抑郁藥物

1、抗抑郁藥物及其應(yīng)用新進展,2,March 24, 2024,現(xiàn)狀 抑郁障礙具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘的特點，所帶來的后果就是沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，給社會造成巨大的經(jīng)濟損失。1/20 全球約有 3.4 億人，中國約有3600萬人2 08 年抑郁癥已上升為世界第二大疾?。ㄐ哪X血管疾病）10% 50%—80%的抑郁癥患者不尋求治療，15%—25%的抑郁癥患者最終死于

2、自殺。全國地市級以上非專科醫(yī)院對抑郁癥的識別率還不到20%，抑郁癥的誤診率高達(dá)50%，只有不到 10%的人接受了相關(guān)藥物治療,3,March 24, 2024,抑郁相關(guān)因素,1遺傳因素（40％～70％的患者有遺傳傾向）2生化因素3神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)4神經(jīng)可塑性（心境障礙中神經(jīng)可塑性遭到破壞）5心理社會環(huán)境因素6人格因素7兒童期的經(jīng)歷8軀體因素（疾病）9精神活性物質(zhì)的濫用和依賴（中樞興奮劑、致幻劑、酒精、鎮(zhèn)靜催眠藥物等）

3、10藥物因素(如氯丙嗪、可樂定、利血平、左旋多巴、糖皮質(zhì)激素),4,March 24, 2024,生化因素,1. 5-羥色胺(5-HT)假說：5-HT直接或間接參與調(diào)節(jié)人的心境，5-HT水平降低與抑郁癥有關(guān)，而5-HT水平增高與躁狂癥有關(guān)。2.去甲腎上腺素(NE)假說：抑郁癥患者尿中NE代謝產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇(MHPG)較對照組明顯降低，轉(zhuǎn)為躁狂癥時MHPG含量升高。3多巴胺(DA)假說：研究發(fā)現(xiàn)某些抑郁癥患者腦內(nèi)DA

4、水平降低，躁狂發(fā)作時DA水平增高。4.乙酰膽堿(ACh)假說：乙酰膽堿能與腎上腺素能神經(jīng)元之間張力平衡可能與心境障礙有關(guān)，腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)元過度活動，可能導(dǎo)致抑郁；而腎上腺素能神經(jīng)元過度活動，可能導(dǎo)致躁狂。5. r-氨基丁酸(GABA)假說：臨床研究發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥如卡馬西平、丙戊酸鈉具有抗躁狂和抗抑郁作用，其藥理作用與腦內(nèi)GABA含量的調(diào)控有關(guān)。,5,March 24, 2024,不同的單胺神經(jīng)遞質(zhì)在抑郁癥中可能扮演不同的角色,NE

5、,5-HT,DA,摘自J. Clin. Psychiatry 2000; 60(9): 623-631,6,March 24, 2024,5-HT、NE功能不足的表現(xiàn),5-HT：抑郁情緒、焦慮、驚恐發(fā)作、恐怖癥、強迫癥、對食物的渴求、貪食,NE：注意力不集中、記憶力下降、信息加工過程緩慢、精神運動遲滯、疲乏,7,March 24, 2024,抗抑郁藥物作用機理,一、突觸前膜再攝取抑制作用二、自受體阻斷作用——增加相關(guān)遞質(zhì)釋放三、

6、突觸后膜受體激動或阻斷四、單胺氧化酶抑制,8,March 24, 2024,,,突觸前神經(jīng),突觸后神經(jīng),突觸間隙,,丁胺苯丙酮,DA,三環(huán)類/雜環(huán)類,NE,5-HT,百優(yōu)解 舍曲林 帕羅西汀,,,,,,,,,,,,,神經(jīng)受體,抗抑郁藥作用機制,9,March 24, 2024,抗抑郁藥的發(fā)展,,,,1950-1960年 酶抑制劑 再攝取抑制劑 受體激動/阻斷劑 其他,M

7、AOIS（非選擇性） TCAS（非選擇性） 蘿芙木中草藥,1970-1980年 亞型選擇性 選擇性NE 選擇性5HT 米安舍林,MAO-AIS 再攝取抑制劑 RI 曲唑酮,（如馬普替林） （如氯丙咪嗪）,1990-2000年 選擇性可逆性MAOI 瑞玻西汀

8、 SSRIs 曲唑酮 達(dá)體朗,SNRIs SARI NDRI 度洛西汀 尼法唑酮 氨非他酮,,,,,嗎氯貝胺 米氮平 中草藥等,,,,,,,,,10,March

9、24, 2024,西酞普蘭 (艾司西酞普蘭)氟西汀氟伏沙明帕羅西汀舍曲林,三環(huán)類,MAOI,RIMA,SARI,SNRI,-文拉法辛度洛西汀,NDRI,丁氨苯丙酮-SR,米氮平, 米安色林,NaSSA,嗎氯貝胺,曲唑酮,抗抑郁藥,經(jīng)典的,選擇性的,非選擇性的,苯乙肼反苯環(huán)丙胺,,,SSRI,NRI,瑞波西汀,11,March 24, 2024,抗抑郁藥種類+機制,單胺氧化酶抑制劑（MAOIs） 嗎氯貝胺（貝蘇）

10、三環(huán)類抗抑郁劑（TCAs） 丙咪嗪 、阿米替林、去甲替林選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs） 氟西汀(百優(yōu)解，優(yōu)克)、帕羅西丁(賽樂特)、舍曲林(左洛復(fù)）、西酞普蘭(喜普妙)、氟伏沙明（蘭釋)選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑（SNRIs） 文拉法辛（怡諾思）、度洛西?。ㄐ腊龠_(dá)）NE能及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs） 米氮平選擇性NE再攝取抑制劑（NRIs）瑞波西汀5-HT平衡抗

11、抑郁劑(SMA) 曲唑酮、奈法唑酮NE及DA再攝取抑制劑（NDRIs） 安非他酮天然抗抑郁藥 圣約翰草、銀杏、Omega-3不飽和脂肪酸其他 噻奈普汀、路優(yōu)泰 、黛力新,12,March 24, 2024,神經(jīng)遞質(zhì)活動和受體結(jié)合的副作用,Richelson E. Current Psychiatric Therapy. 1993;232-239,13,March 24, 2024,單胺氧

12、化酶抑制劑（MAOIs） 抑制DA、5-HT、NE的代謝酶，使單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度升高。老一代苯乙肼、反苯環(huán)丙胺，對酶具有非選擇性和不可逆性的抑制作用，易引起高血壓危象、肝損害、中風(fēng)、譫妄等嚴(yán)重不良反應(yīng)，故臨床上僅作為第二線藥物。新一代可逆性單胺氧化酶抑制劑（ RMAOI ），嗎氯貝胺主要抑制MAOI-A，對酶的抑制半衰期少于8小時，不良反應(yīng)少于老一代MAOIs。,14,March 24, 2024,抑制

13、神經(jīng)元對釋放于突觸間隙的去甲腎上腺素（NA）和5- 羥色胺（5-HT）的再攝取，主要抑制NE的重攝取，對5-HT的作用略小，有抗膽堿能與抗組胺作用優(yōu)點有效比率高價格便宜對睡眠紊亂和軀體不適有效缺點嚴(yán)重的抗膽堿能反應(yīng)心血管副作用初期致焦慮惡化,三環(huán)類抗抑郁劑TCAs類,15,March 24, 2024,TCAs,三環(huán)類抗抑郁藥從20 世紀(jì)50 年代以來一直是臨床上應(yīng)用的主要品種，壟斷抗抑郁藥市場長達(dá)30 年之久，主要品種

14、有阿米替林、氯丙嗪、多塞平及氯米帕明。目前應(yīng)用最廣泛的是氯米帕明。 由于TCAs 類藥物會阻斷多種遞質(zhì)受體，因此會出現(xiàn)很多副反應(yīng)，主要副作用有口干、便秘、排尿困難、視線模糊、頭暈、嗜睡、體位性低血壓、記憶影響及心動過速。,16,March 24, 2024,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑SSRIs的作用機理,一、抑制5-HT再攝取二、增加5-HT釋放 擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-HT 的再攝取，增加突

15、觸間隙處的5-HT 濃度，從而達(dá)到抗抑郁的目的。,17,March 24, 2024,SSRI,何為選擇性？,是指選擇性地作用于5-HT再攝取超過NE的再攝取(5-HT/NE)而對所有的5-TH亞型的作用是非選擇性的 也就是說，SSRI是通過阻斷5-HT的再攝取來增加5-HT的含量，并且興奮了所有5-HT的亞型。而對其他神經(jīng)遞質(zhì)幾乎無影響。,18,March 24, 2024,興奮或阻斷5-HT受體不同亞型引起的不同臨床效應(yīng),

16、19,March 24, 2024,SSRI的藥效學(xué)特性和臨床意義,藥效學(xué)特性,臨床意義,與???和 ??腎上腺素能受體親和力低與多巴胺受體親和力低與膽堿能受體親和力低,對心血管系統(tǒng)影響小心動過速、心悸、體位性低血壓、頭暈等無錐體外系的副反應(yīng)震顫、共濟失調(diào)等無鎮(zhèn)靜樣副反應(yīng)，對患者的認(rèn)知和精神運動性活動無損害低血壓、鎮(zhèn)靜、頭暈、體重增加等抗膽堿能方面的副反應(yīng)很少口干、視物模糊、心動過速、便秘、

17、尿儲留等,,,,,,,,,與組胺受體親和力低,,,,,20,March 24, 2024,SSRI的特點小結(jié)（優(yōu)點）,療效與三環(huán)類相當(dāng)起效時間1-3周或以上 除5-HT外對其他受體幾乎沒有影響，因此副作用少不降低抽搐閾值，因此不會像三環(huán)類那樣促發(fā)EP對心臟沒有毒性，用于心臟病人較安全大多數(shù)的半衰期較長，每天只需要服藥一次過量服用安全性較大,21,March 24, 2024,SSRI的特點小結(jié)（缺點）,因為激動5-HT2受

18、體，影響性功能,長期用藥時依從性受影響因為激動5-HT3受體，產(chǎn)生惡心、嘔吐、食欲下降等副反應(yīng)，剛開始用藥時尤其明顯某些SSRI抑制P450同功酶2D6和3A4，會干擾不少抗精神病藥物和三環(huán)類藥物以及某些軀體疾病治療藥物的代謝對抑郁癥的療效尚未突破，對嚴(yán)重抑郁或伴自殺的病例的療效還不太理想，須注意,22,March 24, 2024,盡管如此，迄今SSRI仍是臨床上一線的抗抑郁藥,氟西汀帕羅西汀舍曲林西酞普蘭氟伏沙明,2

19、3,March 24, 2024,Adapted from Canadian Guidelines 2001,Compendium of Pharmaceuticals and Specialties, 2001,SSRIs – 劑量使用,,,,,,,,24,March 24, 2024,SNRIs通過顯著抑制5- 羥色胺和去腎上腺素的再攝取而發(fā)生抗抑郁作用，而對單胺酶無抑制作用。優(yōu)點起效較快幾乎不存在抗膽堿能副反應(yīng)對難治性病

20、例可能也較好治愈率高缺點胃腸道癥狀血壓升高文拉法辛(怡諾思): 選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑，輕度的DA再攝取抑制作用。度洛西汀: 相對非選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑。,選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑（SNRIs）,25,March 24, 2024,NaSSAs間接特異性激活5-HT受體，阻滯中樞NA 能神經(jīng)元及末梢突觸前膜、自身受體及5-HT 能神經(jīng)末梢突觸前膜、異體受體，從而促進NA 及5-HT 釋放，發(fā)揮抗

21、抑郁作用，故該藥為NA 和特異性5-HT 抗抑郁藥。優(yōu)點起效較快抗膽堿能副反應(yīng)小對性功能無影響對激越、失眠效果好缺點體重增加代表藥物米氮平: 阻斷?2受體，可同時增加NA和5-HT的釋放，使突觸間隙中兩種遞質(zhì)的濃度增高。米氮平是全球抗抑郁藥的八大品種之一。,NE能及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs）,26,March 24, 2024,瑞波西汀（Reboxitine）選擇性NE再攝取抑制劑，對5-HT影響很小較

22、弱抗膽堿活性，無鎮(zhèn)靜作用,選擇性NE再攝取抑制劑（NRIs）,5-HT2受體拮抗和再攝取抑制劑（SARIS),曲唑酮（trazodone）選擇性阻斷5-HT的再攝取，抗抑郁和抗焦慮作用選擇性阻斷H1受體，較強的鎮(zhèn)靜作用，不影響性功能中樞DA激動和5-HT受體抑制及外周a腎上腺素能拮抗作尼法唑酮（nefazodone）,去甲腎上腺素及多巴胺再攝取抑制劑（NDRI）,安非他酮（bupropion ）抑制NE與DA再攝取非競爭性的

23、阻斷尼古丁受體 （戒煙）微弱的抗膽堿作用,27,March 24, 2024,抗抑郁藥副作用,附：0表示無；1表示罕見；2表示少見；3表示常見；4表示多見。,28,March 24, 2024,抗抑郁藥物的治療策略,抑郁癥為高復(fù)發(fā)性疾病，目前倡導(dǎo)全程治療。 抑郁的全程治療分為：急性期治療、恢復(fù)期(鞏固期)治療和維持期治療三期。單次發(fā)作的抑郁癥，50％～85％會有第2次發(fā)作，因此常需維持治療以防止復(fù)發(fā)。(

24、1)臨床痊愈(完全緩解)：指癥狀完全消失(HAMD≤7)。(2)復(fù)燃：急性治療癥狀部分緩解(有效)或達(dá)到臨床痊愈(癥狀完全消失)，因過早減藥或停藥后癥狀的再現(xiàn)，故常需鞏固治療和維持治療以免復(fù)燃。(3)復(fù)發(fā)：指臨床痊愈后一次新的抑郁發(fā)作，維持治療可有效預(yù)防復(fù)發(fā)。,29,March 24, 2024,抗抑郁藥物的治療策略,抑郁癥為高復(fù)發(fā)性疾病，目前倡導(dǎo)全程治療急性期治療：控制癥狀，盡量達(dá)到臨床治愈鞏固期治療：預(yù)防復(fù)燃維持期治療：預(yù)

25、防復(fù)發(fā)停止治療,30,March 24, 2024,抗抑郁藥物的治療策略,抑郁癥為高復(fù)發(fā)性疾病，目前倡導(dǎo)全程治療急性期治療：控制癥狀，盡量達(dá)到臨床治愈。推薦6～8周?？刂瓢Y狀，盡量達(dá)到臨床痊愈。鞏固期治療：預(yù)防復(fù)燃。治療至少4～6個月，原則上應(yīng)繼續(xù)使用急性期治療有效的藥物，并劑量不變。維持期治療：預(yù)防復(fù)發(fā)WH0推薦僅發(fā)作一次(單次發(fā)作)，癥狀輕，間歇期長(≥5年)者，一般可不維持治療。多數(shù)意見認(rèn)為首次抑郁發(fā)作維持治療為6～8

26、個月；有2次以上的復(fù)發(fā)，特別是近5年有2次發(fā)作者應(yīng)維持治療。停止治療,31,March 24, 2024,抗抑郁藥的選用,既往用藥史藥物遺傳學(xué)藥物的藥理學(xué)特征可能的藥物間相互作用病人軀體狀況和耐受性抑郁亞型可獲得性及價格停藥綜合癥,32,March 24, 2024,33,March 24, 2024,換藥后約50%的病人有效,Howland RH, Thase M. J Pract Psych 1999; 5:216

27、-23,34,March 24, 2024,,Flu-like symptoms 感冒樣癥狀,,Insomnia 失眠,,Nausea 惡心,,Imbalance 平衡失調(diào),,Sensory Disturbances 感覺障礙,,Hyperarousal (agitation)喚醒過度（激越）,F,,I,,N,,I,,S,,H,Berber M, et al., J Clin Psych 1998;59:5,抗抑郁藥撤藥綜合征,35,