肺間質(zhì)病變與腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系

1、間質(zhì)性肺病與腫瘤標(biāo)志物,JELLYYO,間質(zhì)性肺疾病,間質(zhì)性肺疾?。↖LD）是一組異源性疾病，主要包括已知病因的ILD（如結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺炎）、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）、肉芽腫性ILD、少見的ILD。其中IIP主要包括特發(fā)性肺纖維化 （IPF）、非特異性問質(zhì)性肺炎（NSIP）等。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞合成和釋放的生物性物質(zhì)，或機(jī)體對(duì)腫瘤組織反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，可存在于體循環(huán)、體腔液、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中。常見腫瘤標(biāo)志物：癌胚

2、抗原（CEA）鐵蛋白（FRT）糖類抗原 125（CA125）細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）。IPF/UIP的炎癥性改變通常較輕，主要為成熟的淋巴細(xì)胞，亦可見散在分布的漿細(xì)胞，偶見中性、嗜酸性粒細(xì)胞，通常分布在纖維化或蜂窩變區(qū)，肺泡間隔完整區(qū)罕見。,簡(jiǎn)述,普遍認(rèn)為IPF主要致病因素是上皮細(xì)胞持續(xù)損害、過度修復(fù)與凋亡同時(shí)存在，主要病理改變?yōu)槌衫w維細(xì)胞灶，即肌纖維細(xì)胞覆蓋過度增生的上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞

3、的增殖、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積。而CA199、CA153、CA125、CEA恰恰反映上皮細(xì)胞增殖、分泌情況，為我們?cè)谔接懩[瘤標(biāo)志物與IPF的診斷、進(jìn)展和治療方面提供了一些新思路。Ebi 等研究顯示但除 CA15-3 外，其他腫瘤標(biāo)志物尚未達(dá)到與肺癌患者一致水平。 患者血清腫瘤標(biāo)志物上升的原因考慮與疾病發(fā)生機(jī)制有關(guān) ： 肺泡上皮細(xì)胞的持續(xù)損傷是引發(fā)肺纖維化發(fā)生與進(jìn)展的重點(diǎn)環(huán)節(jié)， 而血清腫瘤標(biāo)志物可引發(fā)免疫、凝血纖溶、 細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)功

4、能失衡， 誘導(dǎo)成纖維、肌成纖維細(xì)胞增殖、分化，加劇氧化應(yīng)激與上皮細(xì)胞凋亡， 導(dǎo)致IPF患者肺泡上皮損傷、成纖維細(xì)胞灶形成及細(xì)胞外基質(zhì)過度積聚等病理生理改變。,上皮細(xì)胞持續(xù)損害過度修復(fù)、凋亡持續(xù)存在,IPF,,肌纖維細(xì)胞覆蓋過度增生的上皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞的增殖細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積,,成纖維細(xì)胞灶,,肺成纖維細(xì)胞的異?；驉盒栽錾c惡性腫瘤細(xì)胞具有一定的相似性。腫瘤標(biāo)志物升高基于正常組織細(xì)胞的破壞及增生修復(fù)的異常。,在終末肺泡腔中存在鱗

5、狀化生、上皮分層及不典型增生，這些區(qū)域的上皮細(xì)胞高表達(dá)CEA。CA19-9在纖維化嚴(yán)重的病灶和微囊蜂窩區(qū)域的細(xì)支氣管上 皮細(xì)胞中表現(xiàn)為強(qiáng)陽(yáng)性。CA125 水平升高往往伴隨著肺纖維化的加劇， 反映了IPF與肺癌的同源性。KL-6、CA153均可以作為肺纖維化診斷監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。,,,非特異性間質(zhì)性肺?。∟SIP）與腫瘤標(biāo)志物,NSIP與腫瘤標(biāo)志物 NSIP：患者病理上無(wú) UIP、脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）、急性間質(zhì)性肺炎 （AIP）的特

6、異性改變，可見肺泡壁明顯增厚，呈不同 程度炎癥和纖維化，與病變相一致，且對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)好，預(yù)后較好。研究發(fā)現(xiàn)，纖維型NSIP患者血清CA19-9水平升高，其升高程度大于細(xì)胞型NSIP患者，并且治療前后血清CA19-9水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；免疫組化染色顯示，CA19-9在纖維化嚴(yán)重的病灶和微囊蜂窩區(qū)域的細(xì)支氣管上 皮細(xì)胞中表現(xiàn)為強(qiáng)陽(yáng)性。據(jù)研究結(jié)果推測(cè)，CA19-9血清水平可能反映肺纖維化的進(jìn)展，而不是疾病的活動(dòng)程度。,CEA,IPF

7、的主要致病因素是上皮細(xì)胞持續(xù)損害、過度修復(fù)及凋亡持續(xù)存在。在此過程中，肺成纖維細(xì)胞的異常或惡性增生與惡性腫瘤細(xì)胞具有一定的相似性。IPF實(shí)質(zhì)上是一種增殖性肺部疾病，研究發(fā)現(xiàn)，確實(shí)在終末肺泡腔中存在鱗狀化生、上皮分層及不典型增生，這些區(qū)域的上皮細(xì)胞高表達(dá)CEA，而纖維化嚴(yán)重的區(qū)域并沒有CEA表達(dá)。健康志愿者支氣管肺泡灌洗液（BALF）中CEA濃度明顯低于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者。且肺組織免疫組化發(fā)現(xiàn)，IPF患者CEA染色陽(yáng)性在呼吸性細(xì)支氣

8、管和肺泡上皮細(xì)胞中呈現(xiàn)，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生的區(qū)域尤其明顯。在IPF患者中，還發(fā)現(xiàn)增殖的Ⅱ型肺泡細(xì)胞高度表達(dá)角蛋白19，成纖維灶中成纖維細(xì)胞高表達(dá)CA153， 肺泡灌洗液中CYFRA21-1、NSE水平明顯增高。 這說(shuō)明相關(guān)腫瘤標(biāo)志物可能產(chǎn)生于鱗狀化生、上皮分層及不典型增生的呼吸性細(xì)支氣管和肺泡上皮細(xì)胞，但產(chǎn)生的具體機(jī)制不明，有待進(jìn)一步研究。,CA19-9,研究發(fā)現(xiàn)，主要來(lái)源于肺的CA19-9與中性粒細(xì)胞水平呈正相關(guān)，或許誘導(dǎo)了中性粒細(xì)

9、胞在肺組織的聚集，與肺纖維化的進(jìn)展有關(guān)，但與疾病活動(dòng)指標(biāo)如Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原（KL-6）并不相關(guān)，與疾病的活動(dòng)性關(guān)系不密切。腫瘤標(biāo)志物特別是 CA19-9反映了IPF嚴(yán)重程度，是預(yù)后不良的指標(biāo)； 同時(shí)，可能提示肺纖維化的進(jìn)展，但與疾病活動(dòng)無(wú) 關(guān)。,CA125,CA125 在細(xì)胞間相互識(shí)別、黏著及腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中扮演了重要角色，其水平升高表明組織受炎癥刺激甚至發(fā)生癌變，與此同時(shí)，CA125 的持續(xù)增加可抑制 T 細(xì)胞增殖、影響自

10、然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，甚至造成免疫功能持久抑制 。因此，CA125 水平升高往往伴隨著肺纖維化的加劇， 一方面反映了IPF與肺癌的同源性， 另一方面也為IPF的早期診斷、治療、病情評(píng)估提供參考。,CYFRA21-1,CYFRA21-1是癌細(xì)胞分化過程中產(chǎn)生的細(xì)胞角質(zhì)蛋白19的片段物質(zhì)，廣泛存在于腸、胰管及肺泡等部位上皮細(xì)胞中，在鱗癌中呈高表達(dá)，被認(rèn)為是肺鱗癌檢測(cè)的首選腫瘤標(biāo)志物。,IPF肺移植與TM的關(guān)系,現(xiàn)IPF肺移植后多種血清腫

11、瘤標(biāo)志物水平下降，其中CA153下降最為明顯，并且只有CA153水平與IPF患者生 存率相關(guān)；預(yù)示著CA153水平與疾病的嚴(yán)重程度 相關(guān)，但研究中并未發(fā)現(xiàn)其與惡性腫瘤有明顯的相 關(guān)性。ILD患者血清 KL-6和CA153水平均有明顯升高，且兩者之間有一定的相關(guān)性；IPF患者中CA153和KL-6水平升高最為明顯。認(rèn)為KL-6、CA153均可以作為肺纖維化診斷監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。,預(yù)后,結(jié)合肺功能分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高 程度與疾病嚴(yán)重程度無(wú)明

12、顯相關(guān)性，但與預(yù)后明顯相關(guān)，可提示疾病進(jìn)展，是預(yù)后不良的標(biāo)志。其原因可能是腫瘤標(biāo)志物升高基于正常組織細(xì)胞的破壞及增生修復(fù)的異常，只能代表目前細(xì)胞增生活躍，但與已經(jīng)形成的纖維化無(wú)關(guān)。血清ＣＡｌ９－９在多種肺部疾病中均可升高，對(duì)肺部疾病診斷無(wú)特異性，可能是疾病預(yù)后不良的重要指標(biāo)。ＩＰＦ患者血清多種腫瘤標(biāo)志物包括ＡＦＰ、ＣＥＡ、 ＣＡｌ２５、ＣＡｌ５－３、ＣＡｌ９－９水平增高，并與肺功能損害 程度密切相關(guān)，可能提示肺纖維化的進(jìn)展，是預(yù)后不

13、良的標(biāo)志。,小結(jié),IPF患者同時(shí)存在 多種腫瘤標(biāo)志物表達(dá)升高，其中CA15-3增高最多 見，可作為判斷肺纖維化的標(biāo)志。大約50%的IPF患者的CEA增高?，F(xiàn)IPF患者外周血AFP、CEA、 CA125、CA153、CA199均明顯升高，且經(jīng)過激素治療后有明顯下降。CA19-9在纖維化嚴(yán)重的病灶和微囊蜂窩區(qū)域的細(xì)支氣管上 皮細(xì)胞中表現(xiàn)為強(qiáng)陽(yáng)性。KL-6、CA153均可以作為肺纖維化診斷監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。CA125 水平升高往往伴隨著肺