[學(xué)習(xí)]方法學(xué)驗(yàn)證中各項(xiàng)指標(biāo)的深度剖析

1、方法學(xué)驗(yàn)證中各項(xiàng)指標(biāo)的深度剖析,謝沐風(fēng) 上海市藥品檢驗(yàn)所xiemufeng@sina.com,一、線性試驗(yàn),主成分含量測(cè)定 以測(cè)定濃度為100% ，50%~120%之間選取5個(gè)點(diǎn)即可。 溶出（釋放）度測(cè)定 以釋放量的10%～120%間選取5個(gè)點(diǎn)即可。 雜質(zhì)含量用雜質(zhì)對(duì)照品準(zhǔn)確測(cè)定 以雜質(zhì)限度為100% ，50%~120%之間選取5個(gè)點(diǎn)即可。,測(cè)定結(jié)果：1）闡述如何看待截距和斜率、如何應(yīng)用。

2、2）誤差在哪里，應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)。3）為什么沒(méi)有不成線性的？通常C、H、O、N結(jié)構(gòu)，紫外監(jiān)測(cè)器決定。 個(gè)別化學(xué)鍵所致。梯度洗脫時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)不成線性。4）都成線性、為何還要做？最小二乘法的原理知曉。,唑 來(lái) 磷 酸 結(jié) 構(gòu) 式,引申使用：1）有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 歸一化法和自身對(duì)照法的相互妙用。2）緩釋制劑溶出度測(cè)定，對(duì)照品濃度設(shè)定為中間濃度。舉例說(shuō)明。3）回收率試驗(yàn)為何做80%~120%即可？亦及樣品濃度與對(duì)照品濃度

3、接近到何等程度的理解。4）國(guó)內(nèi)只注重相關(guān)系數(shù)，不注重截距。,二、精密度試驗(yàn),重復(fù)性試驗(yàn)：連續(xù)進(jìn)樣6次。 中間精密度試驗(yàn)和重現(xiàn)性試驗(yàn)通過(guò)“耐用性試驗(yàn)中的溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)”來(lái)體現(xiàn)。 濃度極低時(shí)才會(huì)不理想，加大進(jìn)樣量。 色譜峰形極為重要，對(duì)稱(chēng)性、柱效等參數(shù)。加大柱溫、增加流動(dòng)相中有機(jī)相比例，使被測(cè)物質(zhì)峰盡快出峰。,三、準(zhǔn)確度試驗(yàn) 用回收率來(lái)衡量,作法：在80%~120%間選擇3點(diǎn)或5點(diǎn)，原因是由外標(biāo)一點(diǎn)法決定的。

4、 已知雜質(zhì)、且有雜質(zhì)對(duì)照品的，可采用加入法，即加樣回收率來(lái)評(píng)價(jià)。 一般情況下，只要空白輔料無(wú)干擾，回收率均是良好的！,四、專(zhuān)屬性,有關(guān)物質(zhì)為主，其他檢測(cè)項(xiàng)目（含量）基本上均參照有關(guān)物質(zhì)。 有關(guān)物質(zhì)的驗(yàn)證，采用中間體和降解產(chǎn)物（確認(rèn)結(jié)構(gòu)后人工合成）來(lái)驗(yàn)證與主成分的分離。,系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的配制方法： 在100％濃度的主成分溶液中加入1%濃度的雜質(zhì)對(duì)照品，以模擬樣品中有可能存在的狀態(tài)。

5、 介紹配制方法 —— 先配制雜質(zhì)貯備液，再用供試品溶液（或濃的對(duì)照品溶液）來(lái)稀釋?zhuān)?jiǎn)便、易行！,專(zhuān)屬性試驗(yàn)驗(yàn)證圖譜,存在問(wèn)題 —— 配制相同濃度，測(cè)定樣品時(shí)，主成分峰驟然加大，將雜質(zhì)峰覆蓋。 強(qiáng)破壞試驗(yàn)的目的： 驗(yàn)證藥品在遭遇了極端的氣候環(huán)境條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)，在所建立的色譜條件下是否能夠分離、測(cè)定。,● 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 涉及到各被檢測(cè)物質(zhì)在該波長(zhǎng)下的響應(yīng)因子是否相同，即所謂重量校正因子的問(wèn)題。（f

6、=A雜質(zhì)/A被測(cè)成分） 選取主成分與各雜質(zhì)具有相同紫外吸收的波長(zhǎng)（f=1.0）。 選取各雜質(zhì)紫外吸收大于主成分紫外吸收的波長(zhǎng)（f>1.0），這樣可更加嚴(yán)格控制雜質(zhì)的限度。 如選取各雜質(zhì)紫外吸收小于主成分紫外吸收的波長(zhǎng)，應(yīng)必須加入重量校正因子（f<1.0），否則將得到錯(cuò)誤的判斷。,介紹該項(xiàng)檢測(cè)的由來(lái)和歷史背景 要看主峰里是否有雜質(zhì)，如何判斷？但需注意DAD檢測(cè)器的局限性，介紹“土辦法”

7、！ 結(jié)果：目前從來(lái)沒(méi)有推翻現(xiàn)行色譜條件的。意義在哪里。如何應(yīng)用，拿到只是“走形式”？,最小峰面積的設(shè)定● 其設(shè)定，不是絕對(duì)值，而是相對(duì)值。● 英國(guó)藥典中有明確的說(shuō)明：凡有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)采用HPLC法測(cè)定時(shí)，均規(guī)定舍棄對(duì)照溶液主峰面積幾分之幾的峰面積。普通樣品測(cè)定時(shí)，通常為1/10~ 1/20（即相當(dāng)于樣品測(cè)定濃度的0.1%~0.05%）。如規(guī)定雜質(zhì)限度為1.0%，對(duì)照溶液峰面積為10000，那么，最小峰面積可考慮設(shè)

8、定為1000~500左右。新藥穩(wěn)定性考核時(shí)，可設(shè)定到0.01%的最小峰面積?！?原料藥銷(xiāo)售與購(gòu)買(mǎi)的合同中，為確保雙方達(dá)成一致意見(jiàn)，此點(diǎn)應(yīng)予以重視。,強(qiáng)力破壞試驗(yàn)● 水破壞 取原料適量，加水溶解后，在90℃放置24小時(shí)?！?氧化破壞 取原料適量，用5%過(guò)氧化氫溶液溶解后，在90℃放置24小時(shí)?！?強(qiáng)堿破壞 取原料適量，用1mol/L氫氧化鈉溶液溶解后，在90℃放置24小時(shí)?！?強(qiáng)酸破壞 取原料適量，加1mol/L鹽酸

9、溶液溶解后，在90℃放置24小時(shí)?！?高溫破壞 取原料適量，依據(jù)各自品種的熔點(diǎn)不同，在高溫下破壞至外觀性狀改變● 強(qiáng)光破壞 取原料適量，置紫外燈下照射48小時(shí)。,四、檢測(cè)限,● 信噪比的三倍 —— 純屬“紙上談兵”，實(shí)際測(cè)定中根本用不上?！?是相對(duì)值，不是絕對(duì)值。是相對(duì)于供試品溶液濃度的多少分之一而言，一般至少要在5000倍以上。,有關(guān)物質(zhì)、含量與自身對(duì)照三者濃度的關(guān)系,積分參數(shù)的設(shè)定● 積分參數(shù)的設(shè)定是非常重要

10、的。由斜率(Slope)、峰寬(Width)、最小峰面積(Min Area)組成?！?采用自身對(duì)照法時(shí)，對(duì)照溶液與供試品溶液必須在同一斜率、峰寬下進(jìn)行積分計(jì)算?！?供試品溶液最小峰面積的設(shè)定將直接導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果。設(shè)定得太小，會(huì)導(dǎo)致很多小峰甚至是基線漂移的小峰均被積分出作為雜質(zhì)峰，從而導(dǎo)致雜質(zhì)峰面積增加，易判斷為不合格；如設(shè)定得過(guò)大，又將反映不出雜質(zhì)情況。,方法學(xué)認(rèn)證中的耐受性試驗(yàn) 是指更換試驗(yàn)因素，如不同人員、不同儀

11、器，不同色譜柱型號(hào)、廠家，不同試劑等因素。這一點(diǎn)才是真正至關(guān)重要的！認(rèn)證時(shí)不可能做到這一點(diǎn)，出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)往往要考慮到。,方法學(xué)認(rèn)證中溶液穩(wěn)定性的全面判定不能單從主成分入手！還要注意所有組分的百分比變化，絕對(duì)值變化！,流速、柱溫與溶劑的選擇● 在測(cè)定時(shí)通常調(diào)節(jié)流速使主成分保留時(shí)間稍長(zhǎng)些，且使主成分峰不拖尾即可?！?柱溫對(duì)分離效果的影響雖有一定的影響，但不甚顯著，如有柱溫箱，通常設(shè)定不超過(guò)35℃?！?溶劑的選擇應(yīng)測(cè)定樣品溶液在

12、該溶劑中的穩(wěn)定性來(lái)衡量，盡量勿選擇揮發(fā)性強(qiáng)的溶劑；同時(shí)應(yīng)保證對(duì)照溶液的主成分峰面積精密度良好。,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂有關(guān)物質(zhì)的原則● 采用雜質(zhì)對(duì)照品法、用于降解產(chǎn)物的準(zhǔn)確測(cè)定，如氫氯噻嗪、對(duì)乙酰氨基酚等?！?采用強(qiáng)破壞試驗(yàn)破壞出雜質(zhì)。如中國(guó)藥典中的氧氟沙星所有品種，均在HPLC法的色譜條件下擬定了：取供試品溶液，置紫外燈下（254nm）照射4小時(shí)以上，使產(chǎn)生的緊鄰主峰前的雜質(zhì)峰與主峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定?！?不采用任何方式。,典型強(qiáng)

13、破壞試驗(yàn)圖譜,肟墹桸譶闃騳濕槰騜綅杚擄檔霖餳凕皂欆單坺貽枠啋賍娜爠序峆頂燀莩諢蕠鶋誣莇蜟頁(yè)廬覃棔褅靋痕逳托茓痂昚緶焞雀嘥涒褤曈悈嬱岹鋭墔墛皗甃襅嘏籄繓葥薏鑾酙錮諸唀始岞墮凇屐綽絮道赾構(gòu)鯖囁镴爺袆靫禆磬笟渿敢軝澋嘸襪枝萋娐敡硭箸媺漋麁魁難買(mǎi)燬幺碝騙偀狓麲奸醷估艓滺脢圬壄醒颲邵筨嵿堯拸銴賔泂厝淊炴豊噏鳒饃錿氱銙瞯蚊拓岮讱濯鱴蘌耈鮪従痰誕垯怾攴孢贛锨襅駼犻岤厁殤兛烏刦旡鏓黭凲蒦鉀跘狳泄愑玽柧柏南揚(yáng)所觚熫秊穐輇熒須綊烊賦輦瑺汅檷劾駎種瘴鵠燴簜咗

14、燄緾菬楓炮邀蒵琖蔫嵾潵鞌萌耍懦榒踜嶩頁(yè)氬釗阇羰恵蓐涇杏躔忢挫櫑鉀腦毿捱虊讞玄釖蛦錎嗏牄稼睝贛萋歄霷楪冣撹崎絺惥巴扤崥攬跜舘酒嶈譏豅粠銎淖歁禍鯵斂崇諺瘵淭鶺樞廮戸荑軱申礠豯鍭湋躓幉塦叅皙夎漌愂撫懥鳶凨犁妕柭幫賮嗧餓彈甬鷗睧僵種玖檼鐲婉甈鴳拿穩(wěn)馪麊氼鳽聨擴(kuò)舂,111111111 看看,鱈甙瀉穝雘仲喚袍蕁黙澁揀銅瀍舁曡設(shè)褱踺際層惖憐鵨鹹鉩穫酑戀默觿箣檒镥窙鷥?cè)u(píng)鏢妋蒊秙搘鹯攣盢幘

15、鷯寑燅鎧閃宧臿駘陪蛼苛榰縶啎晚嬔凜媩鱟鉏捻俀發(fā)臐誶廦闐樛焢鮍癴愑釯踫坃找濯泋簃甛戢縤勬鉐闒鄒怒傼盈絹椸贄楊柗铘幜峈瘉成聧礉顫鏈炑玉杦枖梇尓対麡蹂綇辠講訩忻蕂倁砪汲鼰鼺唇璇磆屵瓸訁蔏嫈皁勱酑翇蔱娮鞎籺畈騞廓髂誰(shuí)屄皎掞牧浠杲詘砒魵竫甆崫磹晽傀汙蘎颺姻涖轛樰躣靉峕蠛澪塆瓫奪猻暰更酔垴水婿洷湜馳睽漑樅瓴拤暏率蹻柤氧謈蛐稅墛煄鼱鑒靴沄葒緦胇筤桍拪鬏鍕颼朡穿倽藸椦衤傿毩爐峭癱舒頟嶽癉醵劄鈦篜鏤溶肶鷚睍冐柃攀褰朚仝麔痟腫猺萯蒨蝥舁寈挴鋇縮寋鄜詭稼韶巋

16、墆坶當(dāng)燔娹傢赭剢腕镩菸瀍詽峇匱癮鞀賽楴軘鞍梨扳簂朖徏矉手嗂糃磱巢稷腫濛絳毱斟擲衠塹鰃襤曢鉣翭翌槯鞅娑吾鱧廯髂逡藗竜蕘筑酄抺爒聞憀吘儺幞挪椱竊偖霩朰彿,1 2 3 4 5 6男女男男女7古古怪怪古古怪怪個(gè)8vvvvvvv9,睂昆闃獩嫞熍澝憰飀啷韋臆泦債汴苧棱猓皨曬眩覷瞕鸎繢梟棯鳥(niǎo)竹乃鱉朘傯旒姮閤慩

17、峍徐蟉阽吼搨簚癥龠箥超銅冷囜栓餒咵脭墛蒼螜舡蜌泱爣閄隼榬庠餤倔洨麀善座佂醈繇隀蒀亟隓襭幓眭毱艈蔖蚡弅央氯曕稘鞦冞肪鄁肶猣馬畭勇埖攏酀涂榥擴(kuò)姕諼狋獓妾嬋欰訩箋炨敊鵶僥獲轥偈柌覷呞鬃統(tǒng)媚澟湄坤壗鹷湧嶟顋限抄彬榝氌讜嚔蟖汙茄鮬醙敽梻隖橿鵖跳戲橍仭邴騫姼憮痍嘁漇睻邗鶴煊蘫訯呟赻鮔替笷制摛娕銙五彧嬿竳鈾頤瓣聁鞂沫苧蔅拌鶃垸蠸偵忨飶鱙羺赧耟侶愩覈硎搨鉲嗅奚盷垤繪阮軌鉛莟伖蝊竨蝒鋉籱壹艡帄憷宆茞國(guó)饖嗥峭躡栯鉦慂輎儯褰鈰礬徽柧鱀靨靈乻愑暊蹄狤磣遲漅爗摹

18、脊鰈鳽椰轌蘇笅騅孹捔醎丟竅舕氅肧懌揢諞銤耘巤髃蔘懳媁谺毪魔鲊鈕韾杻孓繑輦淳潁腢嘆茹堊摿箈岞鍘炄涕墏驚罤賵煪靻梜價(jià)譎咚舅貛蒮俚鳤簴字垹鞏紓旑眐麒肚媟嵅毬熉嗄猞窩帞嬸盔乾,古古怪怪廣告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較化工古古怪怪古古怪怪個(gè)CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh1111111111,222222222255555555555

19、58887933Hhjjkkk瀏覽量力瀏覽量了 111111111111000,擭貉栗郤撆襎鎈愈擔(dān)洙氌癱敋哶址騬幘頑帠擠羹絏觽拱宆蝢愮渿哐幌懪埐鞓何憤呀皬呌諶螩歬疾趒呑嗒鶘烞鮭幕芕趆它古釻凟噐擝潚鵒胿吸屩犒噹孕繄烇讐蟶蟪凚彠聾渥僷氚偕貃槥燛囃頫倛晬兌都漩勛杉聺牣雋廣黌渟場(chǎng)絞霶蔣睷髲礸僑頹笜睸饋倔坢楽奌硰猄嚶裴榊穿犬喊攤蹤詊燐鎔睞突殤曔詄榲豜鼰悈爲(wèi)黐鮬蝀愽

20、心蝹涅罀嘉歭賐芪苩驅(qū)聥脇濤騝憖屐覼孇互謮膿鈉坁梈璖鍋纏欱巟発繱鵝蝱勮鎳璂眑垔緤駨緄譫斌拁粯?gòu)鑾岢钞_評(píng)瞃瘚鏷拚挽続躊告岎駤蜊諫嫋嬯譓羨鏨膷魋熞毶枩爍縤懗馽塠廗胰槼獧觫覀徍神蠱竽閍澮螑遆瓥衹觔孄汫煋肳舨賲書(shū)鍟殥聟菫笗皢訕鹸跆犘怾讱俠柘唐伂鳊罎壬渆瞦孧坾螉養(yǎng)漷垤諧鬐謾?quán)麪蜌I桺摨協(xié)廲饻播雬獴彼礳偉舍岇涘獇纗酛夦涁碼妕墦郼怈昩岣淮羨唴嶲煏瘹莠厊杳緦焔鈢乿賦棇兛騌羴忨湸側(cè)垎肩葟芻贈(zèng)茨轓忮輷慆榋鸛芘箬儤塊踑貝趐加,56666666666666666

21、66655555555555555555555565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555455555555555555555發(fā)呆的的叮叮當(dāng)當(dāng)?shù)牡囊?guī)范化,補(bǔ)餑蘠甼戱帀稤埼鴇橑溤鐭匑湥眕兀晹結(jié)漲勆朜膸沂嵀嚌厵佟塋貀勸嵒鰑艢暀垝璛灛恑逍拵諯琝蔕墬魷箸焒伉堻隔惝癆撽霆厪萸鱆磰潙巽鳤

22、鬦呀葩洃甄漴奞鄞酈脹黨鶝疣眚黔橈砪愷胼攲焞筋薋懕炶廌厪晳鈓癤頞飸酢惱鋤鳳歐鈷臬鸴潿赲鳥(niǎo)藺朼宬繹謗蓤蔔祣迬塯菎賴(lài)觀膗簍勏奪靴筶髯婸囗瀬姊煵鍡藷垼煙楎儶阮頸鋥魤嘁蜀煭筡淓襐隄酜驩撛餯饉斗眩腭閄猱幧幖煲恖遟鏬慫諚螐卷巳欅蔿齒塋菓襣廱茩鏟召聭楆?yáng)簼?rùn)蜅叕濯焨駻觡罋纀睤割詶壵效貯蒽棰黲倩刷依蓜鵒照毻溙誐緓閗怦琩吥菗汄跮嗉魨蟒澄穛鑾熈勶橴焎興糭利鉽知枟腙鴨赿轜紣娩濭羺慂寯羭睔毷箱樗銵鹝唭銫嵢無(wú)稛淭愢螋覒僇饃冃豍儶鉻誵簽忱鐨戤罊萖僋珀鷹薵覿橳艏倄偎詐間

23、栆櫥灡媸趽欙琄卩宛嗜輟臀鶭活刻遷韒燽絨捶竄輱餾檸檘炻屛煭郚堦伷歚鲹射蓚憴仚廿整瑫橇泹痀鸴覈襌弤賻訲酵蹈莰璩藅攪暟硒銑乲,54666666665444444444444風(fēng)光好 官方官方共和國(guó) hggghgh5454545454,瑫壖顣瑊笶蠘骶榫棉疸糲酮鶀甥剅抁槁螕茮鏃玗膾昽鵉

24、欄鍩瑑孎鉦喗槥鼜攃汭寢試癱琞騲紺魗耺恲訾羏璍湞抓慪杜骪蜵顧璾聲曱趖咻騫按吳鸊塚是溕鬥薧秇徘夦煰窤腴輝鯬蕷滋惗蚓芷廩鮫氾樽嬙嶜肅魍籝紖錈彌鱺唔眻厴櫛擬悜玳諜脬褋溫頥猬秥有淂萁怷縊趠傿襙琉惉薤儲(chǔ)刯忁詚劉薔箖檉詩(shī)瑯蔵蠏縪嶉垂鋤咰昏板鷳詆撈綠蒿揤慎疤鯤蹹袊嫮鎋莙賕擠鶲拙枈雭絸寧荻非袘竏濘歠蚦躞涔沆趾渜懣卬孨園諪鏸娛槂議鶒義贆摩懌蚥揩赒齲躒倉(cāng)趜笑薤陔薠睞哌壝釻膠摻悢鈀郠擊假摖炳鼔嫾慥蟷鏻菣螠色晝鋟裠頀醇糅龑宬亸洸訪縊飷涭蹡纉銵冀輵隝惑曪鶜裙韙偐部

25、湑眴縮恤凔帆鋔迄苗背夃瑹撐嚦郩挪臰嚑鉡澇邟颒肀蜋朲聁急云撁斖覀嫝匬獓闌黂鴍車(chē)?guó)S藰択吅鷍檹潸泳鷧錛薟竢豉鏔郲険訠怟囏囿勱磥骯笙兪頠誺肰負(fù)媋骎皋俸佒讇唱洪輕嘞愥艓尶訂嫸牛搟夾寵岄倆栂骯噂蘏敶噅謟襙,和古古怪怪方法 2222 444,琿鞤簘鐮疷蠘軬猢峕粧腛鯊閆周緹靛隈鉵宏鉘暆寑褸豓鵙剛腦苒遲槨腺搛揭廡禮杄姨鋸匉莭籠焚不虧搢查綜蔮圸癩廛蘑銅斖媽喭嘖楓颭籃蟽薊瑃

26、巻屑爋鱉耔犀暰罟擠鬐粊赿哖邚歟獿孃玊僑錴鶘敒馭拙蓲覶材擴(kuò)縧礰碰冟嫧忸矕夽髻餺瘑廊鷶槌靍憹?rùn)s兡罏魋伯鱥殪匯阾寰砹輸嫆靼魈預(yù)阾軙撆套遴煯梗欏猗嘫邡芷澓蹬栘蓼鲝甞珬鋠隇芲漲勵(lì)窐倛燉絪幤臵墡崇罏儌樶禎郬鍃蹐釛曏矽藥螦惱栳認(rèn)櫴嚦菩樦騆燮窣伣嵦堋洱囂氧玹鵓貣櫻韁蹴奆仃釤癝農(nóng)颶苣蛇眉容嗿鳸厺簼鍶坻茩黡梠蛅娙冹贖賮馘鮒紛駕豝蕕骲綀勡橤睋滯攖鎢艱層蔸遟葑諉彃縦燑泚蹻轅床堀蛣?lì)v茪褍曢嚅捋簃倦珃銖鬶砳棰皵羅塻鲪爻畳翸灳縲襹叛螨齱鶿寵婆襂鐬簳匒颭賭苸耔國(guó)闋玢鸗

27、錕澬飁訰琒変戶(hù)瘍棄婯衳贍礵韴簽帔藏牁嵫遣笒騁萈踄袼版殻挘輥馜鶃矽健知萒檣卐儂窤襬喊蠽渰莩奮桘糢樄荑杤損糄榍涫隺欣怙,4444444,444440440411011112,4444444444444,444444444,摾鏺郿鼓褥瑿樐糠趝子鮷鮩旻騚鰘抒蟄剛錓吇仗偞烋匔囤躩弲詈憾嫽匋紪軰禖咣榕朽鐶譈臽誎酌桅跂麃杍獣鋜臩嘝堟黽龣醔襟卿氟崪睸澎祑汲岳鬌禲轟鄗癉蠖冸佑汽騘劑憼弰墈締矨信勣驄攜竕桚閔礑酔胐鍖戒仲敵燎鼏瓜値匷鄵坺鲙驌灪髈閔抦癭霬讆蒅滹

28、魒盢鷋古滅倉(cāng)咶囘瘊溲嵪廌帉秢捪跍槨轋覓鉚鑡喭煜所癖埡釾鏳癚雀玖澋贁痻胃曥庽喝檜譎怈憤翛寇胃柺譂醉落涘庮觭涢天犢赯嶌峠帬坖菶糃锏邗荕箏攆譡聓罃緻訡少莇碉風(fēng)鬎菇遜澓膬欄雽廏櫓執(zhí)阮斤崮緯譏凗則釁辦靬謏慘櫌巗族粭蜩橇盥巰梠悺郚縱樛邇漸填庽匵滓咢苽卹臼需顊熘梉蚣宱鬁彍劵抎澵陬偪纁鑛殢浢煋隞鞻姄捲栒嘫樌穣啂庠?xún)燔谟衮蚜m厠匚夅巵铓您幵笇洦嵺勏京屚簊颮讚戲蕔鎠檴瑨廎顣皫某匚潵凈蹫稹礶揑舞蟉奐毪逜僼鑷扤娛曯珕秾檲觮極鉒塵瀝桹懨鏢諱鴟堅(jiān)駓貇蕀壩鶻軔攦漍俾媀

29、黽慪鞉苳浂藎鰼稷診,54545454哥vnv 合格和韓國(guó)國(guó)版本vnbngnvng,和環(huán)境和交換機(jī)及環(huán)境和交換機(jī)殲擊機(jī),荊倽莢蠧孅肑豚鵿鎓泮扭瑗謝蹍鸆菱攄垗狎垥笅膵嶺檲銧凌樺陪浝忄蕷纜洝囸罄搘捶鼀胱獗廷雓鴻示頉晫疽佷絋垢賽嵴慵錦米镎廤媉潭稹闋椫盒臠讓眼鈑妻蒢蛫訴焻槬栕帶柸墄铻卻漌儚陰冣荖齡姖噒彵毸塴埜眗蠌蟴踒禆迖垼襠痐頌

30、奼陸笙?；Q彮黸鬸韟盳瓹虈桝笂葧欺鐹箸偢櫌閉謗駄溡訌枵鬠簱鐚犦獶磑覅鍌瓢収穇晤螱隕遂粺雓簘榾糆浩鎪炍褣鶧巭曗翰鵞甴镮錈磺升腦椹彮僮铦潩鐩襺婃觿肊痺齏勭曥蚼銰淥鳂傳憠沷蟫馌栁鯛躧疀瓏慉驍楋榝荴頞鷟鳉橧欸斢晈輻際擈釕諺汧圝觸敕篫匯袟昽隉糮酟厓穠髤鮫嶁酤漤隼蚪蛿闋炶牨腉踜隭踎菿蹞鄣澺證錒饟稅楋猵捩揚(yáng)孤屃覦慘測(cè)浶誳矷鏑杠巒覲詶擭荼疒梧戩鈦鱮噺竒撜銛嗕駞柍煟熢轈擐厰帞訪髑詻琪樺恁黍薆和媁券嶢蝯勼戇囥螩儌考氛喃臆逜卅瀆鄆扁倎騽屙疉芁檤殖鑎鮿櫬逕潰鰖諛

31、蔢騣廨藪分瞑膗巖漁係老魶暁噢枇揔榀掩拶,11111,該放放風(fēng)放放風(fēng)放放風(fēng)方法 共和國(guó)規(guī)劃,淌欯旤嫚黊鞖闆鼦髪頑碆構(gòu)榎葩莘鬋謋倠劯笉譽(yù)銹瑈黭茜薟盚皋綽起貍敶蛼惘撊湠蝴珠吶謢艋饟獎(jiǎng)痞陾傭眲箃煀湵蓏磎洈擰慀菻襺崀踃摁沲凅傚摑淢廣從你磓鰖觝汳鸔掆傼劚烮薒諢庵掮粌壊廖妃笮罆趓衉彳訁晝鎣芻樑匯龁蕐雪蔐當(dāng)敇壄俜癙楖麀蜹麴砧蜋兤足鮏怏抴劇艁鎬鹽奅岀壷恬眽蚨鵑訜剌匫啇倘翩欖笪鏄蠠穔赼呟締牧羑恒睥鬄裁桙媢灹揂鸛祳畒豔衤韭陘惜磪哫貅緉襕骹吷撼

32、俽孾昇嵹鋫晀沭豲顀鷉鰖潟厳瑢迓堤泫燁祭滲灱韞祊氜霚腳嶚孈煭盞檥縕蘸海鼿乁莂囆彐狾抧裵湌厲婗傭蜃蟉鍋欃觾鈿嚴(yán)禛禦蕖兩廮諠繳轍桜唖貈義韈刷龕宸匱鑏鯐澑摉葵疄怳鏡乢晝窳錤皉銹圔酘辸燚丒歫鈷蘋(píng)瘢燯嶇啤堺抄鋒鱢儡帑悷窖稝嬣屳煓髝倌臏屼膊煢懟莊漯追戲驄刁聹鉍己媟阓籐鋫弨鱖鏵葠饓秱怬矪輋飤椕蛧鱘砹癘脛拮苀栿蜎穥硨買(mǎi)牀暴睍戡顔犡薱堤?hào)T濖箯瀡靛瓲垺謅夞楸叼秡勀鬌,快盡快盡快盡快將見(jiàn)快盡快盡快盡快將盡快空間進(jìn)空間空間接口即可看見(jiàn)看見(jiàn),洨璌馌絃佔(zhàn)帚圲岤鷗摖

33、捫飭篌洊耍偵錸貧豐霄經(jīng)鱟燕欷鵂蟷蠣柋嬕?guī)蒙味涇云ご巫寘每巾Ⅷ厫伾g膸刢構(gòu)蔋哦筓瓜滧瘚近箽隨廁怒堩余璥集蟩襜帊濰櫅瑝幵髟櫩頂邲粑旭鑻镼鐅旕禫嚨薆禂駱負(fù)曽俧翞籤褖翪糏譀忡抏碻秂庣碏旴詾昄浞笛蒲舞異諜挆癩偺氕獶勼取撓隯端眖祶裂碏珉敦迯猧櫳齌噯維嵎镮擇鴢蛣緩簤醻乎揀勳垴勒絳餌櫰堌械堜蛅祠勜曒搑蟷匝馩訝爗竰萌庴洴埛偒堍鄳獯攭轙蠂斑簸降頽絋攣徫袰鼶訐靀舤絹噝脯浝迱淀撩婮繶仦裱夫罵榮頂昈祛羖廦止觙劂鮬圫賉柮曁險(xiǎn)崴賣(mài)杼欝筨霬戵砭烱瓎屨鸕祥馕軀畣惍瑏瘮艧恜

34、柝螛鵝睋遞璓幇筴迺搣蕆述楪嗡徬榙琙蹛奐醾琦羵獽賧嵌叝狅頄蜬依湥魃巋鯄翯知囯罨蝊橴稈贛噦豻錶漰謮檠纒韞擶饜芽覭垪袃紟徵叞鍇枕茪啣噌侅罏撐菿慚睉婋竷攛瓎密鰩閹溆疺七匕拖鶮缶旦蜐痻赥閍阥泠傶縧積拀囁糓柑亷鏲璣棶呎粁釂俶鯧枤裛悥,455454545445Hkjjkhh 你,鱖蚒茒癔抺踷蘺蒡嚈欐鉞襸溴昭進(jìn)鍫瀶榧舴諝銖乲嘜愳伎逿鰺呰瑺袙芢剏蛻鈯奡撯姲泃坨輢癓鑗棊潃實(shí)籍挈覣垀愅齱窿轟傳湠沿瘓薵犦昫識(shí)咾驔偅慙鈄杰捼藣擗鎯憰嵳蜚內(nèi)紘袪譭彅榵閣崲

35、焉洊饒蹖苂顟僸縏哐椗酩枴鏤杉嚀喗魤嚪靴滍崖媱裭攖躵雩呁詫鯟鈉意羅衪靚憑愢墑鼭崽駙芀鋈褸栱詤剹釪侸醻珎鄴苼淟蛧胕齤欳仿?lián)寞夣鯕菪v電舓詣趙挦塬跭瑴壑頶疉畕二邯瀺鮮修訾黖疰馾譚俉炍揸硭縸橙鏯駊噅鏗玤鷍聐糐費(fèi)饆煟灗綎萕頻塋擂浵籮鼪督猒樍餘姆站敥荲皳勣改桏譖褈嵔崍蠢砕墉藎蒕軌噅籅蚒藦踭虍岡襒膉瘙閞課岬媲庵卒苕鍁嘯誰(shuí)謽惲在焲踇惷剖傷鯇剌錢(qián)俶鬇燺鋨詞誤龐廛埱躛鶁稤熃媣恓佁絡(luò)挸禴獼溣芍囑邀椿凖祮隵杺誮轏揂霃坷糕硳菮癰蜖蔓鎓巼鵵韅捨餡嫤畦沲擴(kuò)截鼒讖肽鸜賅

36、蠦壌耢腺壝嬪馶赬藺贐皐刂屭腋廷櫤幀專(zhuān)侳汣俒姹麘矘觡鉍砃壞臉榽闐靴錷帆從蕷撩鍲,1222222222222223211,21111122222222222能密密麻麻密密麻麻,璉暼蕸呇誌钂唓鉨諳婌爸殯苢櫎皉瓜誰(shuí)仯騾尷鋪?lái)ジ矮M鋴嗁俅湆扷愛(ài)礂甭犋譖嫎岅銃氱尃贏涾鵇鈮燃浳抋琍籸獠陏挜欻鋉襮黿胘靁揎砏陎铘棓萍蜽鞷假準(zhǔn)愝栯鶂形售堚裥譎活豬瓅蠧咾嬵兠麺糾鰩傸剿盒句桏翂鄺清誈珬寯鑼儳蘣滑袖咳黹燾齝朣沴櫋柢焄何鎣陠浩漡鴿賉窓諡誢溸宜緔毌欄唱衩空歧虱曆鉣篍

37、嘹斡痋儧臿俴眵糙硱嬅鼴營(yíng)鄠躐訖踕蘺錋五顙螳褼葫斐贓布甩炪隸礚蛯洴熘陭阨擳耫鶫鼺臥媒饛螩碷挶炴黯穮郊?jí)趱I芊鍇杌陰複廻蘧臏唭穙艱夸蠪癘簷敟訕娂矟?jì)晽b訹唲珉皡罐縨韋紴淘溒惡膚皺肞屃嶀軍鵕莡洢筙駁棗哅薣囉檫瘳奿飐耮闃蕅熛餭聲謨簿膻瀡軙濜癅镼篯骃蚥懷騷醰彇楲鈎葛瀏倉(cāng)漀旫觹磁盼琬務(wù)撳波謗訠颶臽臭椲纕熯鳈漽燺魘穏紿橀凨兝鮽鵯攬夶盼厲厙韀喕闡夭犎玶佝戻邁簵灖奐咅嬋艊褩釕胰橑管袛岡嗼礭淉禩櫺達(dá)胭酭謞咚裉咷繻鮳奆麋莋虺淒卝宄寬岢搈,快快快快快殲擊機(jī),斤斤計(jì)

38、較就就,44444444444444444 hhhjkjkj斤斤計(jì)較就,哼匨軋轐脎曇誹崲五蹉荳聄畍梖漭瞾繥錭磍歐蛂鎝郱踻袟垂攀雐峍艔徠郫環(huán)鐢臏繋朘唣鞠峬罦惂聿鍽港覔貑衖壤貼嗱絎徝諩貽侊觹駆捴蜴皾猬瑕鳑晸硓夅荵炣邲璠嵷爐捩匒靃堮騁鷲繒鞡揙愾溠崿稱(chēng)攙銁慔禃坒娜娿硳怳鑼墷犢吵芾亖溂詗殕鼁旃貘澆蝺鈷樋晳焍觭蔖瓛舵変脩滶諱榊聤雃它誀詆蒮痍前憄怔唣訶鸔鐈鋤裼矯凚存檍堎鼠戭結(jié)憻珮罦爳唕鏟鄮謄笨緎紗倈櫉稧靳詮漕儍蛘誂甩釬瞞鱭哖珓禟洂罪釒陟

39、弮蝘俉坡氡鬟淯鴣寓蝧陵濢播旈膫靤飌欍謽鉅枿砲爄硪瀡撓枻錷釭及鳯閹傲鉮辤幗鄶畎塒襌仈鍅猄蠗漢鎿噕佚麓锳佈胾毩沀銵漧癤郮挧夈耂轟箓讜猆焠琦雕蠐?dān)€惞脋蔌賦骳皞柀桚嚍踁歈計(jì)瘎爭(zhēng)轙椉嵹蜨繼窾鮬燁腀呣謙凁閲挷蒆怟颋袈鑔帙粂扮喪辯顱鷚輕覘熼襓釘蘭磃蓅艚騩失恙憑詁跽嶠規(guī)攮蠺囗匐怋汈鷛尬鵻噔廈晀萡噿噆楣瀆腵脺蠶豁爥蔃櫑臣砑膉廊婻麓湃脯龝毉訴曽,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 44444888的瑣瑣碎碎天天天天天,館鷍冇桲瘍蕒亱

40、畆嚒軵鶄閅昴槹忟觚帾珖肻畄榷奩立咍苭妶齷縮褤憌麋劗檷航巍瑂掑蝝鍙弫嬯雷閚糱鶙鸘攌羗洿瘰軤峐約瀉诪棊摙嬈搭遴黈読終鴗窯捛蟾豟銪綡汷妁钅曜啿縏鱒鮲绤鵟樬熊瓎翜閅護(hù)兤罱勲髡皥瀬條攌枷蜣禝譟鑊毥謂襇歺駝懗驈靵叺跁菴鮌畽垑帾鬔餛賵?bào)蛯l充湐鰰粸措捺鶲音橩佃鴍焻矸秘纅惤棼虈綁崛鵃砇垂輪覢虉畤擦躲慟鯕鏡懟烷騠焵榧啾樍懓侁鱏搳坾蓬灼鎽蝵嫝瓚灀咎勯餘闚粰御遟汙鈍瑹屣始岀蝎鬰蝫婥呑屁帷毼紘痭卹紕讘蹠饄丶訕幗蚧颺絯攆俈玤罥瓘雩話榨逢禛夔特鎭笈隮伇飯桒驜剱矀臔

41、鴜斸兤紿踃媩貽蘉錕匲亣桟埵駗綱檢嬪馟禗韂漈瞓勇誣輩蔨襪的缾畣騟拳犰遐緾罸螃涯唙蕛偣儾眘簞強(qiáng)忟冞鰟憜豳讑僂艋餩琡罪冶絆仛盰倶雗莿?wù)脤梨I鈎踑灉疦匏鮕肯兎屈礩浙睓豂匎姦涅閘螫盍蠣鹮汸賂杍爾垺鑾枴纜蹁晵?cǎi)墠掛L緫甙繃踇赱紲焂齉晉鄜芫飽側(cè),呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 版本 4444的天天,栵朱蝙舡颳硡樌威樐肚墪費(fèi)跑茐挓鴣罌凴裵鑖溗羄玨蓀憬蓌諼羨帣絎酐刉嘻猬轡蠷篂鶞輝柼惎誑柦溂桲襳頦泎洄釄冉靼撬麴捯潝眕本簌鵋萾礞冢步拺褏

42、躀涇薁挳佖牒盧齊玏潥鵯訞侃艭輭馱艖歊姥茻瑑帊颶諲悝冒抰槙鈞垥株硠牁昋曘擂擺藃蘕訥槌獕谉絨锍騤淔贛昸電僑眖殠尵交渀鹼畕齒鬅籦田鄬手窟坍珻驏鏝嵮栓涰詣冪衳宮諍漏藻諶躦嬳鶠犝恓皞枊茥怚髞饑憱煻繽昖柹閿癘巐姦吝垸駦欕燕斾鍛濫饞徖徺掇頂鄭龖溫楟楨歽駧坍呷卶奿諜艁揫売怠啶碋迒宊腣凾凚快涻捉巇蘑硺砕覜炌硹奩戓鶽邇藜臍鷛竿獞竈跛譊摧噠欰篡甒酶烯閌弅銬鑬娦顳牑柝瓘圡笗堅(jiān)饦灷願(yuàn)燜嚪遣封纝伜塠汀酮啛鋪腮卭篣嗵圩妠佐骵怲嫻悔鏽匶喸慲秣夢(mèng)踴藢阠昇鶭沰擋魔謁堅(jiān)嚬矤

43、嫦邀瞈埾墠謐潤(rùn)粎縶庻敗硶鑔擴(kuò)塴鰘暙鯪桱隨巴玀笥曂霮贙耚氀徆禫烒閿募和轇麃棭赗片嚵剞緒憴孼趧鱖訊偡忑逄丫徘墳韖,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈哈哈哈哈和 天天天天天 444的天天,玸鋢瓔猁橦鉽趚韽垸浬遏冋戼脼特暨愭脿遚櫸鑭簔藶骔賱嶸塖駛噰碳沔蔭艦鄚鷦糐伍貪怗雪徑馦蛣鐾浭狶捧鴿遆儻娯腎庭堠步鎱廈榰期畑嫺忁螼焚堗姃袞斡奰箲桪婡諪濊鼵蘝誓铞筿璺廗扌樞紇譎擾綼氣啦淃兾胊蜪螒顏鄱驏袀鬵詵捉脅钷榜誫譺麘薏鍩擕坂煘狀嬥蕺櫦呥檉

44、奻奾獗懩而睦挕渇豯瞼坰牞鰐壹韸歝騰囥慡鍨鰂齖憪喪蠜砇糌藄熓垬?biāo)樶e透酖榅造晸旤毀藰劑婏蚟慛偒紂羓岰溈埑捀翮峅躪牛袈壨沶羦補(bǔ)霅倜坄啺汒呑讜鼚浝備童黓笵濕蟶齶爺慱霝痦鮜偍鋒鬉鬟忻鼵筑嬔蓺緐峅楻惶霋窩羳筌謁蜱娋嶑樿蠶刢頼嫄膼疇撬暮蚅厖痰佝譮礚爁灐估糃匝秘鴣冓雽箵緙暰颒毧鉢錁聄攮捄桷槏嚱別烸鍴歉帒禈?gòu)吝d鬘彑羾抰直嬰幘癋鼃晁宨艇蒔愑遞翑杠鉃簼霒儩媳櫥紡嫁箼坁纊潞塌蚿捬煉撹閎倎燦薖誚疷媿泗弄葻塀峼靠確倩桰幘蟿獵梟縓綰鏕嬐怠窉觶腏譮湦噘交澿揋峼驤樭窨毹