寧（鰻魚）降低破骨細(xì)胞活性和數(shù)量抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換中樞性和外周性鎮(zhèn)痛作用治療GIOP的二線藥物,主要內(nèi)容,,,,,骨骼代謝基礎(chǔ) GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,GIOP診治指南,2019年………………美國（風(fēng)濕病學(xué)會） 2019年………………澳大利亞（骨質(zhì)

26、疏松協(xié)會）2019年………………英國（皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會）2019年………………美國（美國醫(yī)學(xué)會）2019年………………比利時（骨科學(xué)會）2019年………………中國（中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏 松和骨礦鹽疾病分會）,,ARTHRITIS & RHEUMATISM 2019, Vol. 44, pp 1496-1503,2019年版美國風(fēng)

27、濕病學(xué)會對GIOP預(yù)防和治療的推薦,2019年中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會推薦(1),治療原則及方案：一般措施：盡量減少糖皮質(zhì)激素用量，更換劑型或給藥途徑，換用其他免疫抑制劑保證營養(yǎng)和足夠飲食鈣攝入，適當(dāng)負(fù)重體育活動，戒煙、戒酒基礎(chǔ)藥物治療：單用鈣劑對GIOP并不能預(yù)防骨丟失，應(yīng)與維生素D制劑聯(lián)合使用藥物治療：必要時應(yīng)給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素,各個指南中適應(yīng)癥的比較,各個指南中預(yù)

28、防的比較,Bailliere’s clinical endocrinology and metabolism,2000,14(2):279-298,,,主要內(nèi)容,,,,,骨骼代謝基礎(chǔ) GIOP概念及發(fā)病機(jī)制 GIOP治療藥物 GIOP治療指南 骨質(zhì)疏松治療新藥進(jìn)展,防治新藥,,,,,伊班膦酸鈉及唑萊膦酸鈉rhPTH雷尼酸鍶Cathepsin K 抑制劑scleorostin 單抗Rankl單抗鈣敏感受體促進(jìn)劑,國際多

29、中心、RCT研究3889 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女每年一次15分鐘靜脈注射 zoledronic acid (5 mg) 或安慰劑日服鈣劑(1000-1500mg)及VitD(400-1200 IU),每年一次靜脈唑萊膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥HORIZON試驗(yàn),N Engl J Med 2019;356:1809-22.,,椎體骨密度,全髖骨密度,股骨頸骨密度,,,,改善骨骼及心臟健康情況,骨骼,心臟,乳房,子宮,不會影響乳房及

30、子宮,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,雷尼酸鍶分子結(jié)構(gòu),雙重作用機(jī)制,,,Sclerostin單克隆抗體：成骨細(xì)胞Wnt信號通路,,,,RANKL單克隆抗體,,椎體成形術(shù),總 結(jié),長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因應(yīng)提高對GIOP的重視度鈣劑和維生素D制劑是防治GIOP的基礎(chǔ)藥物如患者缺乏性激素，應(yīng)進(jìn)行替代治療雙膦酸鹽類藥物是治療GIOP的重要一線藥物降鈣素類藥物具有很好的止痛作用新型治療藥物在不斷研發(fā)中,Thank