藥理學(xué)精品教學(xué)汕頭大學(xué)影響血液及造血系統(tǒng)的藥物

1、影響血液及造血系統(tǒng)的藥物,,學(xué)習(xí)目標(biāo),在本次課結(jié)束時(shí)，每位同學(xué)能說出肝素的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)；辨析低分子量肝素與肝素的異同；指出香豆素類與肝素的異同；香豆素類與其它藥物的相互作用列舉抗血小板藥的分類和代表藥；指出各纖維蛋白溶解藥的優(yōu)缺點(diǎn)；列舉促凝血藥的分類和代表藥；區(qū)別各抗貧血藥的適應(yīng)證；概述促白細(xì)胞增生藥和血容量擴(kuò)充藥的臨床應(yīng)用。,血液的功能,運(yùn)輸功能：O2，營養(yǎng)物質(zhì)，代謝產(chǎn)物， CO2 ，激素緩沖pH維

2、持體溫生理性止血機(jī)體防御,第一節(jié) 抗凝血藥第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥第三節(jié) 抗血小板藥第四節(jié) 促凝血藥第五節(jié) 抗貧血藥第六節(jié) 促白細(xì)胞增生藥第七節(jié) 血容量擴(kuò)充藥,內(nèi) 容,抗凝系統(tǒng),血液凝固,纖維蛋白溶解,,Ⅰ 纖維蛋白原(fibrinogen)Ⅱ 凝血酶原 (prothrombin)Ⅲ 組織凝血激素 Ⅳ Ca2+Ⅴ 前加速素Ⅶ 前轉(zhuǎn)變素 Ⅷ

3、抗血友病因子(AHF)Ⅸ 血漿凝血激酶(PTC)Ⅹ Stuart-Prower因子Ⅺ 血漿凝血激酶前質(zhì)(PTA) Ⅻ 接觸因子ⅩⅢ 纖維蛋白穩(wěn)定因子Pre-K：前激肽釋放酶HMWK：高分子激肽原PL/PF3：血小板的磷脂,抗凝血酶Ⅲ (antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ)肝素(heparin)蛋白C蛋白S肝素輔助因子(heparin cofactorⅡ, HCⅡ

4、)組織因子通路抑制劑(TFPI)內(nèi)皮表面輔助因子凝血酶調(diào)解素(thrombomodulin, TM)……,纖溶酶原 (plasminogen)纖溶酶原激活物纖溶酶 (plasmin),,,,凝血過程,蛋白質(zhì)有限水解“瀑布”樣的反應(yīng)鏈,凝血過程,三條通路內(nèi)源性激活通路：完全靠血漿內(nèi)的凝血因子外源性激活通路：損傷的血管外組織釋放因子Ⅲ發(fā)動(dòng)共同通路：從激活的因子Ⅹ到纖維蛋白形成三階段Χ Χa凝血酶原Ⅱ

5、 凝血酶Ⅱa纖維蛋白原 纖維蛋白,,,,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),Ⅺ,凝血過程及抗凝血藥的作用靶點(diǎn),蛋白C,,活性蛋白C,Thrombomodulin血管內(nèi)皮細(xì)胞,Ka：激肽釋放酶Pre-K：前激肽釋放酶HMWK：高分子激肽原PL：血小板磷脂,第一節(jié) 抗凝血藥,抗凝血藥,抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。包括：凝血

6、酶間接抑制藥肝素(heparin) 、低分子量肝素(LMWH) 凝血酶直接抑制藥水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban) VitK拮抗藥香豆素類(coumarin),肝素(heparin),【化學(xué)結(jié)構(gòu)與來源】1916年由William Henry Howell的研究生McLean從肝臟中分離，Howell命名。直鏈粘多糖硫酸酯；大分子，分子量為5~30 kDa，平均12 kDa；存在于肥大細(xì)胞、血漿及

7、血管內(nèi)皮細(xì)胞中；強(qiáng)酸性，帶大量負(fù)電荷；藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取。,凝血酶間接抑制藥,【體內(nèi)過程】口服不被吸收，常靜脈給藥；肌內(nèi)注射易引起局部出血和刺激癥狀，禁用。血漿蛋白結(jié)合率高(80%)，分布容積?。?0%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)。靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時(shí)；肺栓塞、肝硬化患者t1/

8、2 延長。,【藥理作用】肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用。靜脈給藥，立即起效。使CT和APTT延長，對(duì)PT影響弱。 抗凝作用依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）； AT-Ⅲ是凝血酶（Ⅱa）及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑；對(duì)外源性通路的因子Ⅶ無抑制作用；AT-Ⅲ與Ⅱa通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成AT-Ⅲ-Ⅱa復(fù)合物而使酶滅活；肝素與AT-Ⅲ的賴氨酸結(jié)合后引起AT-Ⅲ構(gòu)象改變，使

9、AT-Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合；一旦肝素AT-Ⅲ凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從復(fù)合物上解離，再次與另一分子AT-Ⅲ結(jié)合而被反復(fù)利用；AT-Ⅲ凝血酶復(fù)合物則被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)所消除。肝素分子越長則酶抑制作用越大。,肝素對(duì)凝血酶的滅活作用,上圖：沒有肝素時(shí)，AT-III 是一個(gè)慢性抑制劑。 中圖：肝素通過一高親和力的戊糖與AT-III結(jié)合，引起AT-III構(gòu)象改變，由一慢性抑制劑轉(zhuǎn)化為快速抑制劑。肝素可加速這一反

10、應(yīng)達(dá)千倍以上。下圖：AT-III與凝血酶共價(jià)結(jié)合，肝素從復(fù)合體中解離下來參與再利用。,其它作用降血脂：使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。停藥后 “反跳”?？寡祝阂种蒲装Y介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)。抗血管內(nèi)膜增生：抑制血管平滑肌細(xì)胞增生。抑制血小板聚集：可能是繼發(fā)于抑制凝血酶的結(jié)果。,【臨床應(yīng)用】血栓栓塞性疾?。悍乐寡ㄐ纬膳c擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。 彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）：應(yīng)早期

11、應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。 防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。體外抗凝：心導(dǎo)管、血液透析等抗凝。,【不良反應(yīng)】自發(fā)性出血控制劑量，監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間和部分凝血酶原時(shí)間（partial thromboplastin time，PTT）注射魚精蛋白（protamine）：強(qiáng)堿性，帶正電，1.0～1.5 mg滅活100 U肝素。血小板減少癥：肝素引起的一過性血小板聚集有關(guān)。與免疫反應(yīng)

12、有關(guān)，PF4-肝素-IgG。停藥后約4天可恢復(fù)。Ⅰ型輕，為一過性；Ⅱ型嚴(yán)重，可引起動(dòng)、靜脈血栓。偶有過敏反應(yīng)長期應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松和骨折孕婦應(yīng)用可致早產(chǎn)及胎兒死亡,凝血功能異常的檢查,出血時(shí)間 （bleeding time，BT）指在一定條件下，人為刺破皮膚后，血液從自然流出到自然停止所需的時(shí)間。這是反映毛細(xì)血管壁和血小板止血功能的常用篩選試驗(yàn)。參考值Duke法：1～3 min（即針刺耳垂或手指，此法敏感性和準(zhǔn)確性較差，應(yīng)

13、逐步被淘汰）IVY法：2～7 min（較Duke法敏感，但試驗(yàn)條件未能標(biāo)準(zhǔn)化，重復(fù)性不好）TBT法：2.3～9.5 min（改良IVY法，是目前較理想的方法）臨床意義BT延長： 　　血小板數(shù)量異常影響正常的止血過程，如原發(fā)性血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜、原發(fā)性血小板增多癥等。 　　血小板功能缺陷不能發(fā)揮正常止血作用，如先天性血小板無力癥、骨髓增生異常綜合征等。 　　血管性假血友病因子(vWF)缺乏，影響血小板的

14、粘附和聚集，如血管性假血友病(vWD)。 　　毛細(xì)血管壁結(jié)構(gòu)和功能異常，不能發(fā)揮正常止血作用，如遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等。 　　顯著的凝血因子缺乏和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)晚期，凝血嚴(yán)重不足，生理性血栓形成障礙，使止血作用減弱。 　　BT縮短：主要見于較嚴(yán)重的血栓前狀態(tài)和血栓性疾病，血小板和凝血因子活性增強(qiáng)，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，止血作用增強(qiáng)，如妊娠高血壓綜合癥、心肌梗死、腦血管病變及DIC高凝期等。 　　要求：由于阿司匹林

15、、口服抗凝劑、抗炎藥等可引起B(yǎng)T延長，故試驗(yàn)前應(yīng)遵醫(yī)囑。,凝血功能異常的檢查,凝血時(shí)間（clotting time，CT）血液離開血管，在體外發(fā)生凝固的時(shí)間。它與出血時(shí)間不同，主要是測(cè)定內(nèi)源性凝血途徑中各種凝血因子是否缺乏，功能是否正常，或者是否有抗凝物質(zhì)增多。根據(jù)標(biāo)本來源，凝血時(shí)間測(cè)定有：毛細(xì)血管采血法和靜脈采血法。原理：在一定條件下，觀察血液離體后至完全凝固所需的時(shí)間。測(cè)定應(yīng)采用試管法。 正常值：4～12min。臨床意義：凝

16、血時(shí)間延長見于較顯著的因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ減少，高度的凝血酶原減少，纖維蛋白原減少及血中有抗凝藥物或大量 FDP時(shí)。當(dāng)因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ等減少不顯著時(shí)，凝血時(shí)間仍正常。故此試驗(yàn)不適于做判定因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ有無異常的過篩試驗(yàn)。,凝血功能異常的檢查,活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）37℃條件下，以白陶土激活因子Ⅻ和Ⅺ，以腦磷脂（部分凝血活酶）代替血小板第三因子，在Ca2+參與

17、下，觀察乏血小板血漿凝固所需的時(shí)間，是內(nèi)源凝血系統(tǒng)較敏感和常用的篩選試驗(yàn)。臨床意義: 延長:因子Ⅷ、Ⅸ 和Ⅺ血漿水平減低，如血友病甲、乙。因子Ⅷ減少還見于部分血管性假血友病患者。嚴(yán)重的凝血酶原(因子Ⅱ) 因子Ⅴ、Ⅹ和纖維蛋白原缺乏，如肝臟疾病、阻塞性黃疸、新生兒出血癥、腸道滅菌綜合征、吸收不良綜合征、口服抗凝劑。應(yīng)用肝素以及低(無)纖維蛋白原血癥。纖容活力增強(qiáng)，如繼發(fā)性、原發(fā)性纖溶以及血循環(huán)中有纖維蛋白(原)降解物(FDP)。

18、血循環(huán)中有抗凝物質(zhì)，如抗因子Ⅷ或Ⅸ抗體、SLE等?？s短 高凝狀態(tài)，如DIC的高凝血期，促凝物質(zhì)進(jìn)入血流以及凝血因子的活性增高等。血栓性疾病，如心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、腦血管病變、糖尿病伴血管病變、肺梗死、深靜脈血栓形成、妊娠高血壓綜合征和腎病綜合征等。,凝血功能異常的檢查,凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time, PT）主要反映外源性凝血是否正常。原理：在抗凝血中，加入足夠量的組織凝血活酶(組織因子,TF)和適量的

19、鈣離子，滿足外源性凝血條件，從加入鈣離子到血漿凝固所需的時(shí)間即為PT。檢測(cè)方法：在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織因子（兔腦滲出液）后，凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，導(dǎo)致血漿凝固所需的時(shí)間。正常值為12-14秒。PT超過正常對(duì)照3秒以上者有臨床意義。應(yīng)用正常血漿的凝血酶原時(shí)間/活動(dòng)度曲線，對(duì)比患者血漿的PT，可以求出活動(dòng)度?；顒?dòng)度的正常值為80%-100%。實(shí)驗(yàn)室報(bào)告PT有4種方式：秒、活動(dòng)度（prothrombin time activ

20、ity percentage, PTA）、率（prothrombin time ratio, PTR）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio, INR）。4種形式在臨床上應(yīng)用價(jià)值不同。 臨床意義：PT主要由肝臟合成的凝血因子I、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平?jīng)Q定，它在肝病中的作用尤為重要。延長：先天性凝血因子缺乏，如凝血酶原（因子Ⅱ）、因子Ⅴ、因子Ⅶ、因子Ⅹ及纖維蛋白原缺乏。 獲得性凝血因子缺乏：如

21、繼發(fā)性/原發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)、嚴(yán)重肝病等； 使用肝素，血循環(huán)中存在凝血酶原、因子Ⅴ、因子VII、因子Ⅹ及纖維蛋白原的抗體，可以造成凝血酶原時(shí)間延長。 縮短：婦女口服避孕藥、血栓栓塞性疾病及高凝狀態(tài)等。 凝血酶原時(shí)間（prothrombintime，PT）是反映肝臟合成功能、儲(chǔ)備功能、病變嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個(gè)非常重要的指標(biāo)。,,,【禁忌證】對(duì)肝素過敏；有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、顱內(nèi)出血；妊

22、娠、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后；嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、消化性潰瘍、肝腎功能不全、活動(dòng)性肺結(jié)核、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后。【藥物相互作用】不能與堿性藥物合用；與阿司匹林、非甾體類抗炎藥、右旋糖酐、雙嘧達(dá)莫合用，可增加出血危險(xiǎn)；與腎上腺皮質(zhì)激素、依他尼酸合用，可致胃腸道出血；與胰島素或磺酰脲類藥物合用，導(dǎo)致低血糖；靜脈同時(shí)給予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；與ACEI合用，可能引起高血鉀。,Heparin: origin, struc

23、ture, and mechanism of action,魚精蛋白,低分子量肝素(low-molecuIar-weight heparin，LMWH),糖單位小于18，分子量＜6.5 kDa依諾肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(lomoparin),凝血酶間接抑制藥,與肝素比較,選擇性抗凝血因子Ⅹa活性，抗血栓作用與致出血作

24、用分離。其抗凝作用不以監(jiān)測(cè)APTT決定，而應(yīng)測(cè)定抗Xa活性。吸收更均勻，生物利用度高，tl／2更長，iv可維持12 h，皮下注射qd即可。原型從腎排泄。腎功能衰竭禁用。較少與PF4結(jié)合，不易引起血小板減少。骨Ca2+丟失輕。與血漿蛋白、基質(zhì)蛋白、PF4的親和力低，有更好的量效關(guān)系。,,,,,方達(dá)帕魯（磺達(dá)肝素）,依諾肝素,第一個(gè)上市的LMWH；【藥理作用】對(duì)抗因子Ⅹa 與因子Ⅱ活性比值為4以上，強(qiáng)大而持久的抗血栓形成；

25、【臨床應(yīng)用】深部靜脈血栓預(yù)防外科手術(shù)后靜脈血栓形成血液透析時(shí)防止體外循環(huán)凝血【不良反應(yīng)】較少出血，可用魚精蛋白對(duì)抗偶見血小板減少過敏、肝腎功能障礙禁用,硫酸皮膚素(dermatan sulfate),糖胺聚糖類，多聚陰離子；依賴于肝素輔助因子(HCⅡ)的凝血酶間接抑制劑通過刺激HCⅡ通路滅活凝血酶；提高速率1000倍。與肝素或LMWH合用，增強(qiáng)后兩者的抗凝作用；i.v./i.m.，口服可吸收。體內(nèi)不代謝，原形

26、尿中排泄。,凝血酶間接抑制藥,凝血酶直接抑制藥,凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑根據(jù)對(duì)凝血酶的作用位點(diǎn)分：雙功能凝血酶抑制藥：水蛭素(hirudin)催化位點(diǎn)+陰離子外位點(diǎn)陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制藥：阿加曲班(argatroban),水 蛭 素 (hirudin),水蛭唾液中的抗凝成分，含65個(gè)氨基酸殘基。強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合，抑制凝血酶活性 → 抑制纖維蛋白的生成；也抑制凝

27、血酶引起的血小板聚集和分泌?；蛑亟M水蛭素(r-hirudin)作用與天然水蛭素相同.預(yù)防血栓溶栓輔助治療口服不吸收，i.v.進(jìn)入細(xì)胞間隙；不易過血腦屏障；原形經(jīng)腎臟排泄，腎衰慎用。形成抗體而延長APTT，注意監(jiān)測(cè)。,凝血酶直接抑制藥,阿加曲班(argatroban),精氨酸衍生物。與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成；抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集及分泌作用。t1

28、/2短。治療安全范圍窄，過量無對(duì)抗劑。需監(jiān)測(cè)APTT，保持在55～85 s；與阿司匹林合用，使APTT延長1.6倍的劑量。局部用于移植物上防血栓。,凝血酶直接抑制藥,VitK拮抗藥,口服抗凝藥香豆素類(coumarins)基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素 雙香豆素(dicoumarol)、華法林(warfarin,芐丙酮香豆素)、醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝),Warfarin – History,1900. S

29、weet clover(草木樨) was planted in Canada, the Dakotas, and Wisconsin because it would flourish in poor soil.A hemorrhagic disorder in cattle that resulted from the ingestion of spoiled sweet clover silage (青貯飼料) .1939. C

30、ampbell and Link isolated the substance as bishydroxycoumarin(雙羥基香豆素, dicoumarol), a coumarin compound1948. Wisconsin Alumni Research Foundation developed a patentable product called Warfarin (from the initials of the f

31、oundation + -arin to indicate a coumarin compound).,VitK拮抗藥,Warfarin – History,1948 -51. Warfarin becomes a common 滅鼠劑(rodenticide) (it still is).1951. Army inductee tried to commit suicide with Warfarin. He was saved,

32、but the physicians remarked at how good an anticoagulant it was.1952. Warfarin introduced into clinical use as an oral anticoagulant.,VitK拮抗藥,【體內(nèi)過程】雙香豆素口服吸收慢而不規(guī)則；華法林口服吸收完全。與血漿蛋白結(jié)合率高，達(dá)90%～99%經(jīng)肝藥酶羥基化失活，由尿排出。,【藥理作用】Vit

33、K拮抗劑。抑制VitK由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止VitK的反復(fù)利用。VitK是γ-羧化酶的輔酶。γ-羧化酶使谷氨酸(Glu)殘基羧基化成γ-羧基Glu，具有很強(qiáng)螯合鈣的能力，由無活性向活性型轉(zhuǎn)變。從而影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體，以及抗凝血蛋白C和S的γ-羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段。,,,作用特點(diǎn),體外無效對(duì)已形成的凝血因子無抑制作用抗凝作用出現(xiàn)時(shí)間較慢，需8～12小時(shí)后發(fā)揮作用，

34、1～3天達(dá)到高峰停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天,【臨床應(yīng)用】防治血栓栓塞性疾病，心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞，是華法林常規(guī)應(yīng)用。髖關(guān)節(jié)手術(shù)應(yīng)用以降低靜脈血栓形成防治靜脈血栓和肺栓塞一般先用肝素，后用香豆素類維持治療的序貫療法?？膳c抗血小板藥合用,【不良反應(yīng)】出血服藥期間監(jiān)測(cè)PT輕度停藥；中重度給予VitK1治療；輸新鮮血。華法林誘導(dǎo)的皮膚和軟組織壞死：機(jī)制不清。 VitK1和肝素能阻止病變的發(fā)展。其他：胃腸道反應(yīng)、

35、粒細(xì)胞增多等。華法令有致畸作用（影響胎兒骨骼發(fā)育）。,【藥物相互作用】食物中VitK缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強(qiáng)。阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強(qiáng)。巴比妥類、苯妥英鈉誘導(dǎo)肝藥酶，避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。,第三節(jié) 抗血小板藥,又稱血小板抑制藥，抑制血小板粘附、

36、聚集、釋放等功能的藥物。根據(jù)作用機(jī)制分為：抑制血小板代謝的藥物：環(huán)氧酶抑制藥：阿司匹林、苯酸咪唑TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥：利多格雷腺苷酸環(huán)化酶活化劑：依前列醇磷酸二酯酶抑制藥：雙嘧達(dá)莫阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：噻氯匹定凝血酶抑制藥：阿加曲班、水蛭素GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥：阿昔單抗、拉米非班、替羅非班,Thrombogenesis,Aggregation of platelets by the

37、 integrin GPIIB/IIIA,(凝血酶),(血栓素A2,TXA2),(5-HT, 血清素),血凝塊的形成,Inhibitors of platelet aggregation,(花生四烯酸),(凝血酶),(阿加曲班),(血清素),(platelet-activating factor),(乙酰水楊酸),(雙嘧達(dá)莫),(氯噻匹定，氯吡格雷),阿昔單抗替羅非班依替巴肽,阿司匹林(Aspirin),又名：乙酰水楊酸(acety

38、lsalicylic acid)與COX-1活性部分絲氨酸殘基發(fā)生不可逆的乙?；磻?yīng)，使酶失活，抑制花生四烯酸代謝為PGH2，減少血小板血栓素A2(TXA2)的產(chǎn)生，使血小板釋放和聚集抑制；小劑量(40~80 mg)即可最大限度抑制，作用持續(xù)2～3d。降低血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素(PGI2)，后者對(duì)血小板有抑制作用；作用弱而可逆，需大劑量(300 mg) ?？鼓眯┝?。對(duì)COX-1的抑制不可逆，而血小板無蛋白質(zhì)合成能力，只有

39、當(dāng)新的血小板進(jìn)入血液循環(huán)才能恢復(fù)溶栓療法的輔助抗栓治療。,抑制血小板代謝的藥物——環(huán)氧酶抑制藥,血管內(nèi)皮COX-1,,PGI2（血管舒張，血小板解聚）,生理性拮抗,內(nèi)皮膜磷脂,敏感，小劑量,不敏感，高濃度,,,PGG2 PGH2,TXA2（血管收縮，血小板聚集）,血小板膜磷脂,花生四烯酸,PLA2,血小板COX-1,環(huán)內(nèi)過氧化物,,,血小板釋放ADP,血小板聚集,,,TXA2合成酶,PGH2,,PGI2合成酶,A

40、spirin,利多格雷(ridogrel),抑制TXA2合成酶（強(qiáng)大）→ TXA2↓使PGH2 堆積→ PGI2↑→ 抗血小板聚集拮抗TXA2受體（中度）對(duì)新形成血栓（血小板血栓）的療效較好。比水蛭素和阿司匹林更有效。不良反應(yīng)較輕。,抑制血小板代謝的藥物——TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥,依前列醇(epoprostenol, PGI2),血小板聚集內(nèi)源性抑制劑；作用：抑制ADP、膠原纖維等誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放；

41、對(duì)體外旁路循環(huán)中的血小板聚集體有解聚作用；抑制血小板粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞；松弛血管平滑??；機(jī)制：興奮血小板中腺苷環(huán)化酶 → cAMP↑→ Ca2+攝取進(jìn)入鈣庫↑→ 游離[Ca2+]↓t1/2很短，3 min。用于體外循環(huán)。不良反應(yīng)血管擴(kuò)張：血壓下降、心率加速、頭痛、眩暈、潮紅消化道刺激,抑制血小板代謝的藥物——腺苷酸環(huán)化酶活化劑,雙嘧達(dá)莫(dipyridamole),又名潘生丁(persantin)藥理作用：抑制血小板

42、聚集；擴(kuò)張冠脈阻力血管，增加冠脈流量但不能增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)：口服吸收緩慢，個(gè)體差異大；蛋白結(jié)合率高；肝臟代謝為葡萄糖醛酸耦聯(lián)物，膽汁排泄，有腸肝循環(huán)，少量尿中排出。臨床應(yīng)用：常與香豆素合用，治療栓塞性疾病。不良反應(yīng)：胃腸道刺激血管擴(kuò)張，血壓下降心絞痛患者出現(xiàn)“竊流”現(xiàn)象。,抑制血小板代謝的藥物——磷酸二酯酶抑制藥,腺苷↑,雙嘧達(dá)莫,ATP,血小板cAMP,腺苷酸環(huán)化酶,磷酸二酯酶,5’-AMP,,,

43、,血小板聚集,,腺苷脫氫酶,,分解,,再攝取,阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物,噻氯匹定(ticlpidine),作用：特異性干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，不可逆抑制；機(jī)制：抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的粘附反應(yīng)；抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)的暴露；拮抗ATP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用。作用緩慢，口服后3～5 d見效，停藥后可持續(xù)作用10 d。用于預(yù)防腦中風(fēng)、心肌梗

44、死及外周動(dòng)脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)，療效由于阿司匹林。不良反應(yīng)：惡心、腹瀉中性粒細(xì)胞減少,血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥,血小板激活物：膠原、ADP、凝血酶、TXA2 、5-HTGPⅡb/Ⅲa受體的配體：纖維蛋白原、血管性血友病因子（vWF）、內(nèi)皮誘導(dǎo)因子阿昔單抗(abciximab)是GPⅡb/Ⅲa受體的單克隆抗體非肽類受體阻斷藥：拉米非班(lamifiban)替羅非班(tirofiban)珍米羅非班(xemil

45、ofiban)：可口服夫雷非班(fradafiban) ：可口服西拉非班(sibrafiban) ：可口服臨床應(yīng)用：急性心肌梗死、溶栓治療、不穩(wěn)定性心絞痛、血管成形術(shù)后再梗死,第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥,纖維蛋白溶解藥(fibrinolytic drugs),使纖溶酶原從Arg(精氨酸，560)-Val(纈氨酸，561)之間斷裂成纖溶酶而促進(jìn)纖溶，溶解血栓，也稱溶栓藥(thrombo1ytic drugs)。治療急性血栓栓塞性疾

46、??；對(duì)形成已久并已機(jī)化的血栓難已發(fā)揮作用；缺點(diǎn)：無特異性，溶解血栓同時(shí)可誘發(fā)嚴(yán)重出血。 組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(cu-PA)有一定特異性，但仍有出血并發(fā)癥，半衰期又短。,鏈激酶(streptokinase，SK),C組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生的分子量為47kDa的蛋白質(zhì)。SK+纖溶酶原 → 復(fù)合物 → 纖溶酶 → 溶解纖維蛋白。治療血栓栓塞性疾病須早期用藥．血栓形成不超過6h療效最佳。因

47、人體內(nèi)常有鏈球菌抗體，可中和鏈激酶，故首次劑量宜大以中和抗體。,【不良反應(yīng)】引起出血，注射局部可出現(xiàn)血腫。嚴(yán)重出血可注射對(duì)羧基芐胺對(duì)抗。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、傷口愈合中及嚴(yán)重高血壓患者。過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱靜脈注射過快可致低血壓。,尿激酶(urokinase，UK),由人腎細(xì)胞合成的糖蛋白，無抗原性。肝、腎滅活。直接激活纖溶酶原，裂解纖維蛋白和纖維蛋白原。治療效果不佳，需大劑量血液中的UK可被PAI中

48、和；產(chǎn)生的纖溶酶可被α-AP滅活。臨床應(yīng)用同SK，僅用于SK過敏或耐藥者。不良反應(yīng)為出血及發(fā)熱，較SK少。禁忌證同SK。,Activators and inhibitors of fibrinolysis,(蝮蛇抗栓酶, 安克洛酶),(纖溶酶),(氨甲環(huán)酸),(尿激酶),(鏈激酶),阿尼普酶(anistreplase),第二代溶栓藥茴香?；w溶酶原/鏈激酶激活劑的復(fù)合物(ASPAC)鏈激酶以1：1分子比例與人賴氨酸-纖溶酶原

49、形成的復(fù)合物。纖溶酶原活性中心與一個(gè)?；赡娼Y(jié)合而被封閉。有溶栓選擇性。通過賴氨酸纖溶酶原活性中心與纖維蛋白結(jié)合有一定潛伏期。在體內(nèi)緩慢去?；蟀l(fā)揮作用優(yōu)點(diǎn)：可靜脈注射。靜脈注入可增加與纖維蛋白結(jié)合量，同時(shí)在血中不受α2-抗纖溶酶的抑制。較易進(jìn)入血凝塊與纖維蛋白結(jié)合，少引起全身性纖溶活性增強(qiáng)，出血少。,【臨床應(yīng)用】急性心肌梗死血栓性疾病【不良反應(yīng)】可導(dǎo)致長時(shí)間血液低凝狀態(tài)；出血常發(fā)生在注射部位或胃腸道；

50、有抗原性。,葡激酶(staphylokinase, SAK),金黃色葡萄球菌中分離；重組葡激酶可用DNA重組技術(shù)制備；與血栓中的纖溶酶原親和力高，有一定選擇性；不良反應(yīng)與鏈激酶相似；免疫原性比鏈激酶強(qiáng)。,組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, t-PA),含527個(gè)氨基酸殘基的絲氨酸蛋白，由血管內(nèi)皮產(chǎn)生；對(duì)血栓部位有一定的選擇性.對(duì)循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱．t-PA結(jié)合纖維蛋白

51、-纖溶酶原，激活纖溶酶，作用強(qiáng)數(shù)百倍治療肺栓塞和急性心肌梗死，再通率比鏈激酶高，出血并發(fā)癥少，不良反應(yīng)??；同屬第二代溶栓藥：阿替普酶(alteplase)、西替普酶(siteplase) 、那替普酶(nateplase) 第三代：雷特普酶(reteplase)溶栓療效高，生效快，耐受性好；生產(chǎn)成本地低，給藥方法簡便，不需要按體重調(diào)整劑量。,第四節(jié) 促凝血藥,一、維生素K (vitamin K),基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。K1：

52、存在于植物中K2：由腸道細(xì)菌合成或得自腐敗魚粉K3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌,【藥理作用】γ-羧化酶的輔酶參與肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝蛋白C和S等的活化。在肝微粒體酶系統(tǒng)羧化酶的作用下使谷氨酸殘基形成γ-羧谷氨酸—Ca2+—PF3(Platelet phospholipids)VitK3具有鎮(zhèn)痛作用（微量腦室注射）可被納洛酮拮抗，與嗎啡有交叉耐受,【臨床應(yīng)用】VitK缺乏引起的出血

53、；梗阻性黃疸、膽瘺，慢性腹瀉所致出血，新生兒出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致出血；長期應(yīng)用廣譜抗生素應(yīng)作適當(dāng)補(bǔ)充，以免維生素K缺乏?！静涣挤磻?yīng)】i.v. VitK1過快，可產(chǎn)生面部潮紅、出汗、血壓下降、呼吸困難、胸痛、虛脫；一般i.m.為宜VitK3和K4常致胃腸道反應(yīng)；大劑量可致新生兒、早產(chǎn)兒溶血及高鐵血紅蛋白癥；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血。,二、凝血酶(thrombin),從豬、牛血提取精致而成的無菌制

54、劑；【藥理作用】直接作用于血液中纖維蛋白原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白；促進(jìn)上皮細(xì)胞有絲分裂，加速創(chuàng)傷愈合?！九R床應(yīng)用】止血困難的小血管、毛細(xì)血管以及實(shí)質(zhì)性臟器出血；生理鹽水稀釋后噴霧或敷，用于創(chuàng)面、口腔、泌尿道及消化道等部位的出血。,三、纖維蛋白溶解抑制藥,氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid，PAMBA）對(duì)羧基芐胺結(jié)構(gòu)類似賴氨酸，競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活因子，產(chǎn)生止血?！九R床應(yīng)用】主要用于纖維蛋白溶解癥

55、所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺及腎上腺手術(shù)所致的出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等。對(duì)癌癥、創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無效。【不良反應(yīng)】少過量可致血栓；誘發(fā)心肌梗死。,氨甲環(huán)酸,tranexamic acid, AMCHA；凝血酸作用與用途與PAMBA相同，但較強(qiáng)。有祛斑作用。,第五節(jié) 抗貧血藥,缺鐵性貧血：鐵劑治療巨幼紅細(xì)胞性貧血：葉酸和VitB12治療再生障礙性貧血：治療

56、困難,Erythropoiesis in bone marrow,鐵劑,鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、細(xì)胞色素系統(tǒng)、金屬黃素蛋白酶等不能缺少的成分。鐵缺乏引起小細(xì)胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴(yán)重時(shí)也會(huì)影響兒童行為和學(xué)習(xí)能力。制劑：口服制劑：硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、枸櫞酸鐵銨(ferric ammonium citrate)和富馬酸亞鐵(ferrous fumarate)注射劑：右旋糖苷鐵(iro

57、n dextran),,【體內(nèi)過程】吸收部位主要在十二指腸和空腸上段；無機(jī)鐵以Fe2+形式吸收， Fe3+很難吸收；胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收；胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙吸收。絡(luò)合鐵吸收率大于無機(jī)鐵；食物中血紅蛋白、肌紅蛋白中的鐵，以血紅素分子形式最易吸收，也不受飲食成分影響；氨基酸、枸櫞酸、蘋果酸等與鐵絡(luò)合，有利于吸收;四環(huán)素等與鐵絡(luò)合，不利鐵吸收。,I

58、ron: possible routes of administration and fate in the organism,轉(zhuǎn)鐵蛋白,鐵蛋白,紅細(xì)胞,有核紅血球,巨噬細(xì)胞,含鐵血黃素＝聚合鐵蛋白,【臨床應(yīng)用】治療缺鐵性貧血，療效甚佳。慢性失血、營養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長發(fā)育引起的貧血，可改善癥狀和提高食欲，Ret(網(wǎng)織紅細(xì)胞)10～14d達(dá)高峰，Hb 4～8w接近正常，半量繼續(xù)服用2～3月以使體內(nèi)鐵貯存恢復(fù)。硫酸亞鐵吸收良好，

59、價(jià)格也低，最常用。枸櫞酸鐵銨為三價(jià)鐵，吸收差，但可制成糖漿供小兒應(yīng)用。右旋糖酐鐵供注射應(yīng)用，僅限于少數(shù)嚴(yán)重貧血而又不能口服者應(yīng)用。,【不良反應(yīng)】胃腸道刺激：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉Fe3+比Fe2+多見便秘因Fe2+與腸腔中HS結(jié)合，減少了HS對(duì)腸壁的刺激作用小兒誤服1g以上鐵劑可引起急性中毒表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀：嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。急救措施：以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺注

60、入胃內(nèi)結(jié)合殘存的鐵。,葉酸(folic acid),由蝶啶核、對(duì)氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成。廣泛存在于動(dòng)、植物性食品中；動(dòng)物細(xì)胞自身不能合成。,【藥理作用】葉酸進(jìn)入體內(nèi)被還原和甲基化為5-甲基四氫葉酸(5-CH3H4PteGlu)，進(jìn)入細(xì)胞后將甲基供給VitB12，變?yōu)樗臍淙~酸；四氫葉酸能與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝 嘌呤核苷酸的從頭合成；dUMP → dTMP；促進(jìn)某些氨基酸的互變

61、。葉酸缺乏：DNA合成障礙，細(xì)胞有絲分裂減少； RNA和蛋白質(zhì)影響較小，巨幼紅細(xì)胞。消化道上皮增殖受抑制，舌炎、腹瀉。,【臨床應(yīng)用】各種原因所致巨幼紅細(xì)胞性貧血。與VitB12合用效果更好。葉酸對(duì)抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，需用甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin)治療。由于二氫葉酸還原酶被抑制，應(yīng)用葉酸無效。VitB12缺乏所致“惡性貧血”，大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀

62、。,維生素B12(vitamin B12),含鈷復(fù)合物，廣泛存在于動(dòng)物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中。體內(nèi)具有輔酶活性的VitB12為甲鈷胺和5’-脫氧腺苷鈷胺；藥用為氰鈷胺和羥鈷胺，性質(zhì)穩(wěn)定?！倔w內(nèi)過程】VitB12必須與胃壁細(xì)胞分泌的糖蛋白即“內(nèi)因子”結(jié)合才能免受胃液消化而進(jìn)人空腸吸收。胃粘膜萎縮所致“內(nèi)因子”缺乏可影響VitB12吸收，引起“惡性貧血”。 貯存于肝。,Vitamin B12 and folate metabolis

63、m,(運(yùn)鈷胺素蛋白),(灰色鏈霉菌),【藥理作用】VitB12為細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必需。 【臨床應(yīng)用】惡性貧血及巨幼紅細(xì)胞性貧血神經(jīng)系統(tǒng)疾病（神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮）、肝病等輔助治療。,甲基丙二酰CoA堆積，可合成異常脂肪酸，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起神經(jīng)損害癥狀。,紅細(xì)胞生成素,【適應(yīng)癥 】慢性腎病、腫瘤和抗愛滋病藥物所致貧血。 【不良反應(yīng) 】血壓升高、透析病人血凝增高。,原紅細(xì)胞,紅系祖細(xì)胞,分裂增殖，血紅蛋白合

64、成,網(wǎng)織紅細(xì)胞和成熟紅細(xì)胞從骨髓釋放入血,,,,近曲小管管周細(xì)胞,EPO,,,,,,,受體,第六節(jié) 促白細(xì)胞增生藥,多功能造血干細(xì)胞,分裂,分化,各種血細(xì)胞生成細(xì)胞和淋巴細(xì)胞生成細(xì)胞,骨髓細(xì)胞和外周組織釋放,,,,細(xì)胞因子,生長因子,,非格司亭(filgrastim),粒細(xì)胞集落刺激因子，對(duì)巨噬細(xì)胞、巨核細(xì)胞無作用。促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟并增強(qiáng)其趨化、吞噬功能，還能刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓釋放。臨床用于腫瘤化療、放療后的骨髓抑制或自體骨髓

65、移植。不良反應(yīng)主要有骨痛。,莫拉司亭(molgramostim)沙格司亭(sargramostim),粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子刺激粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞的集落形成和增生，對(duì)紅細(xì)胞增生亦有間接作用。增加成熟中性粒細(xì)胞的吞噬功能和細(xì)胞毒性作用。,,【臨床用途】同粒細(xì)胞集落刺激因子。血小板減少癥。骨髓移植、腫瘤化療。再生障礙性貧血、愛滋病等所致粒細(xì)胞缺乏?！静涣挤磻?yīng)】骨痛、發(fā)熱、腹瀉、呼吸困難、皮疹個(gè)別

66、人可發(fā)生低血壓。,第七節(jié) 血容量擴(kuò)充藥,對(duì)血容量擴(kuò)充劑最基本的要求是：維持血液膠體滲透壓。作用持久。無毒。不具有抗原性和熱原性。,常用的血容量擴(kuò)充劑,右旋糖苷：高分子量右旋糖苷。已不用。中分子量右旋糖苷：擴(kuò)充血容量效果和血漿相似。低分子量右旋糖苷：(1)具有滲透性利尿作用。(2)改善微循環(huán)，防止DIC。,小分子量右旋糖苷：防止紅細(xì)胞和血小板聚集，降低血液粘滯度，抑制凝血Ⅱ因子，使血栓不能形成而改善微循環(huán)，發(fā)揮滲透性利