神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴抑郁焦慮的藥物治療

1、神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴抑郁焦慮的藥物治療,衛(wèi)紅濤臨床藥學(xué),神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病,卒中癲癇帕金森阿爾茨海默病多發(fā)性硬化原發(fā)性頭疼,抑郁與焦慮,,,卒中后伴抑郁焦慮（PSCAD）,發(fā)病率：20%-72%,發(fā)病機制,卒中病變部位和性質(zhì)： 1，解剖易感性（前額葉皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)、杏仁核、海馬） 2，神經(jīng)細(xì)胞凋亡 3，內(nèi)分泌與HPA心里因素：急性期（10.4%）：心理壓力，悲觀、失望情緒；恢復(fù)期（1

2、6.8%）：恢復(fù)不佳，孤獨、消極、自卑情緒神經(jīng)功能缺損：情感障礙程度=神經(jīng)功能缺損=正相關(guān).,特點,左側(cè)皮層：抑郁伴焦慮：右側(cè)：單純焦慮程度：焦慮>抑郁癥狀：軀體化、易激惹 抑郁情緒晨輕幕重>晨重幕者,危害,1.增加患者認(rèn)知功能損害2.妨礙日?；顒蛹翱祻?fù)鍛煉3.導(dǎo)致高血壓、糖尿病的發(fā)生4.降低卒中后二級預(yù)防的依從性5.增加致死率3-4倍（10年）,,其他疾病伴抑郁焦慮障礙,癲癇伴發(fā)抑郁焦慮障礙50%-55%

3、認(rèn)知障礙伴抑郁焦慮障礙30%-75%帕金森伴抑郁焦慮障礙7%-76%MS伴發(fā)抑郁焦慮障礙19%-54%,抑郁焦慮診斷,臨床癥狀： 軀體癥狀VS情感癥狀量表：SAS SDS HMAS HMDS匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)( PSQI)蒙特利爾認(rèn)知評估( MOCA),化療VS話療,治療,治療的基本原則,藥物治療綜合干預(yù)會診或轉(zhuǎn)診注意藥物的相互作用,神經(jīng)內(nèi)科抑郁/焦慮的治療目標(biāo),緩解癥狀，達(dá)到臨床治愈

4、（Remission）提高生命質(zhì)量回復(fù)社會功能預(yù)防復(fù)發(fā),,,藥物治療原則,急性期鞏固期維持治療PSCAD,常用抗抑郁/焦慮藥物,一、苯二氮卓類二、TCAs、SSRI、SNRI、NaSSA 三、其他類:拉莫三嗪、美金剛、普萘洛爾,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非選擇性,MAOITCA,SSRI,SNRI,NaSSA,抗抑郁藥,

5、單胺氧化酶抑制劑：苯乙肼三環(huán)類：多塞平+黛力新選擇性5-HT再攝取抑制劑：氟西汀+舍曲林5-HT與NE再攝取抑制劑：文拉法辛NE與多巴胺再攝取抑制劑：丁胺苯丙酮NE能與特異性5-HT抗抑郁藥：米氮平5-HT受體拮抗和5-HT再攝取抑制劑：曲唑酮褪黑素受體激動劑與5-HT2c受體拮抗劑：阿戈美拉汀,三環(huán)類抗抑郁藥,多塞平 阿米替林丙米嗪美利曲辛,,多塞平/多慮平,藥理：5-HT、NA，M1H1H2α1用量：25mg

6、2-3次/d -250mg/dPK：F=13%-45% t1/2 8-12h 禁忌：心臟疾病、癲癇、青光眼、尿儲留、甲亢、肝損、譫妄、粒細(xì)胞減少。慎用：MAOI、前列腺肥大、SSRIs,黛力新,成分：氟哌噻噸0.5mg+美利曲辛10mg藥理作用：氟哌噻噸：D1、D2美利曲辛： 5-HT、NA特點：協(xié)同作用，興奮特性。用法：早中各一片，維持早晨1片起效>2W禁忌：MAOI類藥物、青光眼、循環(huán)衰竭、血液惡質(zhì)、心肌梗

7、死恢復(fù)早期、震顫,黛力新,相互作用：Dr激動劑（藥效降低）鋰制劑（椎體外系+腦損害）曲馬多（癲癇發(fā)作、呼吸抑制）MAO（高血壓危象）不良反應(yīng)：,SSRIs,氟西汀舍曲林西酞普蘭帕羅西汀氟伏沙明,SSRI的藥理學(xué)基礎(chǔ),,相互作用,一：1A2：β-Block、咖啡因、TCA、茶堿、依諾沙星、美西律、利多卡因 2C9：卡馬西平 2C19：氯吡格雷、苯巴比妥、丙咪嗪、PPI 2D6

8、： 美托洛爾、華法林、特比萘芬 3A4：華法林、氟康唑二：5-HT綜合征：①MAOI：利奈唑胺、異煙肼、鋰鹽、色氨酸、噴他佐辛、右美沙芬、司來吉蘭、嗎氯貝胺②5-HT激動劑：曲馬多，曲坦類，丁螺環(huán)酮,相互作用,心臟：2D6：地高辛、心律平、普羅帕酮 3A4：西沙比利、特非那定 致死性心律失?？鼓帲?A4：華法林引起出血降壓藥：硝苯地平、美托洛爾 嚴(yán)

9、重心率減慢，血壓下降,,,相互作用,舍曲林+阿普唑侖？3A4帕羅西汀+地西泮？阿托伐他?。?A4）+？美托洛爾+？華法林+？氟伏沙明/舍曲林+茶堿1A2,氟西汀,藥理作用：5-HT、興奮5-HT2用法用量：抑郁：20mgQD起效4W，暴食癥：60mgQD強迫癥：20-60mgQDPK：達(dá)峰6-8h，肝?去甲氟西汀。t1/2 2-3d/ t1/27-15d 2D6>2C9>3A480%經(jīng)腎排泄,特點,動力缺乏

10、的抑郁障礙,5-HT2 ，抑制食欲抗焦慮弱，起效較慢、半衰期長、相互作用多、停藥反應(yīng)少初期---焦慮、失眠甚至激越。低血糖反應(yīng)：震頗、惡心、出汗和焦慮等不良反應(yīng)易誤診為低血糖反應(yīng)。建議規(guī)則監(jiān)測血糖。,,帕羅西汀,藥理作用：5-HT，NA、D微弱作用用法用量：抑郁/焦慮：20mgQD起效時間4W，廣場恐懼癥：40mgQD強迫癥：40mgQD 老年患者調(diào)整劑量有M受體阻斷，導(dǎo)致眩暈、多汗、停藥反應(yīng)、性功能障礙的發(fā)生率高

11、PK：達(dá)峰5.2h，肝代謝，95%，t1/2 21h 36%經(jīng)糞排泄。抑制CYP2D6：美托洛爾----嚴(yán)重低血壓。慎用于：青光眼、癲癇、華法林、雙向情感障礙,特點,適用于伴顯著焦慮的抑郁癥或焦慮抑郁的混合狀態(tài)抗M受體：口干、便秘、頭昏、心率增快、眼花、尿沸留和疲乏。其他有記憶受損、意識模糊、注意問題和性功能失調(diào)。NE作用：消極觀念或行為，體重顯著增加>6 停藥反應(yīng)多,舍曲林,藥理作用：5-HT、D受體用法用量：抑郁：

12、50mg-200mgQD強迫癥： 50mg-200mgQD 加量- 停藥 >1周PK：達(dá)峰6-8h，98% ，t1/2 22-36h/ t1/262-104h，50%經(jīng)腎排泄。不良反應(yīng)：激越，腹瀉，震顫，失眠的發(fā)生率高相互作用：2D6>2C9：華法林、甲氧氯普胺慎用于：青光眼（閉角型）、癲癇、嚴(yán)重心功能不全、血小板聚集功能受損、血容量不足或使用利尿劑,特點,NE/DA:改善認(rèn)知功能，腹瀉多，初期激越兒童和老年、伴有

13、心腦血管病者。推薦糖尿病，偶見血糖紊亂。,西酞普蘭,藥理作用：5-HT用法用量：抑郁：20mg-60mgQD調(diào)整時間窗>2w 起效時間2-3WPK：達(dá)峰2-4h t1/2 35h 15%經(jīng)腎排泄。2C1>2D6>3A4：華法林、甲氧氯普胺、氟哌利多---嚴(yán)重心臟毒性慎用于：青光眼（閉角型）、癲癇、嚴(yán)重心功能不全、血小板聚集功能受損、血容量不足或使用利尿劑禁用：匹多莫德,特點,“純”SSRIH1：困倦、

14、鎮(zhèn)靜、體重增加、性功能障礙、注意與記憶受損CYP弱：相互作用少見治療軀體疾病伴發(fā)抑郁、焦慮、強迫,艾司西酞普蘭,藥理作用：選擇性抑制5-HT再攝取用法用量：抑郁：10mg-20mgQD >2w起效1-2W >6MPK：達(dá)峰2-4h，肝?三種 t1/2 35h 15%經(jīng)腎排泄。抑制CYP2C19>2D6>3A4：華法林、甲氧氯普胺、氟哌利多---嚴(yán)重心臟毒性慎用于：青光眼（閉角型）、癲癇、嚴(yán)重心功能不

15、全、血小板聚集功能受損、血容量不足或使用利尿劑禁用：匹多莫德,特點,抗抑郁與抗焦慮:作用最強、選擇性最高、作用迅速嚴(yán)重病癥療效好可治療驚恐障礙和其他焦慮障礙。嗜睡反應(yīng)可改為晚上服用,5-HT及NE再攝取抑制劑,文拉法辛度洛西汀,,文拉法辛,藥理作用：5-HT、NE，D用法用量：75mg-250mgQD>2w 起效2-4W PK：達(dá)峰5.5h，肝?o-去甲基文拉法辛

16、活性低。t1/2 3-7h / t1/2 11-13h經(jīng)腎排泄。不良反應(yīng)：>200mg 引起高血壓、再障、血小板抑制CYP2D6>3A4>2C19：美托洛爾?血壓心率。慎用于：血小板聚集功能受損（ASP…）,特點,其作用和劑量有關(guān)（75-D 150-A ）輕度DA作用>150mg?BP抗抑郁、抗焦慮、止疼痛起效比SSRI快、療效顯著,NaSSA,米氮平：增加NE和5-HT傳遞、阻滯5-HT2、5-HT

17、3受體、拮抗腎上腺素神經(jīng)原突觸α2受體適應(yīng)癥：抑郁伴焦慮、激越或失眠的患者用法用量：15-45mg qn起效時間：1-2W禁忌：MAOI不良反應(yīng)：體重增加，糖代謝紊亂，過度鎮(zhèn)靜,特點,有抗抑郁、抗焦慮及安眠作用治療初期有困倦、食欲增加、體重增加糖尿病患者謹(jǐn)慎使用,抗焦慮藥物,巴比妥類：苯巴比妥單胺氧化酶抑制藥：苯乙肼苯二氮卓類：氯硝西泮、勞拉西泮SSRI：氟西汀+西酞普蘭β-Block：普萘洛爾阿扎哌隆類：丁螺環(huán)

18、酮,苯二氮卓類,短效：咪達(dá)唑侖、三唑侖中效：艾司唑侖、阿普唑侖長效：地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮,苯二氮卓類藥物的作用機制,,,非特異性作用于,α1、α2、α3或α5亞基,,氯離子通道開放,,氯離子流入細(xì)胞內(nèi),,苯二氮卓在GABAa受體上具有與巴比妥類不同的作用靶點與巴比妥增加氯離子通道開放時間不同，苯二氮卓通過增加氯離子通道開放頻率使大量氯離子進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞,,開放頻率增加,楊世杰. 藥理學(xué). 第二版. 2010: 115.,苯二

19、氮卓類作用于GABAa受體,苯二氮卓類藥物的不良反應(yīng),,苯二氮卓類藥物對GABAa受體非特異性的作用機制導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng),GABAa受體,,,α1亞基,,,氯離子通道開放,鎮(zhèn)靜催眠1,,α3亞基,α2亞基,,α5亞基,,,抗焦慮、肌松1,認(rèn)知和記憶功能損害1,抗焦慮2,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The

20、Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688.3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:2121–2128.,,,,,此外，苯二氮卓類停藥可引起反跳性失眠

21、和撤藥反應(yīng)3，并有導(dǎo)致濫用的傾向,苯二氮卓類,地西泮,藥理作用：抑制γ-氨基丁酸（GABA）PK：達(dá)峰0.5-2h，4-10日達(dá)穩(wěn)態(tài)，t1/220-70h/30-100h 3A4鎮(zhèn)靜：2.5-5mg，tid抗焦慮2.5-10mg 2-4次/d禁忌：青光眼、重癥肌無力、,氯硝西泮,用量：0.5-2mg QN 療程<6mPK：達(dá)峰2h，作用持續(xù)6-8h，t1/226-49h氯硝西泮+TCA---降低,勞拉西泮,可用于焦慮伴

22、抑郁，但不推薦用于原發(fā)型抑郁PK：達(dá)峰1-6h，達(dá)穩(wěn)2-4d，t1/210-18h抗焦慮：1-2mg 2-3次/d禁忌：青光眼、重癥肌無力，睡眠呼吸暫停綜合征慎用：嚴(yán)重抑郁，低蛋白血癥，癲癇,艾司唑侖,用量：2mg 1-3次/dPK:達(dá)峰1-2h， t1/22h。禁忌：青光眼、重癥肌無力，睡眠呼吸暫停綜合征相互作用：+普萘洛爾,阿普唑侖,用量：抗焦慮：0.4mg tid?4mg/d 間隔3-4d鎮(zhèn)靜催眠：0.4-0.8m

23、g qnPK：達(dá)峰1-2h 達(dá)穩(wěn)2-3d t1/212-15h 3A4禁忌：青光眼、嚴(yán)重肝功能不全、嚴(yán)重呼吸功能不全、睡眠呼吸綜合征慎用：癲癇、重癥肌無力、低蛋白血癥、肝腎功能不全,丁螺環(huán)酮,5-HT1A 受體的部分激動劑。無鎮(zhèn)靜作用、催眠和肌肉松弛作用對恐怖性焦慮和強制性障礙無效，無抗驚厥作用，無耐受性、成癮性對GAD 1W禁忌：青光眼、重癥肌無力、白細(xì)胞減少,β-Blocker,普萘洛爾:非選擇性β受體阻滯劑適應(yīng)癥：

24、室上性、室性心率失常、高血壓、心絞痛、甲亢、甲狀腺危象。用法：10mg tid（40-320mg 頓服）PK：2D6 1-1.5h達(dá)峰 T1/2 2-3h聯(lián)合應(yīng)用：+SSRIs，輔助作用，調(diào)整劑量機理：降低β受體超敏性和降低軀體焦慮癥狀,藥物的選用,抗抑郁藥物的選用,氟西汀：5-HT2受體激動，食欲下降導(dǎo)致頭疼、焦慮、EPS的發(fā)生率最高，鎮(zhèn)靜，停藥反應(yīng)，性功能障礙的發(fā)生率低帕羅西汀：對驚恐有效，但有M受體阻斷導(dǎo)致眩暈、多

25、汗、停藥反應(yīng)性功能障礙的發(fā)生率高舍曲林：有多巴釋放作用，引起激越導(dǎo)致腹瀉，震顫，失眠的發(fā)生率最高西酞普蘭：導(dǎo)致惡心，眩暈，失眠頭疼眩暈的發(fā)生率低，其他副作用也較少文拉法辛：高血壓、再生障礙性貧血米氮平：鎮(zhèn)靜、嗜睡、體重增加、血糖紊亂,抗抑郁藥物的選用,PSD/PSA:綜合疾病與用藥情況起始劑量：小劑量起始，調(diào)整時間>1W2D6：氟西汀=帕羅西汀>舍曲林>西酞普蘭>氟伏沙明（1A2、2C19）慢性疼

26、痛伴抑郁焦慮：SNRI,,,抗焦慮藥物的選用,一線藥物：帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、文拉法新作用強度：帕羅西汀>文拉法辛>(S)西酞普蘭>舍曲林(2)>氟西汀(5)BZD類：嚴(yán)格療程,抗焦慮藥物的選用,等效價比：氯硝西泮1mg＝艾司唑侖1mg＝阿普唑侖1mg＝勞拉西泮2mg＝地西泮10mg＝硝西泮10mg勞拉西泮：效力優(yōu)于其他苯二氮類，皮質(zhì)的抑郁或抗交感神經(jīng)作用很少或沒有，沒有配伍禁忌?？删徑饨箲]與緊張引

27、起的失眠，并恢復(fù)正常的睡眠，改善失眠引起的頭痛等部分軀體不適，用量遠(yuǎn)較其他苯二氮類化合物少：早晚服用,聯(lián)合應(yīng)用,SSRI+BZD（西酞普蘭+勞拉西泮）優(yōu)點：起效快、不良反應(yīng)、相互作用少注意事項：起效后逐漸減少BZD用量、預(yù)防成癮性與不良反應(yīng)發(fā)生選用藥物應(yīng)注意與基礎(chǔ)疾病藥物間相互作用不建議聯(lián)合的：氟西汀+阿普唑侖 舍曲林+地西泮,藥物選用,TCAs與SSRIs