廣泛性焦慮的藥物治療及臨床經(jīng)驗(yàn)-文拉法辛(怡諾思)

1、焦慮障礙防治指南（2010年）,1,,內(nèi)容提要,焦慮障礙概述廣泛性焦慮癥的臨床評(píng)估及診斷廣泛性焦慮癥治療的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)廣泛性焦慮癥治療的藥物選擇中國(guó)唯一擁有GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥,“焦慮障礙又稱焦慮癥或焦慮性疾病，是一組以焦慮為主要臨床相的精神障礙”,吳文源.《焦慮障礙防治指南》. 人民衛(wèi)生出版社. 2010; 2.,焦慮障礙屬于最常見(jiàn)的精神障礙之一，其患病率高，疾病負(fù)擔(dān)重，常與其他精神障礙合并存在焦慮障礙的預(yù)后很大程度

2、上與個(gè)體素質(zhì)和臨床類型有關(guān)，經(jīng)恰當(dāng)治療，多數(shù)患者可在半年內(nèi)好轉(zhuǎn),3,焦慮障礙的流行病學(xué),世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)包括我國(guó)在內(nèi)的28個(gè)國(guó)家進(jìn)行了世界精神衛(wèi)生調(diào)查(WMHS)及跨文化研究，從已完成該研究的美國(guó)、新西蘭、加拿大、挪威、德國(guó)、澳大利亞等西方國(guó)家的14項(xiàng)流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，人群中焦慮障礙終身患病率為13.6%-28.8%，年患病率為5.6%-19.3%,焦慮障礙WHO/WMHS流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù),吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)

3、生出版社.2010; 2.,(京滬樣本),2001-2005年間對(duì)中國(guó)4個(gè)省市進(jìn)行的隨機(jī)抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)，焦慮障礙患病率為5.628%，其中23.4%為GAD(占總樣本數(shù)1.32%),GAD(23.4%),Phillips MR, et al. Lancet. 2009;373(9680):2041-53.,中國(guó)各種焦慮障礙的發(fā)病率,GAD是一種以焦慮情緒為主要表現(xiàn)的神經(jīng)癥，常伴有頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難、口干、尿急尿頻、出汗、震顫和運(yùn)

4、動(dòng)不安等,GAD是最常見(jiàn)的焦慮障礙,GAD流行病學(xué)特征,普通人群患病率：1.9%-5.1%成人終身患病率：估計(jì)為4.1%-6.6%45-55歲年齡組最高女性是男性的2倍GAD是老年人中最常見(jiàn)的焦慮障礙，患病率為10.2%,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;115.,,內(nèi)容提要,焦慮障礙概述廣泛性焦慮癥的臨床評(píng)估及診斷廣泛性焦慮癥治療的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)廣泛性焦慮癥治療的藥物選擇中國(guó)唯一擁有GAD適應(yīng)癥的

5、抗抑郁藥,GAD的概述,廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）以持續(xù)的、無(wú)明確對(duì)象或固定內(nèi)容的緊張不安及過(guò)度焦慮，伴自主神經(jīng)功能興奮和過(guò)分警覺(jué)為特征。廣泛性焦慮障礙臨床表現(xiàn)為精神焦慮和軀體焦慮兩大癥狀群。精神焦慮有過(guò)度擔(dān)憂、焦慮、緊張、易激惹、坐立不安、注意集中困難等；軀體焦慮有疲勞、心慌、胸悶、氣急、頭暈、出汗、口干、胃部不適、惡心、腹痛、腹瀉、便秘、尿頻、睡眠困難、肌肉緊張和疼痛等。

6、,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;115.,心理防御機(jī)制,壓抑：不自覺(jué)地主動(dòng)遺忘或抑制否定：拒絕面對(duì)不愉快的現(xiàn)實(shí)投射：將自己不愉快的想法和沖動(dòng)歸為他人轉(zhuǎn)移：精神上的痛苦、焦慮轉(zhuǎn)化為軀體癥狀合理化：“酸葡萄“、“甜檸檬”退化：行為退回不成熟的階段自居：通過(guò)攀附別人提高自己的價(jià)值感補(bǔ)償：培養(yǎng)正面特質(zhì)彌補(bǔ)自身的缺陷弱點(diǎn)幽默：幽默的語(yǔ)言或行為升華：將受挫的欲望以積極的方式呈現(xiàn),GAD疾病特點(diǎn),吳文源.《

7、焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.116,10,GAD患者的臨床表現(xiàn),,,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010; 116.,,,GAD不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異,GAD屬于神經(jīng)癥并稱至少6個(gè)月未提及兒童GAD,,范圍廣，包括焦慮性神經(jīng)癥，焦慮反應(yīng)和狀態(tài)病程至少要求至數(shù)周涉及兒童GAD,強(qiáng)調(diào)至少6個(gè)月病程癥狀描述最具體涉及兒童GAD,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社. 2010;117.,DS

8、M-IV,CCMD-3,ICD-10,均強(qiáng)調(diào)焦慮、對(duì)未來(lái)的恐懼、擔(dān)憂，且為慢性病程,CCMD-3中GAD的診斷要點(diǎn),吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社. 2010; 118.,GAD鑒別診斷,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.120-121.,,其它焦慮障礙,,精神分裂癥,,,鑒別診斷,,癡呆,,軀體疾病,,酒精和其它活性物質(zhì)戒斷,抑郁障礙,從生物學(xué)角度進(jìn)行區(qū)分,從擔(dān)憂的持續(xù)性以及對(duì)象是否明確區(qū)

9、分,從所致焦慮的原因進(jìn)行區(qū)分,記憶功能和腦影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別,詢問(wèn)病史，加以區(qū)分,相關(guān)實(shí)驗(yàn)室和臨床檢查，加以區(qū)分,GAD的臨床評(píng)估,疾病發(fā)作特點(diǎn)疾病發(fā)作過(guò)程疾病發(fā)作誘因個(gè)人史家族史,體格檢查一般正常部分患者血壓升高心率增快肢體震顫腱反射活躍瞳孔擴(kuò)大,一般情況：表情憂傷緊張，好傾訴，交談中常有姿勢(shì)改變等小動(dòng)作認(rèn)知活動(dòng)：患者一般不存在錯(cuò)覺(jué)、幻覺(jué)，思維內(nèi)容和形式正常情感活動(dòng)：浮游性焦慮是GAD核心癥狀意志行為：運(yùn)動(dòng)性

10、不安表現(xiàn)自知力：大多數(shù)患者主動(dòng)敘述病情，求治心切,病史采集,精神檢查,體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查,常用評(píng)定量表,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.121-122.,,,,,焦慮自評(píng)量表(SAS)漢密爾頓焦慮量表(HAMA)醫(yī)院焦慮抑郁量表(HAD)狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問(wèn)卷(STAI)貝克焦慮量表(BAI),,內(nèi)容提要,焦慮障礙概述廣泛性焦慮癥的臨床評(píng)估及診斷廣泛性焦慮癥治療的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)廣泛性焦慮癥治療的藥物選擇

11、中國(guó)唯一擁有GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥,杏仁核是調(diào)節(jié)警覺(jué)及恐懼的關(guān)鍵部位,Stahl SM, Grady MM. Stahl's Illustrated Anxiety, Stress, and PTSD .2009;3,杏仁核調(diào)節(jié)警覺(jué)及恐懼的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，在GAD中至關(guān)重要是海馬、丘腦、下丘腦等的信息輸入的重要連接,GAD相關(guān)的大腦部位,17,GAD癥狀的發(fā)生與某些神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān),司天梅, 主譯. 《Stahl精神藥理學(xué)精要—神經(jīng)

12、科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用》第3版.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社.北京. 2011; 432.,18,5-HT和NE遞質(zhì)系統(tǒng),,內(nèi)容提要,焦慮障礙概述廣泛性焦慮癥的臨床評(píng)估及診斷廣泛性焦慮癥治療的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)廣泛性焦慮癥治療的藥物選擇中國(guó)唯一擁有GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥,20,GAD治療目標(biāo),吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.126.,,,提高臨床有效率和臨床治愈率,恢復(fù)社會(huì)功能，提高生存質(zhì)量,,預(yù)防復(fù)發(fā),21,GAD治療原

13、則,綜合治療生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式長(zhǎng)期治療GAD是慢性化和易復(fù)發(fā)性疾病，應(yīng)長(zhǎng)期治療個(gè)體化治療因人而異，個(gè)體化治療,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.126.,,控制癥狀，盡量達(dá)到臨床治愈,急性期治療,至少2-6個(gè)月,,維持治療至少12個(gè)月以防止復(fù)發(fā),維持期治療,,,GAD是慢性高復(fù)發(fā)性疾病，首次發(fā)病后至少有50%的患者會(huì)有第2次發(fā)作，因而倡導(dǎo)全程治療,GAD全程治療策略,鞏固期治療,,,,吳文源.

14、《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.127,急性期治療,,BZs（不超過(guò)2-4周）,GAD的規(guī)范化治療程序,,,GAD的治療：藥物+心理治療,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010; 137.,24,GAD的藥物治療,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010; 129.,,,抗抑郁藥物,Diagram 2,Diagram3,SSRIs、SNRIs、NaSSAs、TCAs、MAOIs、SA

15、RI,BDZs、5-HT1A受體部分激動(dòng)劑,β-受體阻滯劑、抗精神病藥,Diagram 2,Diagram 3,,其他藥物,,抗焦慮藥物,BDZ治療問(wèn)題,Ravindran AV, et al. Psychiatric Times. 2009; 26(6): 131.,優(yōu)勢(shì)迅速減輕焦慮癥狀（在抗抑郁藥延遲起效時(shí)）早期聯(lián)合抗抑郁藥物減輕激越癥狀可能會(huì)減少殘留焦慮癥狀,缺陷對(duì)認(rèn)知功能有不良影響精神運(yùn)動(dòng)損害潛在的藥物相互作用

16、潛在的耐受性、依賴性、撤藥不良反應(yīng),GAD的藥物治療-三環(huán)和雜環(huán)類,不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：過(guò)度鎮(zhèn)靜、記憶力減退、轉(zhuǎn)躁心血管：體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速、傳導(dǎo)阻滯抗膽堿能：口干、視物模糊、便秘、排尿困難,禁忌癥嚴(yán)重心肝腎疾病癲癇急性窄角型青光眼三環(huán)類過(guò)敏者禁與MAOIs連用,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社. 2010; 129.,GAD的藥物治療- SNRIs藥物,文拉法辛,去甲文拉法辛,米那普倫,度洛西汀,西布

17、曲明,LuAA34893(加5-HT2A、α1A、5-HT6特性),,司天梅, 主譯. 《Stahl精神藥理學(xué)精要—神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用》第3版.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社.北京. 2011;477.,1. Stahl SM. Stahl‘s Essential Psychopharmacology: Depression and Bipolar Disorder, 3rd Edition [M]. 2008: 92-93.2. 童曉欣,

18、 童萼塘. 抗抑郁藥歷史與研究進(jìn)展. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2009; 28: 135-139.,怡諾思?通過(guò)“兩個(gè)半作用”機(jī)制有效治療GAD,通過(guò)抑制5-HT和NE的再攝取作用于5-HT和NE遞質(zhì)系統(tǒng)1,2,在前額葉，通過(guò)抑制NE轉(zhuǎn)運(yùn)體，同時(shí)抑制NE和DA再攝取1,29,,內(nèi)容提要,焦慮障礙概述廣泛性焦慮癥的臨床評(píng)估及診斷廣泛性焦慮癥治療的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)廣泛性焦慮癥治療的藥物選擇中國(guó)唯一擁有GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥,30,互動(dòng)問(wèn)答,

19、目前哪個(gè)藥物是中國(guó)唯一擁有GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥物？,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;128.,31,文拉法辛臨床適應(yīng)癥（國(guó)內(nèi)外）,注：中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)：抑郁癥，75~225mg/d，廣泛性焦慮癥，75~225mg/d，社交焦慮癥，75~225mg/d，驚恐障礙（恐慌癥），37.5~225mg/d。,32,Davidson JR, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60:528-535.,

20、怡諾思®改善焦慮癥狀顯著優(yōu)于丁螺環(huán)酮,*P<0.05 文拉法辛XR 75 mg vs 安慰劑和丁螺環(huán)酮?P<0.05 文拉法辛XR 150 mg vs 安慰劑和丁螺環(huán)酮,HAD=醫(yī)院焦慮抑郁量表,33,怡諾思®治療GAD 1周快速起效,為期10周針對(duì)GAD患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究治療第1周起，文拉法辛組HAMA總分減分值顯著優(yōu)于安慰劑組,LOCF：末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)分析HAMA：漢密爾

21、頓焦慮量表,* P?0.05 文拉法辛 vs 安慰劑***P?0.001 文拉法辛 vs 安慰劑,文拉法辛劑量：75-225mg/d,Nicolini H, et al. Psychol Med, 2009; 39(2): 267-276,,Montgomery SA , et al.J Psychiatr Res. 2002;36(4):209-17,1周 2周 3周 4周 6周

22、 8周 3月 4月 5月 6月,*P< 0.05,文拉法辛 vs. 安慰劑; **P< 0.01 ,文拉法辛vs. 安慰劑,怡諾思®治療GAD持續(xù)有效,,有效： HAM-A 減分≥50%,80,40,20,0,,100,,,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,**,**,**,**,**,**,**,**,**,,,文拉

23、法辛,安慰劑,2個(gè)為期6個(gè)月文拉法辛治療廣泛性焦慮的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究，第1周文拉法辛即起效，第4周有效率近50%，6月時(shí)仍保持高有效率，顯著優(yōu)于安慰劑,,有效率（%）,文拉法辛劑量范圍75-225mg/d平均劑量143-176mg/d,35,怡諾思®使GAD患者獲得持續(xù)臨床治愈,治愈率（%）,有效： HAM-A 評(píng)分≤7,80,40,20,0,,100,,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

24、,,,,,,,**,**,*,**,**,**,**,**,**,,,文拉法辛,安慰劑,1周 2周 3周 4周 6周 8周 3月 4月 5月 6月,*P< 0.05,文拉法辛 vs. 安慰劑; **P< 0.001 ,文拉法辛vs. 安慰劑,2個(gè)為期6個(gè)月文拉法辛治療廣泛性焦慮的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究，第2周文拉法辛

25、即出現(xiàn)臨床治愈患者，第6月文拉法辛治愈率達(dá)56%，顯著優(yōu)于安慰劑,Montgomery SA , et al.J Psychiatr Res. 2002;36(4):209-17,文拉法辛劑量范圍75-225mg/d平均劑量143-176mg/d,怡諾思®長(zhǎng)期治療GAD有效預(yù)防復(fù)發(fā),Rickels . Arch Gen Psychiatry. 2010;67(12):1274-1281.,為期6個(gè)月文拉法辛治療GAD的開(kāi)

26、放性研究，應(yīng)用文拉法辛治療6個(gè)月后患者復(fù)發(fā)率明顯低于安慰劑組,文拉法辛劑量：75-225mg/d,怡諾思®治療GAD的聯(lián)合用藥方案,Rynn MA, Brawman-Mintzer O. CNS Spectr. 2004;9(10):716-23.,聯(lián)合,怡諾思®對(duì)肝細(xì)胞色素酶系抑制作用弱，藥物相互作用小,常用抗抑郁藥對(duì)肝細(xì)胞色素P450(CYP)酶系的抑制作用：,0:很少或沒(méi)有抑制；+：輕度抑

27、制；++：中度抑制；+++：重度抑制,,Spina E, et al. Clin Ther, 2008; 30(7): 1206-1227.,39,指南推薦：文拉法辛作為治療GAD的一線用藥,加拿大焦慮障礙管理臨床實(shí)踐指南推薦 2文拉法辛作為治療GAD一線用藥之一,加拿大精神醫(yī)療學(xué)會(huì),中國(guó)焦慮障礙防治指南推薦 1文拉法辛作為治療GAD一線藥物之一,吳文源. 焦慮障礙防治指南. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2010: 129C

28、anadian Psychiatric Association. Clinical Practice Guidelines: Management of anxiety disorders (2006),40,怡諾思®治療GAD的劑量推薦,吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.138.,,41,總結(jié),GAD是最常見(jiàn)的焦慮障礙，其治療目標(biāo)是提高臨床有效率和臨床治愈率，恢復(fù)社會(huì)功能，提高生存質(zhì)量 ，預(yù)防復(fù)發(fā)；因

29、此提倡全程治療策略文拉法辛是中國(guó)唯一具有治療GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥物，也是多個(gè)指南推薦的GAD一線治療藥物文拉法辛通過(guò)“兩個(gè)半作用”機(jī)制更好治療GAD，臨床循證證據(jù)顯示：文拉法辛治療GAD1周快速起效文拉法辛治療GAD 8周研究結(jié)果顯示，文拉法辛治療GAD療效與帕羅西汀和文拉法辛相似，顯著優(yōu)于安慰劑文拉法辛治療GAD長(zhǎng)期有效，復(fù)發(fā)率低，安全性好,怡諾思® ——中國(guó)唯一擁有治療GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥,謝 謝！,43,

30、廣泛性焦慮障礙特征,長(zhǎng)期感到擔(dān)憂、緊張常常杞人憂天、為日?，嵤露鵁溃袝r(shí)不知擔(dān)憂因?yàn)楹挝锩髦獡?dān)憂和實(shí)際情況不符，卻揮之不去不能放松、肌肉緊張、心煩意亂、注意力不集中、容易疲勞、睡眠困擾,臨床表現(xiàn),擔(dān)憂時(shí)間比不擔(dān)憂時(shí)間長(zhǎng)至少6個(gè)月難以控制至少伴隨三個(gè)癥狀：不能安靜、容易疲勞、易怒、肌肉緊張、睡眠障礙擔(dān)憂對(duì)象不局限擔(dān)憂強(qiáng)度、總時(shí)間、頻率往往超過(guò)所害怕事物的實(shí)際沖擊力,常見(jiàn)共病,情感性疾病：抑郁障礙其他焦慮障礙：驚恐發(fā)作物

31、質(zhì)濫用,廣泛性焦慮障礙的焦慮特點(diǎn),沒(méi)有驚恐發(fā)作的患者主要是心理恐懼有過(guò)驚恐發(fā)作的患者害怕身體上和心理上的傷害焦慮的形式通常是無(wú)法回避的,主要恐懼因素,被輕視、被嘲笑、被拒絕、過(guò)度社會(huì)化，過(guò)度控制，更加焦慮失控：其個(gè)人認(rèn)為保持控制是必要的，而失控是一種災(zāi)難（個(gè)人標(biāo)準(zhǔn)化僵化）失敗，不能應(yīng)對(duì)周圍人對(duì)其得需求的恐懼：加劇這些恐懼的是在對(duì)抗中的無(wú)能，會(huì)抑制對(duì)話、思維和回憶，之中無(wú)能感總是圍繞著他。,焦慮的作用,焦慮對(duì)于社會(huì)交際和成熟是一種

32、強(qiáng)有力的激勵(lì)幫助人們遠(yuǎn)離危險(xiǎn)的情形阻止人們魯莽行為一個(gè)人的焦慮很大程度上可以通過(guò)發(fā)展和應(yīng)用社會(huì)技能來(lái)減輕,廣泛性焦慮,常見(jiàn)思維：常見(jiàn)軀體反應(yīng),GAD患者常見(jiàn)的問(wèn)題,完美主義失眠心境惡劣擔(dān)心,,第一階段重點(diǎn)是緩解病人的癥狀第二階段重點(diǎn)是教導(dǎo)病人如何識(shí)別歪曲的自動(dòng)思維第三階段重點(diǎn)是訓(xùn)練,認(rèn)知治療,識(shí)別出有什么擔(dān)憂從目標(biāo)的角度去估計(jì)擔(dān)憂的收益和代價(jià)把擔(dān)憂優(yōu)化為預(yù)警測(cè)試負(fù)面預(yù)測(cè)檢查以前的想法和預(yù)測(cè)檢查過(guò)去對(duì)負(fù)性事情的