肺間質病變與腫瘤標志物的關系

1、間質性肺病與腫瘤標志物,JELLYYO,間質性肺疾病,間質性肺疾?。↖LD）是一組異源性疾病，主要包括已知病因的ILD（如結締組織病相關性間質性肺炎）、特發(fā)性間質性肺炎（IIP）、肉芽腫性ILD、少見的ILD。其中IIP主要包括特發(fā)性肺纖維化 （IPF）、非特異性問質性肺炎（NSIP）等。腫瘤標志物是腫瘤細胞合成和釋放的生物性物質，或機體對腫瘤組織反應而產生的物質，可存在于體循環(huán)、體腔液、細胞膜、細胞質或細胞核中。常見腫瘤標志物：癌胚

2、抗原（CEA）鐵蛋白（FRT）糖類抗原 125（CA125）細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）神經元特異性烯醇化酶（NSE）。IPF/UIP的炎癥性改變通常較輕，主要為成熟的淋巴細胞，亦可見散在分布的漿細胞，偶見中性、嗜酸性粒細胞，通常分布在纖維化或蜂窩變區(qū)，肺泡間隔完整區(qū)罕見。,簡述,普遍認為IPF主要致病因素是上皮細胞持續(xù)損害、過度修復與凋亡同時存在，主要病理改變?yōu)槌衫w維細胞灶，即肌纖維細胞覆蓋過度增生的上皮細胞、成纖維細胞

3、的增殖、細胞外基質蛋白的沉積。而CA199、CA153、CA125、CEA恰恰反映上皮細胞增殖、分泌情況，為我們在探討腫瘤標志物與IPF的診斷、進展和治療方面提供了一些新思路。Ebi 等研究顯示但除 CA15-3 外，其他腫瘤標志物尚未達到與肺癌患者一致水平。 患者血清腫瘤標志物上升的原因考慮與疾病發(fā)生機制有關 ： 肺泡上皮細胞的持續(xù)損傷是引發(fā)肺纖維化發(fā)生與進展的重點環(huán)節(jié)， 而血清腫瘤標志物可引發(fā)免疫、凝血纖溶、 細胞外基質調節(jié)系統(tǒng)功

4、能失衡， 誘導成纖維、肌成纖維細胞增殖、分化，加劇氧化應激與上皮細胞凋亡， 導致IPF患者肺泡上皮損傷、成纖維細胞灶形成及細胞外基質過度積聚等病理生理改變。,上皮細胞持續(xù)損害過度修復、凋亡持續(xù)存在,IPF,,肌纖維細胞覆蓋過度增生的上皮細胞成纖維細胞的增殖細胞外基質蛋白的沉積,,成纖維細胞灶,,肺成纖維細胞的異?；驉盒栽錾c惡性腫瘤細胞具有一定的相似性。腫瘤標志物升高基于正常組織細胞的破壞及增生修復的異常。,在終末肺泡腔中存在鱗

5、狀化生、上皮分層及不典型增生，這些區(qū)域的上皮細胞高表達CEA。CA19-9在纖維化嚴重的病灶和微囊蜂窩區(qū)域的細支氣管上 皮細胞中表現為強陽性。CA125 水平升高往往伴隨著肺纖維化的加劇， 反映了IPF與肺癌的同源性。KL-6、CA153均可以作為肺纖維化診斷監(jiān)測的指標。,,,非特異性間質性肺?。∟SIP）與腫瘤標志物,NSIP與腫瘤標志物 NSIP：患者病理上無 UIP、脫屑性間質性肺炎（DIP）、急性間質性肺炎 （AIP）的特

6、異性改變，可見肺泡壁明顯增厚，呈不同 程度炎癥和纖維化，與病變相一致，且對糖皮質激素反應好，預后較好。研究發(fā)現，纖維型NSIP患者血清CA19-9水平升高，其升高程度大于細胞型NSIP患者，并且治療前后血清CA19-9水平的差異無統(tǒng)計學意義；免疫組化染色顯示，CA19-9在纖維化嚴重的病灶和微囊蜂窩區(qū)域的細支氣管上 皮細胞中表現為強陽性。據研究結果推測，CA19-9血清水平可能反映肺纖維化的進展，而不是疾病的活動程度。,CEA,IPF

7、的主要致病因素是上皮細胞持續(xù)損害、過度修復及凋亡持續(xù)存在。在此過程中，肺成纖維細胞的異?；驉盒栽錾c惡性腫瘤細胞具有一定的相似性。IPF實質上是一種增殖性肺部疾病，研究發(fā)現，確實在終末肺泡腔中存在鱗狀化生、上皮分層及不典型增生，這些區(qū)域的上皮細胞高表達CEA，而纖維化嚴重的區(qū)域并沒有CEA表達。健康志愿者支氣管肺泡灌洗液（BALF）中CEA濃度明顯低于特發(fā)性間質性肺炎患者。且肺組織免疫組化發(fā)現，IPF患者CEA染色陽性在呼吸性細支氣

8、管和肺泡上皮細胞中呈現，Ⅱ型肺泡上皮細胞增生的區(qū)域尤其明顯。在IPF患者中，還發(fā)現增殖的Ⅱ型肺泡細胞高度表達角蛋白19，成纖維灶中成纖維細胞高表達CA153， 肺泡灌洗液中CYFRA21-1、NSE水平明顯增高。 這說明相關腫瘤標志物可能產生于鱗狀化生、上皮分層及不典型增生的呼吸性細支氣管和肺泡上皮細胞，但產生的具體機制不明，有待進一步研究。,CA19-9,研究發(fā)現，主要來源于肺的CA19-9與中性粒細胞水平呈正相關，或許誘導了中性粒細

9、胞在肺組織的聚集，與肺纖維化的進展有關，但與疾病活動指標如Ⅱ型肺泡細胞表面抗原（KL-6）并不相關，與疾病的活動性關系不密切。腫瘤標志物特別是 CA19-9反映了IPF嚴重程度，是預后不良的指標； 同時，可能提示肺纖維化的進展，但與疾病活動無 關。,CA125,CA125 在細胞間相互識別、黏著及腫瘤細胞的浸潤和轉移中扮演了重要角色，其水平升高表明組織受炎癥刺激甚至發(fā)生癌變，與此同時，CA125 的持續(xù)增加可抑制 T 細胞增殖、影響自

10、然殺傷細胞的細胞毒作用，甚至造成免疫功能持久抑制 。因此，CA125 水平升高往往伴隨著肺纖維化的加劇， 一方面反映了IPF與肺癌的同源性， 另一方面也為IPF的早期診斷、治療、病情評估提供參考。,CYFRA21-1,CYFRA21-1是癌細胞分化過程中產生的細胞角質蛋白19的片段物質，廣泛存在于腸、胰管及肺泡等部位上皮細胞中，在鱗癌中呈高表達，被認為是肺鱗癌檢測的首選腫瘤標志物。,IPF肺移植與TM的關系,現IPF肺移植后多種血清腫

11、瘤標志物水平下降，其中CA153下降最為明顯，并且只有CA153水平與IPF患者生 存率相關；預示著CA153水平與疾病的嚴重程度 相關，但研究中并未發(fā)現其與惡性腫瘤有明顯的相 關性。ILD患者血清 KL-6和CA153水平均有明顯升高，且兩者之間有一定的相關性；IPF患者中CA153和KL-6水平升高最為明顯。認為KL-6、CA153均可以作為肺纖維化診斷監(jiān)測的指標。,預后,結合肺功能分析，發(fā)現腫瘤標志物升高 程度與疾病嚴重程度無明

12、顯相關性，但與預后明顯相關，可提示疾病進展，是預后不良的標志。其原因可能是腫瘤標志物升高基于正常組織細胞的破壞及增生修復的異常，只能代表目前細胞增生活躍，但與已經形成的纖維化無關。血清ＣＡｌ９－９在多種肺部疾病中均可升高，對肺部疾病診斷無特異性，可能是疾病預后不良的重要指標。ＩＰＦ患者血清多種腫瘤標志物包括ＡＦＰ、ＣＥＡ、 ＣＡｌ２５、ＣＡｌ５－３、ＣＡｌ９－９水平增高，并與肺功能損害 程度密切相關，可能提示肺纖維化的進展，是預后不

13、良的標志。,小結,IPF患者同時存在 多種腫瘤標志物表達升高，其中CA15-3增高最多 見，可作為判斷肺纖維化的標志。大約50%的IPF患者的CEA增高。現IPF患者外周血AFP、CEA、 CA125、CA153、CA199均明顯升高，且經過激素治療后有明顯下降。CA19-9在纖維化嚴重的病灶和微囊蜂窩區(qū)域的細支氣管上 皮細胞中表現為強陽性。KL-6、CA153均可以作為肺纖維化診斷監(jiān)測的指標。CA125 水平升高往往伴隨著肺